專利名稱：水飛薊的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及水飛薊的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
水飛薊系從植物菊科水飛薊(Silybum marianum)果實中提取分離而得的一種黃酮類化合物。水飛薊素于20世紀(jì)60年代末，以H·Wagner為代表的西德藥學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，包括水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧(silydianin)、水飛薊亭(silychristin)和水飛薊醇(silybonol)，總稱為水飛薊素(silymarin)。水飛薊賓葡甲胺為水飛薊賓與葡甲胺的加成物，屬于水飛薊賓的水溶性衍生物。
中國專利申請1543943(申請?zhí)?00310105194.3)公開了“口服水飛薊素緩釋制劑及其制備方法”，其工藝是以一種PVPK15為載體將水飛薊素制備成固體分散體再制成緩釋制劑的技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是研制水飛薊的緩釋制劑，主要是解決難溶性藥物水飛薊素緩釋的問題，首先是提高難溶性藥物的溶解度，水飛薊素在水中的溶解度為0.0401mg/ml，水飛薊素屬于難溶性藥物，如果采用普通的制劑學(xué)手段諸如微粉化、加入表面活性劑，均不能顯著提高其溶解度，導(dǎo)致其在體內(nèi)生物利用度較低，只能采用制劑學(xué)上一些新技術(shù)如制備固體分散體、環(huán)糊精包合物，如采用PEG、PVP、普硫尼克制備水飛薊素固體分散體、采用β-CD、HP-β-CD制備包合物，能顯著提高其溶解度，從而提高其生物利用度；或者采用水飛薊素的水溶性衍生物水飛薊賓-葡甲胺鹽、水飛薊素-鄰苯二甲酸單酯鈉鹽，水飛薊賓-環(huán)糊精，水飛薊賓-磷脂酰膽堿復(fù)鹽，然后通過加入緩控釋材料諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、山榆酸甘油酯(Comprital 888 ATO)、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等控制藥物的釋放。
本發(fā)明制備了水飛薊素-PEG4000、水飛薊素-PEG6000、水飛薊素與PEG6000、Tween-80混合載體的固體分散體，其溶出度較水飛薊素有顯著性地提高。再通過加入一些緩釋材料控制藥物的釋放。
本發(fā)明制備了水飛薊素-PVPk15、水飛薊素-PVPk25、水飛薊素-PVPk30、水飛薊素-PVPk60、水飛薊素-PVPk90的固體分散體，其溶出度較水飛薊素有顯著性地提高。其中，水飛薊素-PVPk25、水飛薊素-PVPk30、水飛薊素-PVPk60、水飛薊素-PVPk90固體分散體的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于水飛薊素-PVPk15。研究證明，水飛薊素-PVPk15更易析出結(jié)晶，制得固體分散體穩(wěn)定性差。且水飛薊素-PVPk60、水飛薊素-PVPk90固體分散體即具有一定的緩釋作用，水飛薊素-PVPk60、水飛薊素-PVPk90固體分散體加入普通的填充劑如低粘度的HPMC即可達(dá)到緩釋效果。水飛薊素-PVPk25、水飛薊素-PVPk30加入高分子量的HPMC或者低分子量的HPMC均能達(dá)到緩釋效果，只是配比略有不同。本發(fā)明的特征是，采用PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90制備水飛薊素的固體分散體既能具備更好的穩(wěn)定性，又能既提高藥物的溶解度，在某些配比下，還具有一定的緩釋作用。
本發(fā)明制備了水飛薊素-HP-β-CD包合物，其溶出度較水飛薊素有顯著性地提高，再外加表面活性劑共同提高其溶出度。再加入一些骨架材料控制藥物的釋放。
本發(fā)明在制得的水飛薊素固體分散體、包合物的基礎(chǔ)上或者采用水飛薊賓-葡甲胺，加入常規(guī)的緩釋材料如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂等，可以加入常用的填充劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、粘合劑、崩解劑、助漂劑、發(fā)泡劑等，如表面活性劑吐溫類、十二烷基硫酸鈉等，助流劑硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等，發(fā)泡劑碳酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽與枸櫞酸合用、碳酸氫鹽與酒石酸合用等，可以壓制成常用的骨架片，或者由一部分速釋、一部分緩釋組成的雙層骨架片，或者采用助漂劑如十八醇、十六醇、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟等、采用發(fā)泡劑碳酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽與枸櫞酸合用、碳酸氫鹽與酒石酸合用等制成的胃內(nèi)滯留片，或者采用水飛薊素固體分散體、包合物、水飛薊賓-葡甲胺與常用輔料制成普通的片芯、丸芯，通過包衣技術(shù)如用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素等包衣材料達(dá)到緩釋作用。