專利名稱：口服延時(shí)——控釋藥物微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是利用噴霧干燥結(jié)合包衣工藝制備口服延時(shí)——控釋藥物微粒(微囊或微球)的一種方法。
背景技術(shù)：
近年來發(fā)現(xiàn)某些疾病顯示出節(jié)律性特點(diǎn)，如哮喘患者的呼吸困難發(fā)作呈白天-夜晚變化，大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)凌晨是哮喘的高發(fā)期；高血壓和心肌梗死發(fā)病的情況也類似。擇時(shí)給藥系統(tǒng)通過控制藥物在適當(dāng)時(shí)間釋放并起效，可預(yù)防和治療哮喘和心肌梗死等疾病的發(fā)作。擇時(shí)給藥制劑一般在進(jìn)入人體后并不立即釋放藥物，而是經(jīng)過一段預(yù)先設(shè)定的時(shí)間(時(shí)滯)。時(shí)滯是該技術(shù)的關(guān)鍵，處方設(shè)計(jì)中最常用的方法是通過基質(zhì)或外層控釋膜來達(dá)到時(shí)滯的目的。擇時(shí)釋藥技術(shù)近十年來取得了很大的發(fā)展，從最早的膜控釋制劑，包括包衣膠囊、包衣片、雙層骨架片、滲透泵，以及后來的定時(shí)塞脈沖膠囊、脈沖貼劑和皮下植入脈沖劑，控制時(shí)滯的方式越來越多樣化。但除了包膜滲透泵外，多數(shù)擇時(shí)給藥系統(tǒng)采用脈沖式給藥，即經(jīng)過一段時(shí)間的延遲后，藥物以脈沖的形式突然釋放出來，在時(shí)滯期后無法達(dá)到控制給藥的目的，血藥濃度起伏很大，有“峰谷”現(xiàn)象。當(dāng)血藥濃度高時(shí)(峰)，可能超出治療窗(指藥物發(fā)揮療效的血藥濃度區(qū)間)的最大濃度而產(chǎn)生副作用，甚至引起中毒；血藥濃度低時(shí)(谷)，可能低于有效的最低治療濃度，以致不能顯現(xiàn)療效，限制了該技術(shù)在這方面的廣泛研究和應(yīng)用。應(yīng)用微囊化技術(shù)制備延時(shí)——控釋藥物制劑具有廣闊的應(yīng)用前景，目前藥物微粒制備方法的研究很多，有關(guān)藥物微粒包衣的研究也有報(bào)道，但尚無口服延時(shí)——控釋藥物微球制備方法的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將時(shí)間控制給藥和速度控制給藥結(jié)合起來，采用一種工藝簡(jiǎn)單、易與控制的新方法制備口服延時(shí)——控釋藥物微粒(微囊或微球)，這將有利于某些具有晝夜節(jié)律性的疾病，可達(dá)到最佳療效和最小不良反應(yīng)。加入藥物輔料，通過適宜的制劑方法，可制成各種口服控緩釋制劑。
本發(fā)明的特征在于，它依次含有以下步驟(1)按以下重量百分比對(duì)組成所述口延時(shí)——控釋藥物微球的各組分進(jìn)行配料藥物2.5～7.0％微囊化材料15～32％包衣材料65～80％；輔料，致孔劑、或增塑劑、或潤濕劑或抗粘劑余量；
(2)按以下步驟及工藝條件，用噴霧干燥法制備藥物微粒把粒徑為1～90μm的藥物顆粒和適宜輔料按上述配比和下述料液的總固體含量溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均勻分散的噴霧干燥料液；然后在75kPa～250kPa霧化器壓力，55℃～140℃進(jìn)口溫度，45℃～95℃出口溫度，4～12ml/min的進(jìn)料速度，2.2～6.0％(重量/體積)的料液的總固體含量的條件下噴霧干燥造粒，制成藥物微粒；(3)按以下步驟及工藝條件，用噴霧干燥法對(duì)藥物微粒進(jìn)行包衣，制成口服延時(shí)——控釋藥物微球在高速攪拌的條件下，把步驟(2)制得的藥物微粒加入包衣材料溶液中分散均勻，得到噴霧干燥料液；然后在20kPa～50kPa霧化器壓力，55℃～140℃進(jìn)口溫度，45℃～95℃出口溫度，4～8ml/min的進(jìn)料速度，3.0～12％(重量/體積)的料液的總固體含量的條件下，用噴霧干燥法制得口服延時(shí)——控釋藥物微球。
