專利名稱：一種復(fù)方丹參滴丸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的藥物復(fù)方丹參滴丸的制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著生活水平的提高、世界人口老齡化及發(fā)病群體的年輕化，心腦血管病人逐年增加，已經(jīng)成為危害人類健康的第二大疾病。心絞痛是一種由心肌暫時缺血、缺氧所引起的，以發(fā)作性胸痛或胸部不適為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥。冠心病心絞痛是指由于冠狀動脈硬化或痙攣導(dǎo)致心肌缺血、缺氧所引起的心絞痛，約占心絞痛患者的90％。
目前治療心絞痛的方法以擴張血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血為主。應(yīng)用的傳統(tǒng)西藥為硝酸酯、亞硝酸酯類、β-受體阻制劑、鈣拮抗劑等，但是均存在較大的毒副作用，不宜長期服用，多為癥狀性的治療而對病程進展無較大作用。例如服用硝酸甘油后有時會出現(xiàn)頭脹、頭內(nèi)跳痛、心跳加快，甚至昏厥[參見新編藥物學(xué)[第14版)264頁]，近年來又發(fā)現(xiàn)有致嚴重低血壓[參見中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志1997；7(4)42；陜西醫(yī)學(xué)雜志1996；25(5)315]、易產(chǎn)生耐受性[參見南方護理雜志1996；3(5)7～9]等問題，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。
雖然亦有不少治療心絞痛的中成藥，其中丸、散、膏、丹、湯劑早已成為古老的歷史，現(xiàn)代人極少應(yīng)用。目前市場上有普通復(fù)方丹參片劑和膠囊等制劑出售，但普通片劑、膠囊生產(chǎn)工藝較落后，有效成分含量低，無質(zhì)量控制標(biāo)準，需口服經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟發(fā)生首過效應(yīng)后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能適合心絞痛病人的急救之需。
復(fù)方丹參滴丸是一種起效快、療效好的冠心病治療藥物，臨床上深受患者的歡迎。為了改善復(fù)方丹參滴丸的制備工藝，本發(fā)明人從提取工藝方面進行了深入研究，完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的復(fù)方丹參滴丸的制備工藝。
本發(fā)明通過以下方案予以實施本發(fā)明是通過下述技術(shù)步驟實現(xiàn)的以丹參、三七和冰片為原料藥，按照以下步驟進行制備(1)將丹參、三七混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮成浸膏，將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成滴丸。
上述原料藥的重量百分比為丹參20％～97％、三七2％～79％、冰片0.2％～3％；優(yōu)選為丹參63.0％～94％、三七4.0％～35.0％、冰片0.5％～2.0％；更優(yōu)選為丹參75.2％～90％、三七9％～23.5％、冰片0.5％～1.3％；最佳為丹參82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。丹參、三七、冰片的重量百分比之和為100％。
本發(fā)明技術(shù)步驟(1)中，醇提液可為不同濃度的低級醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進行下一步的初步澄清處理。
本發(fā)明技術(shù)步驟(2)中，初步的澄清處理可用一般的材料如紗布、絲絹等進行粗濾，也可用較專業(yè)的材料如陶瓷膜進行微濾，也可經(jīng)高速離心后分取上清液，也可用絮凝劑如殼聚糖絮凝澄清劑、101果汁澄清劑、ZTC1+1天然澄清劑、蛋清絮凝劑等吸附澄清而除去藥液中較大的懸浮顆粒，還可用醇沉法除去大部份雜質(zhì)。既可單用上述澄清方法，也可聯(lián)合應(yīng)用，例如粗濾-吸附澄清，吸附澄清-高速離心，粗濾-微濾，粗濾-醇沉等。初步澄清處理的溶液可不濃縮或適當(dāng)濃縮后進行下一步的超濾；優(yōu)選不進行濃縮即進行下一步的超濾。
本發(fā)明技術(shù)步驟(3)中，超濾所用的超濾膜可為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、氰乙基醋酸纖維素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞側(cè)基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亞胺膜(N)、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纖維素(PAN/CA)共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜。優(yōu)選為二醋酸纖維素膜(CA)、三醋酸纖維素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超濾膜的截留分子量一般為6000～80000，優(yōu)選為10000～70000，最佳為20000～50000。
超濾既可采用錯流過濾，也可采用死端過濾，但優(yōu)選錯流過濾。
超濾工藝的操作條件如下(1)超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，優(yōu)選為0.1～0.35Mpa，最佳為0.25～0.35Mpa；超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5～0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速為1.0～4.0m/s，優(yōu)選為2.0～3.0m/s。超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為1.0～2.0m/s。
(3)在超濾系統(tǒng)中間歇通入高壓惰性氣體如氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h～2h通氣一次，每次1分鐘。