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于該制劑中含有PEG、PEG-表面活性劑、PVP為載體的水飛薊素固體分散體，，含有H-β-CD為載體的水飛薊素包合物，其中水飛薊素和載體的比例為1∶1～15。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于該制劑的主藥成分是水飛薊賓的水溶性衍生物水飛薊賓葡甲胺。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于還含有親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于水飛薊素或水飛薊賓葡甲胺∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合的比例為1∶0.1～10。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于加入親水凝膠骨架材料為羥丙基甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或其中任意的組合；蠟脂類骨架材料為十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟或其中任意的組合；不溶性骨架材料為乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚氯乙烯、聚乙烯醇或其中任意的組合。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于可以加入甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、十二烷基硫酸鈉、吐溫、碳酸氫鈉或其中任意的組合。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于，水飛薊素或水飛薊賓葡甲胺∶羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂或其中任意的組合的比例為1∶0.1～10。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于，水飛薊素、水飛薊賓葡甲胺∶羥丙基甲基纖維素∶卡波浦、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、海藻酸鈉或其中任意的組合的比例為1∶0.1～10∶0.1～10。
水飛薊的緩釋制劑，其特征在于，該制劑可以是口服緩釋、控釋膠囊，其中填充物是骨架型的小丸、膜控釋小片或膜控釋小丸；該制劑可以是口服緩釋、控釋片劑，其中這些片劑是骨架片、雙層骨架片、胃內(nèi)滯留片、膜控釋片、滲透泵片。
水飛薊的緩釋制劑的制備方法，其特征在于，將水飛薊素或水飛薊賓葡甲胺∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合以1∶0.1～10混合后，直接壓片、或者采用干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法制粒壓片，或者制成微丸，采用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素進(jìn)行包衣。


圖1為實施例1水飛薊素片溶出曲線圖2為實施例2水飛薊素緩釋片釋放曲線圖3為實施例3水飛薊素緩釋片釋放曲線圖4為實施例4水飛薊素緩釋片釋放曲線圖5為實施例5水飛薊素緩釋片釋放曲線圖6為實施例6水飛薊素緩釋片釋放曲線圖7為實施例7水飛薊素緩釋片釋放曲線圖8為實施例8水飛薊素緩釋片釋放曲線圖9為實施例9水飛薊素緩釋片釋放曲線圖10為實施例10水飛薊素胃內(nèi)漂浮片釋放曲線圖11為實施例11水飛薊素緩釋片釋放曲線圖12為實施例12水飛薊素緩釋片釋放曲線圖13為實施例13水飛薊素胃內(nèi)漂浮片釋放曲線圖14為實施例14水飛薊素緩釋片釋放曲線圖15為實施例16水飛薊素滲透泵片釋放曲線圖16為實施例18水飛薊賓葡甲胺緩釋片釋放曲線圖17為實施例19水飛薊賓葡甲胺緩釋片釋放曲線圖18為實施例20水飛薊賓葡甲胺緩釋片釋放曲線圖19為實施例21水飛薊賓葡甲胺胃內(nèi)漂浮片釋放曲線圖20為實施例24水飛薊賓葡甲胺滲透泵片釋放曲線
具體實施例方式對比實施例1 水飛薊素膠囊的制備1000粒水飛薊素 105g聚乙烯吡咯烷酮(K15)525g微晶纖維素 100g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K15)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。其中，本實施例顯示在穩(wěn)定性放樣過程中，其極易析出結(jié)晶，溶出變慢。
溶出度測定