本發(fā)明的特征還在于，它依次含有以下步驟(1)按以下重量百分比對(duì)組成所述口延時(shí)——控釋藥物微球的各組分進(jìn)行配料藥物2.5～7.0％微囊化材料15～32％包衣材料65～80％；輔料，致孔劑、或增塑劑、或潤濕劑或抗粘劑余量；(2)按以下步驟及工藝條件，用噴霧干燥法制備藥物微粒把粒徑為1～90μm的藥物顆粒和適宜輔料按上述配比和下述料液的總固體含量溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均勻分散的噴霧干燥料液；然后在20kPa～75kPa霧化器壓力，55℃～140℃進(jìn)口溫度，45℃～95℃出口溫度，4～12ml/min的進(jìn)料速度，5.0～12％(重量/體積)的料液的總固體含量的條件下噴霧干燥造粒，制成藥物微粒；(3)用流化床造粒方法按以下步驟及工藝條件，對(duì)步驟(2)制得的藥物微粒進(jìn)行包衣，制得口服延時(shí)——控釋藥物微球按上述配比配置包衣材料溶液；再把載藥微粒置于微型流化床中，用底噴法在噴嘴直徑為0.5mm～1mm，流化風(fēng)量為100～150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度為35～55℃，床內(nèi)溫度為30℃～40℃，霧化壓力為150kPa～200kPa，噴液速率1.2～2.4g/min工藝條件下，對(duì)載藥微粒進(jìn)行包衣，制得口服延時(shí)——控釋藥物微球。
本發(fā)明可在體外胃腸道模型中延時(shí)——控釋藥物，通過適宜的制劑方法，可制成各種口服制劑。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是將時(shí)間控制給藥和速度控制給藥結(jié)合起來，應(yīng)用該方法制備的延時(shí)——控釋藥物微粒(微囊或微球)，具有延時(shí)時(shí)間可控，藥物釋放速率可控的特點(diǎn)，且工藝簡(jiǎn)單、易與控制，可大量成批生產(chǎn)。


圖1a為實(shí)施例1的掃描電鏡照片。
圖1b實(shí)施例2的掃描電鏡照片圖2實(shí)施例1、2的體外累積釋放曲線
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步闡明，實(shí)施例以鹽酸維拉帕米為模型藥物，通過采用不同的微囊化處方和工藝來闡明本發(fā)明提供的延時(shí)——控釋藥物微粒的制備方法，但不僅局限于所列出的實(shí)施例。
實(shí)施例1鹽酸維拉帕米的殼聚糖-Eudragit RS100微球(VPH/CS/RS100)成分鹽酸維拉帕米 0.2g殼聚糖2.0gEudragit RS1004.4g0.1mol/L的醋酸溶液100ml乙酸乙酯 220ml工藝1.將藥物和殼聚糖溶解在0.1mol/L的醋酸溶液中，配成均一溶液作為噴霧干燥的料液。噴霧干燥的操作參數(shù)為熱空氣進(jìn)口溫度140℃，熱風(fēng)量0.7m3/min，出口溫度95℃，進(jìn)料速率12mL/min，噴霧壓力250kPa。
2.將Eudragit RS100溶解在乙酸乙酯中配成2％的溶液。在高速攪拌的條件下，將鹽酸維拉帕米的殼聚糖微球加入溶液中，分散均勻。將得到的料液噴霧干燥，操作參數(shù)為熱空氣進(jìn)口溫度80℃，熱風(fēng)量0.5m3/min，出口溫度65℃，進(jìn)料速率8mL/min，噴霧壓力50kPa。
體外釋放度測(cè)定采用溶出度測(cè)定法(中國藥典2000版二部附錄XC第二法)的裝置，照釋放度測(cè)定法(中國藥典2000版二部附錄XD第一法)，以水900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100r/min，對(duì)制得的微球進(jìn)行釋放度測(cè)定。在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光光度法在268nm的波長分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量。
