專利名稱：鹽酸維拉帕米滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是鹽酸維拉帕米滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸維拉帕米為鈣離子拮抗劑。通過調(diào)節(jié)心肌傳導(dǎo)細(xì)胞、心肌收縮細(xì)胞以及動脈血管平滑肌細(xì)胞細(xì)胞膜上的鈣離子內(nèi)流，發(fā)揮其藥理學(xué)作用，但不改變血清鈣濃度。
鹽酸維拉帕米擴(kuò)張心臟正常部位和缺血部位的冠狀動脈主干和小動脈，拮抗自發(fā)的或麥角新堿誘發(fā)的冠狀動脈痙攣，增加了冠狀動脈痙攣病人心肌氧的遞送，解除和預(yù)防冠狀動脈痙攣；維拉帕米減少總外周阻力，降低心肌耗氧量?？捎糜谥委熥儺愋托慕g痛和不穩(wěn)定型心絞痛。
維拉帕米減少鈣離子內(nèi)流，延長房室結(jié)的有效不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)，可降低慢性心房顫動和心房撲動病人的心室率；減少陣發(fā)性室上性心動過速發(fā)作的頻率。通常維拉帕米不影響正常的竇性心率，但可導(dǎo)致病竇綜合癥病人竇性停搏或竇房阻滯；維拉帕米不改變正常心房的動作電位或室內(nèi)傳導(dǎo)時間，但它降低被抑制的心房纖維去極化的振幅、速度以及傳導(dǎo)的速度，可能縮短附加旁路通道的前向有效不應(yīng)期，加速房室旁路合并心房撲動或心房顫動病人的心室率，甚至?xí)T發(fā)心室顫動。
維拉帕米通過降低體循環(huán)的血管阻力產(chǎn)生降低血壓作用，一般不引起體位性低血壓或反射性心動過速。
維拉帕米減輕后負(fù)荷，抑制心肌收縮，可改善左室舒張功能。在心肌等長或動力性運(yùn)動中，維拉帕米不改變心室功能正常病人的心臟收縮功能。器質(zhì)性心臟疾病的病人，維拉帕米的負(fù)性肌力作用可被降低后負(fù)荷的作用抵消，心臟指數(shù)無下降。但在嚴(yán)重左室功能不全的病人(例如肺楔壓大于20mmHg或射血分?jǐn)?shù)小于30％)，或服用β受體阻滯劑或其他心肌抑制藥物的病人，可能出現(xiàn)心功能惡化。
動物試驗提示維拉帕米的局部麻醉作用，是普魯卡因等摩爾的1.6倍。
維拉帕米口服后90％以上被吸收。經(jīng)門靜脈有首過效應(yīng)。生物利用度僅有20％～35％。血漿蛋白結(jié)合率約為90％。單劑口服后1～2小時內(nèi)達(dá)峰濃度，作用持續(xù)6～8小時。平均半衰期為2.8～7.4小時，在增量期可能延長。長期口服(間隔6小時給藥至少10次)半衰期增加至4.5～12.0小時。老年病人的清除半衰期可能延長。
健康人口服維拉帕米后大部分在肝臟代謝。尿中可檢測到13種代謝產(chǎn)物；除去甲維拉帕米外，所有代謝產(chǎn)物都是微量的。去甲維拉帕米的心血管活性是維拉帕米的20％，可達(dá)到鹽酸維拉帕米基本相同的穩(wěn)態(tài)血藥濃度?？诜S拉帕米后5天內(nèi)大約70％以代謝物由尿中排泄，16％或更多由糞便清除，約3％～4％以原型由尿排出。維拉帕米在肝功能不全的病人代謝延遲，清除半衰期延長至14～16小時，表觀分布容積增加，血漿清除率降低至肝功能正常人的30％。
鹽酸維拉帕米臨床適應(yīng)癥為1.心絞痛變異型心絞痛；不穩(wěn)定性心絞痛；慢性穩(wěn)定性心絞痛。
2.心律失常與地高辛合用控制慢性心房顫動和/或心房撲動時的心室率；預(yù)防陣發(fā)性室上性心動過速的反復(fù)發(fā)作。
3.原發(fā)性高血壓。
鹽酸維拉帕米無臭，在水中溶解，但其糖衣片崩解時間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸維拉帕米治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成鹽酸維拉帕米滴丸劑，從而克服鹽酸維拉帕米片的以上缺陷，使鹽酸維拉帕米的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的鹽酸維拉帕米滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中鹽酸維拉帕米的化學(xué)名稱為α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽，分子式為C27H38N2O4·Hcl，分子量為491.07，結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)10、20、30、40分鐘時，取溶液濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸維拉帕米對照品適量，精密稱定，用上述溶劑溶解并定量稀釋制成每1ml中約含40μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在278nm與300nm的波長處分別測定吸收度，求出各自的吸收度值(ΔA)，計算溶出量。
二、市售鹽酸維拉帕米片檢測結(jié)果1.崩解時間48分鐘2.溶出速率時間(分鐘)102030 40溶出度(％)36.7 59.2 78.9 89.3三、實例1樣品檢測結(jié)果1.溶散時間3分鐘
2.溶出速率時間(分鐘)10203040溶出度(％)54.5 94.5 99.8 100.4四、實例2樣品檢測結(jié)果1.溶散時間3分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10203040溶出度(％)59.7 93.6 99.2 100.6五、實例3樣品檢測結(jié)果1.溶散時間4分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10203040溶出度(％)49.3 87.2 98.9 97.3六、實例4樣品檢測結(jié)果1.溶散時間4分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10203040溶出度(％)50.0 81.4 98.7 97.2七、實例5樣品檢測結(jié)果1.溶散時間5分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10203040溶出度(％)56.7 88.8 98.5 99.0八、實例6樣品檢測結(jié)果1.溶散時間6分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10203040溶出度(％)48.3 86.7 98.5 99.具體實施方式
一、實例1處方鹽酸維拉帕米 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實例2處方鹽酸維拉帕米5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實例3處方鹽酸維拉帕米5g聚乙二醇600010g聚乙二醇40005g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實例4處方鹽酸維拉帕米 5g單硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實例5處方鹽酸維拉帕米5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實例6處方鹽酸維拉帕米 5g單硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取鹽酸維拉帕米和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過200目篩的混合細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.鹽酸維拉帕米滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸維拉帕米細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸維拉帕米的化學(xué)名稱為α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 分子式為C27H38N2O4·Hcl，分子量為491.07。
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的鹽酸維拉帕米滴丸，可以達(dá)到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號A61P9/10GK1568961SQ20041004444
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月13日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂 申請人:南昌弘益科技有限公司