按《中國藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，取水飛薊素緩釋片，以蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于10，20，30分鐘取溶液5ml，同時補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液進(jìn)行測定。取對照品適量，按外標(biāo)法計算溶出度。
實施例2水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 105g聚乙烯吡咯烷酮(K60) 525g乙基纖維素(45cps)60g微晶纖維素 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K60)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。水飛薊素∶乙基纖維素＝1∶0.57，能有效緩釋。
緩釋片的釋放度測定按《中國藥典》2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，取水飛薊素緩釋片，以蒸餾水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，分別于1，2，4，6，8，12小時取溶液5ml，同時補(bǔ)加相同溫度、相同體積的蒸餾水，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液進(jìn)行測定。取對照品適量，按外標(biāo)法計算釋放度。
實施例3水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 105g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 420g乙基纖維素(45cps)100g微晶纖維素 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。水飛薊素∶乙基纖維素＝1∶0.95，能有效緩釋。
實施例4 水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素105g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 525g羥丙基甲基纖維素(K4M) 100g微晶纖維素 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。水飛薊素∶羥丙基甲基纖維素(K4M)＝1∶0.95，能有效緩釋。
實施例5 水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K90) 262.5g羥丙基甲基纖維素(15cps) 60g微晶纖維素 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K90)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。水飛薊素∶羥丙基甲基纖維素(15cps)＝1∶1.14，能有效緩釋。表明水飛薊素采用PVPk90制備固體分散體，固體分散體本身即有一定的緩釋效果，外加低粘度的HPMC即可達(dá)到緩釋作用。
實施例6 水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素105g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 525g羥丙基甲基纖維素(15cps) 150g
微晶纖維素 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)、羥丙基甲基纖維素采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。水飛薊素∶羥丙基甲基纖維素(15cps)＝1∶1.43，能有效緩釋。表明水飛薊素采用PVPk30制備固體分散體，內(nèi)加低粘度的HPMC也可達(dá)到緩釋作用。
實施例7水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 525g甘油山榆酸酯 50g乳糖 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入甘油山榆酸酯、乳糖混合均勻，壓片。水飛薊素∶甘油山榆酸酯＝1∶0.95，能有效緩釋。
實施例8水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K25) 210g卡波普(941) 30g微晶纖維素 50g十二烷基硫酸鈉 20g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K25)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩備用。取2/3量的固體分散體加入卡波普、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合均勻，壓片。加入剩余的1/3量的固體分散體壓片。水飛薊素∶卡波普＝1∶0.57，能有效緩釋。由于加入卡波普釋放度較慢，因此，采用壓制雙層片，滿足其速釋、緩釋的作用。