體外釋放結(jié)果延時(shí)時(shí)間4h控釋時(shí)間20h控釋階段線性相關(guān)系數(shù)R2＝0.9973
實(shí)施例2鹽酸維拉帕米醋酸纖維素-Eudragit RS100微球(VPH/CA/RS100)成分鹽酸維拉帕米0.6g醋酸纖維素 2.4gPEG1500 0.06gEudragit RS100 6.0g乙酸乙酯50ml乙醇75ml工藝1.將醋酸纖維素及PEG1500溶解在乙酸乙酯中，配成均勻溶液。在高速攪拌的條件下將鹽酸維拉帕米加入到醋酸纖維素的乙酸乙酯溶液中，制成噴霧干燥的料液。噴霧干燥的操作參數(shù)為熱空氣進(jìn)口溫度55℃，熱風(fēng)量0.7m3/min，出口溫度45℃，進(jìn)料速率4mL/min，噴霧壓力75kPa。
2.將Eudragit RS100溶解在乙醇中配成8％的溶液。在高速攪拌的條件下，將鹽酸維拉帕米的醋酸纖維素微囊加入溶液中，分散均勻。將得到的料液噴霧干燥，操作參數(shù)為熱空氣進(jìn)口溫度70℃，熱風(fēng)量0.5m3/min，出口溫度55℃，進(jìn)料速率4mL/min，噴霧壓力20kPa。
體外釋放度測(cè)定同實(shí)施例1體外釋放結(jié)果延時(shí)時(shí)間4h控釋時(shí)間20h控釋階段線性相關(guān)系數(shù)R2＝0.9985實(shí)施例3鹽酸維拉帕米的殼聚糖-Eudragit RS100微球(VPH/CS/RS100)成分鹽酸維拉帕米0.5g殼聚糖 2.0gEudragit RS100 10.0g檸檬酸三乙酯0.5g0.1mol/L的醋酸溶液 50ml丙酮200ml工藝
1.將藥物和殼聚糖溶解在0.1mol/L的醋酸溶液中，配成均一溶液作為噴霧干燥的料液。噴霧干燥的操作參數(shù)為熱空氣進(jìn)口溫度140℃，熱風(fēng)量0.7m3/min，出口溫度95℃，進(jìn)料速率12mL/min，噴霧壓力75kPa。
2.將Eudragit RS100及檸檬酸三乙酯溶解在丙酮中配成含聚合物5％的溶液。將載藥微球置于微型流化床中，包衣采用底噴法，噴嘴直徑0.5mm，流化風(fēng)量150m3·h-1，進(jìn)風(fēng)溫度35℃，床內(nèi)溫度30℃，霧化壓力150kPa，噴液速率2.4g·min-1。
體外釋放結(jié)果延時(shí)時(shí)間6h控釋時(shí)間8h控釋階段線性相關(guān)系數(shù)R2＝0.9987實(shí)施例4鹽酸維拉帕米醋酸纖維素-Eudragit RS100微球(VPH/CA/RS100)成分鹽酸維拉帕米1.2g醋酸纖維素 4.8gPEG1500 0.12gEudragit RS100水分散體(聚合物含量30％) 40ml乙酸乙酯50ml蒸餾水 80ml工藝1.將醋酸纖維素及PEG1500溶解在乙酸乙酯中，配成均勻溶液。在高速攪拌的條件下將鹽酸維拉帕米加入到醋酸纖維素的乙酸乙酯溶液中，制成噴霧干燥的料液。噴霧干燥的操作參數(shù)為熱空氣進(jìn)口溫度55℃，熱風(fēng)量0.7m3/min，出口溫度45℃，進(jìn)料速率4mL/min，噴霧壓力20kPa。
2.將載藥微球置于微型流化床中，將Eudragit RS100水分散體(聚合物含量30％)用水稀釋成聚合物含量為10％的包衣液，包衣采用底噴法，噴嘴直徑0.5mm，流化風(fēng)量100m3·h-1，進(jìn)風(fēng)溫度55℃，床內(nèi)溫度40℃，霧化壓力200kPa，噴液速率1.2g·min-1。
體外釋放度測(cè)定同實(shí)施例1體外釋放結(jié)果延時(shí)時(shí)間6h控釋時(shí)間18h控釋階段線性相關(guān)系數(shù)R2＝0.9998
權(quán)利要求