(3)料液溫度為15～50℃，優(yōu)選為20～40℃。
(4)當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次；優(yōu)選為當(dāng)料液原液被濃縮1/12～1/8時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，優(yōu)選為6.0～7.5；(6)反沖洗條件反沖洗壓力為0.15～2.5MPa，反沖洗周期為0.5～1.5h、反沖洗時間為1min～10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，一般是工作10～20min，反沖30sec～3min。
(7)化學(xué)清洗周期為0.5個月～2個月，化學(xué)清洗藥劑一般為稀酸、稀堿、表面活性劑，優(yōu)選為稀堿例如0.5％～4.0％氫氧化鈉，1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液等，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05～1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
在超濾過程中，既可單獨使用周期性壓力波動或者周期性流量波動或者周期性通入惰性氣體，也可聯(lián)合使用，即周期性壓力波動和周期性流量波動聯(lián)合使用，或者周期性壓力波動和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者周期性流量波動和周期性通入惰性氣體聯(lián)合使用，或者三者一起聯(lián)合使用。
本發(fā)明技術(shù)步驟(4)中，將超濾液濃縮成浸膏后，與冰片及輔料混和均勻后，加熱化料，移入滴丸機的滴罐，藥液滴至低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸。
其中輔料為聚乙二醇-6000，其凝點53～58℃，加入量為浸膏與冰片重量的2～6倍；化料溫度為60～100℃；液體石蠟的溫度為0～10℃(最佳為5～10℃)；丸重為5～50mg/粒，直徑1.95～4.29mm。
本發(fā)明方法制備的復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效突出。
實驗例復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛臨床療效觀察1臨床資料1.1病例選擇 全部病例均按1979年全國中西醫(yī)結(jié)合防治冠心病心絞痛座談會修訂的標(biāo)準進行診斷，并按1979年國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準化聯(lián)合專題組制訂的《缺血性心臟病命名法》進行心絞痛分類。將102例心絞痛每周發(fā)作5次以上患者隨機分為治療組和對照組。治療組51例，男30例，女21例；年齡39～76歲；病程1～20年；穩(wěn)定勞累型心絞痛41例，不穩(wěn)定型心絞痛10例(包括梗死后心絞痛1例)；伴有高血壓病15例，糖尿病2例，陳舊性心肌梗死1例。對照組51例，男29例，女22例；年齡40～75歲；病程1～20年；穩(wěn)定勞累型心絞痛42例，不穩(wěn)定型心絞痛9例(包括梗死后心絞痛1例)；伴有高血壓病14例，糖尿病2例，陳舊性心肌梗死1例。兩組患者年齡、性別、病程、病情等方面均具有可比性(P＞0.05)。
1.2治療方法 患者于治療前1周停服抗心絞痛藥，若心絞痛發(fā)作可含服硝酸甘油片，并記錄用量。治療組服用復(fù)方丹參滴丸，3次/天，每次10粒；對照組服用消心痛，3次/天，每次10mg。療程均為4周。治療期間，除心絞痛發(fā)作時口含硝酸甘油片外，停用其他抗心絞痛藥。
1.3觀察方法 在治療前記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)、疼痛程度、持續(xù)時間、口含硝酸甘油片劑量及心率、血壓、并做心電圖檢查。在服藥后，每周作1次常規(guī)心電圖檢查，并記錄上述各項指標(biāo)。在治療前后，做血、尿常規(guī)，胸部X線，肝、腎功能檢查，血液流變學(xué)檢查、心臟超聲。
1.4療效評定標(biāo)準 療效評定標(biāo)準參考1987年衛(wèi)生部制訂的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則草案》。
1.4.1臨床療效評定標(biāo)準 顯效同等勞累程度不引起心絞痛發(fā)作或發(fā)作次數(shù)減少80％以上，硝酸甘油耗量減少80％以上。有效心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油耗量減少50％～80％。無效心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油耗量減少不到50％。加重心絞痛發(fā)作次數(shù)增多，程度加重，持續(xù)時間加長，硝酸甘油消耗量增加。顯效加有效計算總有效率。
1.4.2心電圖療效評定標(biāo)準 顯效靜息心電圖恢復(fù)正常，限量運動試驗由陽性轉(zhuǎn)為陰性或運動耐量上升2級以上。有效靜息心電圖缺血性ST段下降回復(fù)0.15mV以下，T波倒置變淺達50％以上，或運動耐量上升1級。無效靜息心電圖與治療前無變化。加重靜息心電圖ST段壓低，較治療前下降＞0.05mV，T波倒置加深＞50％，或T波由直立變?yōu)槠教?，或由平坦變?yōu)榈怪?。顯效加有效計算總有效率。
1.5統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)用x±s表示，采用t檢驗和Ridit分析進行數(shù)據(jù)處理。
2結(jié)果2.1心絞痛癥狀療效 經(jīng)Ridit分析，兩組有非常顯著性差異，表明復(fù)方丹參滴丸對心絞痛癥狀的療效顯著優(yōu)于消心痛，見表1。
表1兩組在心絞痛治療效果方面的比較

注①與對照組比較，經(jīng)Radit分析，U＝3.039，P＜0.01。
2.2心電圖療效經(jīng)Radit分析，復(fù)方丹參滴丸對心電圖的改善顯著優(yōu)于消心痛，見表2。
表2兩組在心電圖療效方面的比較

注①與對照組比較，經(jīng)Rtdit分析，U＝2.685，P＜0.01。