實施例9水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K30) 210g海藻酸鈉 25g微晶纖維素 50g十二烷基硫酸鈉 20g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩備用。取2/3量的固體分散體加入海藻酸鈉、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉混合均勻，壓片。加入剩余的1/3量的固體分散體壓片。水飛薊素∶海藻酸鈉＝1∶0.48，能有效緩釋。由于加入海藻酸鈉釋放度較慢，因此，采用壓制雙層片，滿足其速釋、緩釋的作用。
實施例10 水飛薊素胃內(nèi)漂浮片的制備1000片量水飛薊素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K60) 420g十八醇 70g硬脂醇 40g微晶纖維素 50g碳酸氫鈉 2g十二烷基硫酸鈉 20g制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K60)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩備用。加入十八醇、硬脂醇、微晶纖維素、碳酸氫鈉、十二烷基硫酸鈉混合均勻，壓片。水飛薊素∶十八醇∶硬脂醇＝1∶1.33∶0.76，能有效緩釋。片劑在人工胃液中約5分鐘左右起漂，且一直漂浮在人工胃液中。本實施例加入了起漂材料十八醇、硬脂醇和助漂材料碳酸氫鈉，通過延緩其進(jìn)入小腸的時間，達(dá)到緩釋的目的。
實施例11 水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 52.5g聚乙二醇4000 525g乙基纖維素(45cps) 100g微晶纖維素 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙二醇4000采用熔融制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入乙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。制備聚乙二醇4000-水飛薊素固體分散體，水飛薊素∶乙基纖維素＝1∶1.90，能有效緩釋。
實施例12 水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 105g聚乙二醇6000 525g吐溫-8020g羥丙基甲基纖維素 100g預(yù)膠化淀粉 50g制備工藝將水飛薊素、聚乙二醇6000、吐溫-80采用熔融制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。制備聚乙二醇6000、吐溫-80-水飛薊素固體分散體，水飛薊素∶羥丙基甲基纖維素＝1∶0.95，能有效緩釋。
實施例13 水飛薊素胃內(nèi)漂浮片的制備1000片量水飛薊素 105g聚乙二醇6000 525g十六醇 55g甘油山榆酸酯 80g預(yù)膠化淀粉 50g碳酸鈉 10g制備工藝
將水飛薊素、聚乙二醇6000、吐溫-80采用熔融制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入甘油山榆酸酯、十六醇、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈉混合均勻，壓片。制備聚乙二醇6000-水飛薊素固體分散體，水飛薊素∶甘油山榆酸酯∶十八醇＝1∶0.76∶0.52，能有效緩釋。片劑在人工胃液中約5分鐘左右起漂，且一直漂浮在人工胃液中。本實施例加入了起漂材料十六醇、甘油山榆酸酯和助漂材料碳酸鈉，通過延緩其進(jìn)入小腸的時間，達(dá)到緩釋的目的。
實施例14水飛薊素緩釋片的制備1000片量水飛薊素 52.5gH-β-CD 525g吐溫-80 20g羥丙基甲基纖維素 30g乳糖 80g制備工藝將水飛薊素、聚乙二醇6000、吐溫-80采用熔融制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素混合均勻，壓片。制備H-β-CD、吐溫-80-水飛薊素包合物，水飛薊素∶羥丙基甲基纖維素＝1∶0.57，能有效緩釋。H-β-CD-水飛薊素包合物本身即有一定緩釋作用。
實施例15 水飛薊素緩釋片的制備1000片量片芯水飛薊素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K30)525g微晶纖維素 50g包衣材料乙基纖維素 100g丙烯酸樹脂 20g聚乙二醇 5g蓖麻油 5g鄰苯二甲酸二乙酯 5g
丙酮溶液 適量制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K30)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。通過調(diào)節(jié)其增重量可以達(dá)到緩釋4～24小時。
上述片劑可以采用壓成微片，用緩釋材料進(jìn)行包衣，再裝入膠囊；也可以直接壓片、包衣，得到常見的緩釋包衣片。
