專利名稱：一種治療冠心病心絞痛的中藥滴丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種應用超濾工藝制備的中藥。具體而言，本發(fā)明涉及一種應用超濾工藝制備的中藥滴丸。
背景技術：
膜分離技術(Membrane Separation Technique)是一項新興的高效分離技術，已被國際公認為20世紀末至21世紀中期最有發(fā)展前途的一項重大高新生產(chǎn)技術。超濾(Ultrafiltration，UF)技術是一種膜分離技術，其基本原理是利用膜孔選擇性篩分性能，以分離、提純和濃縮物質。超濾方法，是利用高分子材料制成的各向異性膜(即不對稱膜)為過濾介質，在常溫條件下，依靠一定的壓力和流速，使溶液流經(jīng)膜面，迫使低分子量物質透過膜，而使高分子物質被截留。
由于超濾方法為物理方法，具有不須反復加熱，沒有“相態(tài)”變化，破壞有效成分的可能性較其它通用方法為少，工藝流程短等特點，因而其應用于提取中藥有效成分的研究日益活躍，部分產(chǎn)品已從實驗室研究走向工業(yè)生產(chǎn)。解放軍304醫(yī)院王世嶺等人用超濾法提取黃芩中有效成分黃芩甙，結果表明超濾法在產(chǎn)率、純度方面均較常法為優(yōu)，且一次超濾即可達到注射劑要求，不需再行精制，工藝簡單，生產(chǎn)周期可縮短1～2倍(王世嶺，鄭殿寶“超濾法提取黃芩甙的初步考察”，中成藥研究，1988(3)5)。王世嶺等還進一步研究了超濾法提取黃芩甙的最佳工藝條件，實驗結果證明選用適宜孔徑(截留分子量為6000～10000)的超濾膜是提高黃芩甙收率和質量的關鍵，同時升高藥液溫度或降低濃度，嚴格控制pH值(酸化時pH＝1.5，堿溶時pH＝7.0)，可顯著提高超濾速度，獲得最佳產(chǎn)出效果(王世嶺，“超濾法一次提取黃芩甙的工藝研究”，中成藥，1994，16(3)2)。許金林等將超濾法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制備中，植酸得率為86.4％，比常規(guī)的植酸鹽法提高12.6％，且超濾法所得植酸幾乎不含無機磷，外觀透明幾近無色(許金林，許杰，汪遠金“膜分離技術制備植酸的研究”，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25(4)150)。何昌生等應用超濾技術分離精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超濾器和截留分子量為10000的醋酸纖維素膜(CA膜)對甜菊糖甙進行凈化現(xiàn)場實驗，其工藝流程合理可行。超濾器性能穩(wěn)定，膜的脫色性能和除雜質效果良好，可較好地解決甜菊糖甙生產(chǎn)中常常出現(xiàn)的沉淀和灌封時起泡問題(何昌生，王炳南，朱姍姍“甜菊糖甙超濾的應用研究”，水處理技術，1994，20(2)89)。黃自強采用超濾膜(截留分子量為4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，與國內大都采用的漂白法、再結晶法、醇醚沉淀法及堿式鹽沉淀法比較，超濾法流程簡單，效率高，費用低，對除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖類及其他親水性強的雜質，都能達到預期效果(黃自強，“超濾膜法精制油茶皂甙初探”水處理技術，1995，21(2)99)。南京中醫(yī)藥大學郭立瑋等比較研究了水醇法與超濾法澄清山茱萸制劑對其制劑所含成分的影響，結果證實超濾法對去除藥液中糖類雜質更為有效，截留分子量為10000的超濾膜對馬錢素(分子量為384)無明顯影響，但截留分子量為1000的膜使馬錢素損失50％左右(郭立瑋，彭國平，潘揚等“水醇法與膜分離法精制含山茱萸中藥制劑的比較研究”，中成藥，1999，21(2)59)。王成章等采用超濾法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺樹脂吸附洗脫法對銀杏葉的乙醇提取液進行分離、純化，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)檢測，銀杏黃酮甙含量在45％左右，得率為0.5％～0.7％，較常規(guī)水蒸氣蒸餾法、有機溶劑提取法為優(yōu)，而且在超濾工藝中可減少廢水排放，保護環(huán)境，降低生產(chǎn)成本，提高經(jīng)濟效益(王成章，郁青，譚衛(wèi)紅等“超濾在純化銀杏葉黃酮甙中的應用”，林業(yè)科技通訊，1997，(2)21)。
超濾技術應用于中藥制劑的生產(chǎn)雖有其獨特的優(yōu)點，但其推廣應用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下問題(1)中草藥成分復雜，特別是許多復方制劑，有效成分還未完全清楚，因此在將超濾技術應用于中草藥制劑之前需要進行十分深入的研究。例如由于成分的復雜性，在未進行大量的藥理和臨床研究試驗充分評價超濾對中藥制劑中各成分的藥效影響程度之前，不可能將超濾法應用于大多數(shù)中藥制劑的生產(chǎn)。
(2)膜材料的品種少，膜孔徑分布寬，性能欠穩(wěn)定。在中藥制劑生產(chǎn)中使用過的超濾膜材料有醋酸纖維素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其對水的親和性分類，大致可分為兩類疏水性膜材料和親水性膜材料。醋酸纖維素、磺化聚砜等親水性膜材料對溶質吸附少，截留分子量較小，但熱穩(wěn)定性差，機械強度、抗化學藥品性、抗細菌侵蝕能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，機械強度高，耐高溫、耐溶劑、耐生物降解，但因分子鏈中含有大量疏水性基因或鏈節(jié)，并帶有較多靜電荷，因而膜透水速度低，抗污染能力較低。
(3)膜的污染問題是阻礙超濾技術由實驗室研究走向工業(yè)應用階段的最大障礙。在中藥制劑的超濾過程中，若藥液預處理效果不佳時，膜面易污染，膜孔堵塞，使?jié)B透通量即生產(chǎn)率下降，甚至不能正常工作，生產(chǎn)效率降低，成本上升，導致膜的使用壽命縮短。
(4)膜組件的選擇方法尚未建立起來，超濾操作參數(shù)尚需優(yōu)化。影響超濾效果的因素很多，包括膜組件的選擇，工藝參數(shù)的確定及超濾器使用后的清洗方法等。因此適用于中藥體系超濾用的超濾設備及操作工藝，有待進一步研究。
迄今有關超濾工藝在(復方)丹參制劑中的應用，僅限于報道其用于制備丹參注射液，例如中國人民解放軍空軍北京醫(yī)院藥局報道了超濾法制備包括復方丹參注射液在內的多種中藥注射液(中國人民解放軍空軍北京醫(yī)院藥局，“超濾法制備復方中藥注射液的實驗研究”，中草藥，1981，12(12)8～12)。四川雅安制藥廠郝莉用超濾法(截留分子量20000的超濾膜)制備丹參注射液(郝莉，“超濾法制備丹參注射液的工藝改進”，成都中醫(yī)藥大學學報，1996，27(8)7)。王丹等人報道利用膠團超濾法制備丹參注射液(王丹，“膠團超濾法制備丹參注射液”，中成藥，2003，25(6)441～443)。但這些報道均來源于實驗室研究，并沒有提出工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及其具體的工藝操作條件。