1.口服延時(shí)——控釋藥物微球的制備方法，其特征在于，它依次含有以下步驟(1)按以下重量百分比對(duì)組成所述口延時(shí)——控釋藥物微球的各組分進(jìn)行配料藥物2.5～7.0％微囊化材料15～32％包衣材料65～80％；輔料，致孔劑、或增塑劑、或潤濕劑或抗粘劑余量；(2)按以下步驟及工藝條件，用噴霧干燥法制備藥物微粒把粒徑為1～90μm的藥物顆粒和適宜輔料按上述配比和下述料液的總固體含量溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均勻分散的噴霧干燥料液；然后在75kPa～250kPa霧化器壓力，55℃～140℃進(jìn)口溫度，45℃～95℃出口溫度，4～12ml/min的進(jìn)料速度，2.2～6.0％重量/體積的料液的總固體含量的條件下噴霧干燥造粒，制成藥物微粒；(3)按以下步驟及工藝條件，用噴霧干燥法對(duì)藥物微粒進(jìn)行包衣，制成口服延時(shí)——控釋藥物微球在高速攪拌的條件下，把步驟(2)制得的藥物微粒加入包衣材料溶液中分散均勻，得到噴霧干燥料液；然后在20kPa～50kPa霧化器壓力，55℃～140℃進(jìn)口溫度，45℃～95℃出口溫度，4～8ml/min的進(jìn)料速度，3.0～12％重量/體積的料液的總固體含量的條件下，用噴霧干燥法制得口服延時(shí)——控釋藥物微球。
2.口服延時(shí)——控釋藥物微球的制備方法，其特征在于，它依次含有以下步驟(1)按以下重量百分比對(duì)組成所述口延時(shí)——控釋藥物微球的各組分進(jìn)行配料藥物2.5～7.0％微囊化材料15～32％包衣材料65～80％；輔料，致孔劑、或增塑劑、或潤濕劑或抗粘劑余量；(2)按以下步驟及工藝條件，用噴霧干燥法制備藥物微粒把粒徑為1～90μm的藥物顆粒和適宜輔料按上述配比和下述料液的總固體含量溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，配成均一或均勻分散的噴霧干燥料液；然后在20kPa～75kPa霧化器壓力，55℃～140℃進(jìn)口溫度，45℃～95℃出口溫度，4～12ml/min的進(jìn)料速度，5.0～12％重量/體積的料液的總固體含量的條件下噴霧干燥造粒，制成藥物微粒；(3)用流化床造粒方法按以下步驟及工藝條件，對(duì)步驟(2)制得的藥物微粒進(jìn)行包衣，制得口服延時(shí)——控釋藥物微球按上述配比配置包衣材料溶液；再把載藥微粒置于微型流化床中，用底噴法在噴嘴直徑為0.5mm～1mm，流化風(fēng)量為100～150m3/h，進(jìn)風(fēng)溫度為35～55℃，床內(nèi)溫度為30℃～40℃，霧化壓力為150kPa～200kPa，噴液速率1.2～2.4g/min工藝條件下，對(duì)載藥微粒進(jìn)行包衣，制得口服延時(shí)——控釋藥物微球。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口服延時(shí)——控釋藥物微球的制備方法，屬于制藥領(lǐng)域。該方法的特征是將藥物及適宜輔料溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，經(jīng)噴霧干燥法制成藥物微粒，再對(duì)藥物微粒進(jìn)行包衣制成延時(shí)——控釋藥物微球。本發(fā)明通過適宜的制劑方法，可制成各種口服制劑。它具有藥物進(jìn)入人體并不立即釋放，而是經(jīng)過一段預(yù)先設(shè)定的延時(shí)后，再以預(yù)定的速率平穩(wěn)持續(xù)釋放的特點(diǎn)，可達(dá)到擇時(shí)控釋給藥的目的。針對(duì)某些具有晝夜節(jié)律性的疾病，采用與生理節(jié)律同步的釋藥技術(shù)，將速度控釋系統(tǒng)與擇時(shí)控制釋藥系統(tǒng)相結(jié)合，可達(dá)到最佳療效和最小不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1586460SQ200410068840
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者譚豐蘋, 丁富新, 蔣國強(qiáng), 劉錚 申請(qǐng)人:清華大學(xué)