實施例16水飛薊素滲透泵片的制備1000片量片芯水飛薊素 52.5g聚乙烯吡咯烷酮(K25)420g微晶纖維素 50g包衣材料醋酸纖維素 100g聚乙二醇 10g丙酮溶液 適量制備工藝將水飛薊素、聚乙烯吡咯烷酮(K25)采用溶劑法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，然后在包衣片上達(dá)一小孔。得到滲透泵片。
實施例17 水飛薊素緩釋片的制備1000片量片芯水飛薊素 52.5g聚乙二醇4000 315g微晶纖維素 50g包衣材料丙烯酸樹脂II號 80g
聚乙二醇 10g蓖麻油 8g鄰苯二甲酸二乙酯 5g丙酮溶液 適量制備工藝將水飛薊素、聚乙二醇4000采用熔融法制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。用上述包衣材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。通過片劑增重量的不同，可以達(dá)到4～24小時的緩釋目的。
上述片劑可以采用壓成微片，用緩釋材料進(jìn)行包衣，再裝入膠囊；也可以直接壓片、包衣，得到常見的緩釋包衣片。
實施例18 水飛薊賓葡甲胺緩釋片的制備1000片量水飛薊賓葡甲胺 150g羥丙基甲基纖維素 100g微晶纖維素 50g十二烷基硫酸鈉 20g預(yù)膠化淀粉 50g硬脂酸鎂 10g制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、十二烷基硫酸鈉混合均勻，制粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。水飛薊賓葡甲胺∶羥丙基甲基纖維素＝1∶0.67，能有效緩釋。
實施例19 水飛薊賓葡甲胺緩釋片的制備1000片量水飛薊賓葡甲胺 150g乙基纖維素 200g乳糖 50g十二烷基硫酸鈉 20g
硬脂酸鎂 10g制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、乙基纖維素、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合均勻，制粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。水飛薊賓葡甲胺∶乙基纖維素＝1∶1.33，能有效緩釋。
實施例20 水飛薊賓葡甲胺緩釋片的制備1000片量水飛薊賓葡甲胺 150g山榆酸甘油酯 140g微晶纖維素 50g吐溫-8010g制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、山榆酸甘油酯、吐溫-80采用熔融制備固體分散體，粉碎過100目篩，加入微晶纖維素混合均勻，壓片。水飛薊賓葡甲胺∶山榆酸甘油酯＝1∶0.93，能有效緩釋。
實施例21水飛薊賓葡甲胺胃內(nèi)漂浮片的制備1000片量水飛薊賓葡甲胺 150g羥丙基甲基纖維素 100g十八醇 80g乳糖 50g碳酸氫鈉 20g十二烷基硫酸鈉 10g80％乙醇制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、羥丙基甲基纖維素、十八醇、乳糖、碳酸氫鈉混合均勻，加入潤濕劑，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入十二烷基硫酸鈉混合均勻，壓片。水飛薊賓葡甲胺∶羥丙基甲基纖維素∶十八醇＝1∶0.67∶0.53，能有效緩釋。片劑在人工胃液中約5分鐘左右起漂，且一直漂浮在人工胃液中。本實施例加入了起漂材料十八醇和助漂材料碳酸氫鈉，通過延緩其進(jìn)入小腸的時間，達(dá)到緩釋的目的。
實施例22 水飛薊賓葡甲胺緩釋片的制備1000片量片芯水飛薊賓葡甲胺 150g乳糖 50g十二烷基硫酸鈉 20g滑石粉 10g5％PVP80％乙醇包衣材料乙基纖維素 80g聚乙二醇 20g蓖麻油 10g鄰苯二甲酸二乙酯 10g丙酮溶液 適量制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入粘合劑，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入滑石粉混合均勻，壓片。用上述材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。可以達(dá)到4～24小時的緩釋作用。
上述片劑可以采用壓成微片，用緩釋材料進(jìn)行包衣，再裝入膠囊；也可以直接壓片、包衣，得到常見的緩釋包衣片。
實施例23 水飛薊賓葡甲胺緩釋膠囊的制備1000片量丸芯水飛薊賓葡甲胺 150g淀粉 適量糊精 適量80％乙醇包衣材料丙烯酸樹脂II號 80g
聚乙二醇 20g蓖麻油 10g鄰苯二甲酸二乙酯 10g丙酮溶液 適量制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、淀粉、糊精混合均勻，用80％乙醇溶液于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸芯，用上述材料進(jìn)行包衣，通過增重量控制其釋放度。然后再灌裝膠囊?？梢赃_(dá)到4～24小時的緩釋作用。