本發(fā)明者經(jīng)過長期不懈地努力，通過對大量實驗數(shù)據(jù)進行分析，驗證了超濾法制備本發(fā)明藥物的可行性，并確定了合適的工藝操作條件。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種雜質少、有效成分損失小、成本低的超濾法制備工藝制備的治療冠心病心絞痛的藥物，它克服了現(xiàn)有技術的不足，解決了工業(yè)化生產(chǎn)超濾工藝條件可操作性的難題。
本發(fā)明是通過下述技術步驟實現(xiàn)的以丹參、赤芍和冰片為原料藥，按照以下步驟進行制備(1)將丹參、赤芍混合或分別單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮成浸膏；將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成滴丸制劑。
上述原料藥的重量百分比為丹參20％～97％，赤芍2％～79％，冰片0.2％～3％；優(yōu)選為丹參63.0％％～94％，赤芍4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％；更優(yōu)選為丹參75.2％～90％，赤芍9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。丹參、赤芍、冰片的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明技術步驟(1)中，醇提液可為不同濃度的低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不濃縮或適當濃縮后進行下一步的初步澄清處理。
本發(fā)明技術步驟(2)中，初步的澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進行粗濾，也可用較專業(yè)的材料如陶瓷膜進行微濾，也可經(jīng)高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質。既可單用上述澄清方法，也可聯(lián)合應用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當濃縮后進行下一步的超濾；優(yōu)選不進行濃縮即進行下一步的超濾。
本發(fā)明技術步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優(yōu)選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優(yōu)選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯流過濾，也可采用死端過濾，但優(yōu)選錯流過濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，優(yōu)選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優(yōu)選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統(tǒng)中間歇通入高壓惰性氣體如氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優(yōu)選為20～40℃。
(4)當料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優(yōu)選為當料液原液被濃縮1/12～1/8時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優(yōu)選為6.0～7.5；(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時間為1min～10min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學清洗周期為0.5個月～2個月，化學清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優(yōu)選為稀堿例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨使用周期性壓力波動或者周期性流量波動或者周期性通入惰性氣體，也可聯(lián)合使用，即周期性壓力波動和周期性流量波動聯(lián)合使用，或者周期性壓力波動和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者周期性流量波動和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者三者一起聯(lián)合使用。
本發(fā)明技術步驟(4)中，將超濾液濃縮成浸膏后，與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機的滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸。
其中輔料為聚乙二醇-6000，其凝點53～58℃，加入量為浸膏與冰片重量的2～6倍；化料溫度為60～100℃；液體石蠟的溫度為0～10℃(最佳為5～10℃)；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。
利用本發(fā)明工藝制備的滴丸，用于治療冠心病心絞痛具有良好的治療作用。
實驗例 本發(fā)明藥物治療冠心病心絞痛臨床觀察1資料與方法1.1病例選擇 100例冠心病心絞痛患者中，男65例，女35例，年齡35～55歲32例，56～70歲68例，平均年齡50.2歲，病程2.6年，其中伴有高血壓者43例，II型糖尿病7例。所有患者均符合WTO關于缺血性心臟病診斷的命名及標準，其中穩(wěn)定性心絞痛48列，不穩(wěn)定心絞痛52例。隨機分為治療組和對照組，每組50例，兩組性別、病史、年齡無明顯差異。
1.2結藥方法 除合并有原發(fā)病(高血壓、常規(guī)用降壓藥)、糖尿病(常規(guī)控制飲食用降糖藥)。凡入選病例治療期間原則上要求停用其它治療冠心病藥物。治療組給予口服本發(fā)明藥物，每次10粒，每日3次，必要時舌下含服硝酸甘油。對照組給予復方丹參片，每次3片，每日3次，必要時舌下含服硝酸甘油。療程4周。
1.3觀察內容 服用本發(fā)明藥物前后詢問臨床癥狀和不良反應。記錄血壓，做常規(guī)12導聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝腎功能檢測。
1.4療效評定標準 根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局指定的《心腦血管藥物臨床研究指導原則》評定。癥狀療效評定標準顯效，同等勞動能力不引起心絞痛發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少70％以上，一般活動無胸悶癥狀；有效，心絞痛發(fā)作次數(shù)、胸悶癥狀減輕50％～70％；無效，用藥后以上情況無明顯變化。心電圖療效評定標準顯效，靜息心電圖缺血表現(xiàn)恢復正常；有效，靜息心電圖缺血性ST段下降，治療后回升1mm以上，但未正常，下壁及左胸導聯(lián)倒置T波變淺達1mm以上；無效，靜息心電圖與治療前基本相同。