2.3血液流變學(xué)指標(biāo)變化 治療組4周高切、低切、血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)較治療前均有明顯降低；對照組上述參數(shù)雖有一定程度降低，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間比較復(fù)方丹參滴丸組療效顯著高于消心痛組，P＜0.01或P＜0.05。見表3。
表3兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)變化(x±s)

2.4對左室收縮功能的影響復(fù)方丹參滴丸自經(jīng)治療1個月后復(fù)查超聲心動圖示左室收縮功能，可見SV，CO，EF和FS均有增加，差異有顯著意義(P＜0.05)，而對照組在用藥前后無明顯改變，見表4。
表4兩組用藥前后左室收縮功能比較(x±s)

注①用藥前后比較，P＞0.05；②用藥前后比較，P＜0.05。
通過對復(fù)方丹參滴丸的臨床研究，認為復(fù)方丹參滴丸能擴張冠脈，改善冠脈流量，增加心肌的血氧供應(yīng)，使ST-T變化和Q-T延長的心肌缺血性損害及心肌復(fù)極不良得到改善或恢復(fù)正常狀態(tài)，使心肌缺血引起的心悸、胸悶和心前區(qū)疼痛等心功能障礙癥狀得到緩解(總有效率在90％以上)?？诜?fù)方丹參滴丸后，不但起效快(多在4～5min即起效)，且持續(xù)時間達2～3h，比硝酸甘油長。因此具有保心和救心的臨床價值。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。這些實施例僅用于例舉的目的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例一原料藥采用丹參55.8g、三七3.4g、冰片0.8g。
用乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，用紗布將此提取液過濾，收集濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例二原料藥采用丹參59.3g、三七6.38g、冰片0.34g。
將粗粉碎的丹參加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得丹參提取液。用70％乙醇提取三七，得三七提取液。將上述丹參提取液和三七提取液合并，靜置，濾過。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例三原料藥采用丹參36.0g、三七23.2g、冰片0.8g。
用80％乙醇提取丹參和三七，得到丹參和三七的乙醇提取液，將此提取液高速離心后分取上清液。將此液體用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇-600020g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例四原料藥采用丹參41.1g、三七8.0g、冰片0.46g。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為6000的二醋酸纖維素膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.1Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.5kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.1Mpa。料液流速為1.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為1.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為0.5h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為15℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/15時，再加水或稀醇溶液超濾1次，料液的PH值控制在5。反沖洗壓力為0.15MPa，反沖洗周期為0.5h、反沖洗時間為1min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作10min，反沖30sec?；瘜W(xué)清洗周期為0.5月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為0.05MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.35～1.39(55℃)的浸膏。取浸膏和冰片，與聚乙二醇6000 21g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例五原料藥采用丹參29.0g、三七30.6g、冰片0.6g。
將粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為80000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用死端過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.5Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為4.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為50℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/5時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在9。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min。化學(xué)清洗周期為2個月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 20g混和均勻，加熱至溫度60℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
實施例六原料藥采用丹參21.0g、三七38.0g、冰片0.4g。