實施例24水飛薊賓葡甲胺滲透泵片的制備1000片量片芯水飛薊賓葡甲胺 150g乳糖 50g十二烷基硫酸鈉 20g滑石粉 10g5％PVP80％乙醇包衣材料醋酸纖維素 80g聚乙二醇 20g鄰苯二甲酸二乙酯 10g丙酮溶液 適量制備工藝將微粉化的水飛薊賓葡甲胺、乳糖、十二烷基硫酸鈉混合均勻，加入粘合劑，制軟材，制粒，干燥，過篩，整粒，加入滑石粉混合均勻，壓片。用上述包衣液進(jìn)行包衣，使得包衣膜厚度在一定范圍，在衣膜上打孔。制得滲透泵片。可以達(dá)到在體內(nèi)的緩釋作用。
權(quán)利要求
1.水飛薊的緩釋制劑，其特征在于該制劑中含有PEG、PEG-表面活性劑、PVP為載體的水飛薊素固體分散體，含有H-β-CD為載體的水飛薊素包合物，其中水飛薊素和載體的比例為1∶1～15。
2.水飛薊的緩釋制劑，其特征在于該制劑的主藥成分是水飛薊賓的水溶性衍生物水飛薊賓葡甲胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述之一的緩釋制劑，其特征在于還含有親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于水飛薊素或水飛薊賓葡甲胺∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合的比例為1∶0.1～10。
5.根據(jù)權(quán)利要求3、4所述之一的緩釋制劑，其特征在于加入親水凝膠骨架材料為羥丙基甲基纖維素、卡波浦、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉或其中任意的組合；蠟脂類骨架材料為十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟或其中任意的組合；不溶性骨架材料為乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚氯乙烯、聚乙烯醇或其中任意的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的緩釋制劑，其特征在于可以加入甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、微晶纖維素、淀粉、糖粉、十二烷基硫酸鈉、吐溫、碳酸氫鈉或其中任意的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述之一的緩釋制劑，其特征在于，水飛薊素或水飛薊賓葡甲胺∶羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸鈉、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸、硬脂醇、巴西棕櫚蠟、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂或其中任意的組合的比例為1∶0.1～10。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述之一的緩釋制劑，其特征在于，水飛薊素、水飛薊賓葡甲胺∶羥丙基甲基纖維素∶卡波浦、十八醇、十六醇、羧甲基纖維素鈉、山榆酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、海藻酸鈉或其中任意的組合的比例為1∶0.1～10∶0.1～10。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8所述之一的緩釋制劑，其特征在于，該制劑可以是口服緩釋、控釋膠囊，其中填充物是骨架型的小丸、膜控釋小片或膜控釋小丸；該制劑可以是口服緩釋、控釋片劑，其中這些片劑是骨架片、雙層骨架片、胃內(nèi)滯留片、膜控釋片、滲透泵片。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8所述之一緩釋制劑的制備方法，其特征在于，將水飛薊素或水飛薊賓葡甲胺∶親水凝膠骨架材料、蠟脂類骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的組合以1∶0.1～10混合后，直接壓片、或者采用干法制粒壓片、或者采用濕法制粒壓片、或者采用固體分散法制粒壓片，或者制成微丸，采用乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸纖維素進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及水飛薊的緩釋制劑，主要是解決難溶性藥物水飛薊素緩釋的問題，首先是提高難溶性藥物的溶解度，如采用PEG、PVP、普硫尼克制備水飛薊素固體分散體、采用β－CD、HP－β－CD制備包合物，能顯著提高其溶解度，從而提高其生物利用度；或者采用水飛薊素的水溶性衍生物水飛薊賓－葡甲胺鹽，然后通過加入緩控釋材料諸如羥丙基甲基纖維素、山榆酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波浦、十八醇、硬脂酸、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等控制藥物的釋放。
文檔編號A61P1/00GK1660076SQ20041006606
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者尹莉芳, 張陸勇 申請人:中國藥科大學(xué)