2結果2.1治療組與對照組療效比較見表I、表2。
表1 本發(fā)明藥物治療心絞痛癥狀療效與對照組比較

表2 本發(fā)明藥物治療心絞痛心電圖療效與對照組比較

具體實施方式
以下結合實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。這些實施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例一原料藥采用丹參55.8g、赤芍3.4g、冰片0.8g。
用乙醇提取丹參和赤芍，得到丹參和赤芍的乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec。化學清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例二原料藥采用丹參59.3g、赤芍6.38g、冰片0.34g。
將粗粉碎的丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得丹參提取液。用70％乙醇提取赤芍，得赤芍提取液。將上述丹參提取液和赤芍提取液合并，靜置，濾過。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例三原料藥采用丹參36.0g、赤芍23.2g、冰片0.8g。
用80％乙醇提取丹參和赤芍，得到丹參和赤芍的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-600020g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例四原料藥采用丹參41.1g、赤芍8.0g、冰片0.46g。
將粗粉碎的丹參、赤芍藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec?；瘜W清洗周期為0.5月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 21g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例五原料藥采用丹參29.0g、赤芍30.6g、冰片0.6g。
將粗粉碎的丹參、赤芍藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例六原料藥采用丹參21.0g、赤芍38.0g、冰片0.4g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、赤芍藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W清洗周期為2個月，化學清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
權利要求
1.一種治療冠心病心絞痛的中藥滴丸，它以丹參、赤芍和冰片為原料藥制成，其特征在于其制備的工藝步驟為(1)將丹參、赤芍混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成滴丸。
2.根據(jù)權利要求1所述的中藥滴丸，其特征在于所述的原料藥的重量百分配比為丹參20％～97％，赤芍2％～79％，冰片0.2％～3％。
3.根據(jù)權利要求2所述的中藥滴丸，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參63.0％％～94％，赤芍4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％。
4.根據(jù)權利要求3所述的中藥滴丸，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參75.2％～90％，赤芍9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。
5.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在于所述的醇提液為選自以下的低級醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。
6.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在所述的醇提液為乙醇提取液。
7.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參和赤芍混合制成的乙醇提取液。
8.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參和赤芍混合制成的水提取液。
9.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在所述步驟(a)為取經(jīng)粗粉碎的丹參、赤芍藥材至提取罐中，加入適量碳酸氫鈉，加水煎煮二次，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得提取液。
10.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在于所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉。
11.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在于所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000。
12.根據(jù)權利要求11所述的中藥滴丸，其特征在于所述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超濾膜的截留分子量為10000～70000。
13.根據(jù)權利要求1～4所述的中藥滴丸，其特征在于所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
14.根據(jù)權利要求13所述的中藥滴丸，其特征在于，在所述超濾的過程中單獨或者聯(lián)合采用下述方法周期性壓力波動、周期性流量波動、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動的壓力波動差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動的流速波動差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時～2小時通氣一次，每次1分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中藥滴丸，它以丹參、川芎和冰片為原料藥，其制備工藝步驟為(1)將丹參和川芎混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入冰片，制成滴丸。本發(fā)明藥物對冠心病心絞痛具有良好的治療作用。
文檔編號A61P9/10GK1778354SQ20041007293
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權日2004年11月26日
發(fā)明者鄭永鋒, 李旭 申請人:天津天士力制藥股份有限公司