取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入0.89g碳酸氫鈉，加4倍量水，煎煮2小時，濾過，濾渣進行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時，濾過，濾渣棄去，合并濾液。濾液用截留分子量為50000的聚砜膜進行超濾，過濾方式采用錯流過濾。超濾工藝的操作條件為超濾的進液口壓力為0.35Mpa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.20kPa。超濾初期采用較低壓力，然后慢慢升壓；在超濾過程中，采用周期性壓力波動，壓力波動差為0.2Mpa。料液流速為3.0m/s，超濾過程中，采用周期性流量波動以便在膜通道內(nèi)產(chǎn)生脈動流或不穩(wěn)定流，流速波動差為2.0m/s，在超濾系統(tǒng)中間歇通入氮氣，形成氣液脈沖流，周期為2h通氣一次，每次1分鐘。料液溫度為40℃，當(dāng)料液原液被濃縮1/8時，再加水或稀醇溶液超濾2次，料液的PH值控制在7.5。反沖洗壓力為2.5MPa，反沖洗周期為1.5h、反沖洗時間為10min。當(dāng)將超濾組件并聯(lián)使用交替反沖的方法時，其中一套或幾套進行正常的超濾并分流出一部分濾液來反沖另一套或幾套組件的超濾膜，間隔一段時間后交換進行，工作20min，反沖3min?；瘜W(xué)清洗周期為2個月，化學(xué)清洗藥劑為0.5％～4.0％氫氧化鈉、1.5％氫氧化鈉和2％次氯酸鈉的混合溶液，pH值為10～12，清洗工作壓力為1.0MPa。在用化學(xué)清洗劑清洗之后，再用水沖洗至近中性。
將所述的超濾液濃縮得到相對密度為1.32～1.40(55℃)的浸膏，取浸膏和冰片，與聚乙二醇-6000 18g混和均勻，加熱至溫度85℃，化料20～120分鐘后，移至罐溫保持在85～90℃的滴丸機滴罐中。藥液滴至7～8℃液體石蠟中，取出滴丸，除油，篩網(wǎng)選丸，制成1000粒滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參滴丸的制備方法，以丹參、三七和冰片為原料藥制成，其特征在于其制備的工藝步驟為(1)將丹參、三七混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，將所得浸膏與冰片及輔料混和均勻后，制成滴丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的原料藥的重量百分配比為丹參20％～97％，三七2％～79％，冰片0.2％～3％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參63.0％％～94％，川芎4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的原料的重量百分比為丹參75.2％～90％，川芎9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述的醇提液為選自以下的低級醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述的醇提液為乙醇提取液。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參和三七混合制成的乙醇提取液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述步驟(a)得到的是丹參和三七混合制成的水提取液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在所述步驟(a)為取經(jīng)粗粉碎的丹參、三七藥材至提取罐中，加入適量碳酸氫鈉，加水煎煮二次，濾過，濾渣棄去，合并濾液，得提取液。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述的初步澄清處理為粗濾-吸附澄清、吸附澄清-高速離心、粗濾-微濾或粗濾-醇沉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述超濾處理所用的超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、氰乙基醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞側(cè)基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亞胺膜、纖維素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纖維素共混膜，動態(tài)形成的超濾膜，以及上述膜的改性膜；其超濾膜的截留分子量為6000～80000。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于所述超濾膜選自二醋酸纖維素膜、三醋酸纖維素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超濾膜的截留分子量為10000～70000。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～4所述的制備方法，其特征在于所述超濾處理的操作工藝條件如下超濾的進液口壓力為0.1～0.5MPa，超濾的出液口壓力比進液口壓力低0.25～0.5kPa；料液溫度為15～50℃；料液的pH值控制在5～9；當(dāng)料液原液被濃縮1/15～1/5時，再加水或稀醇溶液超濾1～2次。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制備方法，其特征在于，在所述超濾的過程中單獨或者聯(lián)合采用下述方法周期性壓力波動、周期性流量波動、間歇地通入惰性氣體；其中周期性壓力波動的壓力波動差為0.1～0.2Mpa，周期性流量波動的流速波動差為1.0～2.0米/秒，間歇地通入惰性氣體為0.5小時～2小時通氣一次，每次1分鐘。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方丹參滴丸的制備工藝，它以丹參、三七和冰片為原料藥，其制備工藝步驟為(1)將丹參和三七混合或單獨制成水提液或醇提液；(2)對所述的提取液進行初步澄清處理；(3)進一步對所述的提取液進行超濾處理；(4)將超濾液濃縮，加入冰片，制成滴丸。
文檔編號A61P9/10GK1778336SQ20041007294
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者李旭, 鄭永鋒 申請人:天津天士力制藥股份有限公司