專利名稱：中和/或低分子量硫酸軟骨素的粉針制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硫酸軟骨素的粉針制劑，特別涉及一種平均分子量在2,000-30,000道爾頓范圍內(nèi)的硫酸軟骨素的粉針制劑。
背景技術(shù)：
硫酸軟骨素是一種以豬、牛、羊等動物的軟骨組織和鯊魚等水產(chǎn)品的軟骨為原材料，利用生化提取工藝技術(shù)制得的大分子的酸性粘多糖類。硫酸軟骨素的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋅鹽等廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、保健產(chǎn)品、食品、化妝品、寵物飼料等。硫酸軟骨素具有多種生理功能，在維持組織和免疫機(jī)能上起著重要作用，可以用于防治關(guān)節(jié)炎、防治冠心病、治療偏頭痛等神經(jīng)性疼痛、改善老年性關(guān)節(jié)功能退化等，尤其是在防治關(guān)節(jié)炎方面的效果顯著。硫酸軟骨素可以和氨基葡萄糖、抗壞血酸錳等藥物聯(lián)用，起到良好的防治關(guān)節(jié)炎的作用。
硫酸軟骨素產(chǎn)品通常是以一種平均分子量約40,000-50,000道爾頓的水溶性聚合物形式存在，其中，硫酸以醚鍵連接在重復(fù)結(jié)合起來的二糖上。硫酸軟骨素產(chǎn)品通常為硫酸軟骨素A和硫酸軟骨素C這兩種主要構(gòu)型的混合物。普通的硫酸軟骨素存在分子量波動大、生物利用度低、療效不穩(wěn)定等缺點。例如，《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS-10001-(HD-0892)-2002、WS-10001-(HD-0893)-2002中收載的硫酸軟骨素和《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》WS-10001-(HD-0894)-2002、WS-10001-(HD-0895)-2002中收載的硫酸軟骨素A鈉，均為用于降血脂的注射劑，其重均分子量范圍為35,000-50,000。
但硫酸軟骨素的生物活性隨分子量不同而各異，其藥理活性與分子量有著密切的關(guān)系。普通的硫酸軟骨素由于分子量波動大，因而生物利用度低、療效不穩(wěn)定。美國專利US3,405,120中披露了當(dāng)硫酸軟骨素的平均分子量在2,000-6,000道爾頓時，其藥理活性最強(qiáng)，對防治動脈粥樣硬化、風(fēng)濕性炎癥和傷口愈合等方面具有更好的療效。低分子量的硫酸軟骨素比普通分子量的硫酸軟骨素具有更好的臨床療效。
本發(fā)明的發(fā)明人在申請?zhí)枮镃N03114375.X和03152772.8的專利申請中，針對軟骨素的分子量不明確導(dǎo)致的口服吸收差、生物利用度低、療效不穩(wěn)定等缺點做了改進(jìn)，提出了一種制備中和/或低分子量硫酸軟骨素的方法，該方法包括酸解、超濾膜分離、鈉濾膜濃縮等步驟，可以制得平均分子量在2,000-30,000道爾頓的硫酸軟骨素。
本發(fā)明的發(fā)明人在申請?zhí)枮镃N 03114374.1的專利申請中則公開了一種低分子量硫酸軟骨素注射劑及其制備方法。該注射劑是以低分子量硫酸軟骨素為主藥的滅菌水溶液。但是，考慮到在注射液中硫酸軟骨素容易發(fā)生變質(zhì)等現(xiàn)象，從而影響藥物的質(zhì)量，并可能導(dǎo)致用藥過程中的不良反應(yīng)。
因此，有必要研制中和/或低分子量硫酸軟骨素的粉針，這種粉針劑型可以大大提高保質(zhì)期限，從而徹底地解決其在貯運過程中所產(chǎn)生的變質(zhì)或降低功效的隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種平均分子量在2,000-30,000道爾頓范圍內(nèi)的硫酸軟骨素的粉針制劑。
在本發(fā)明的中和/或低分子量硫酸軟骨素粉針制劑中，所含的中分子量硫酸軟骨素是平均分子量在10,000-30,000道爾頓，所含的低分子量硫酸軟骨素的平均分子量是2,000-10,000道爾頓，優(yōu)選為2,000-8,000道爾頓；中和/或低分子量的硫酸軟骨素可以選自于中和/或低分子量的硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素A的鈉鹽、硫酸軟骨素A的鉀鹽、硫酸軟骨素A的鈣鹽、硫酸軟骨素A的鋅鹽、硫酸軟骨素A的鐵鹽、硫酸軟骨素A的鎂鹽、硫酸軟骨素A的鋁鹽、硫酸軟骨素C、硫酸軟骨素C的鈉鹽、硫酸軟骨素C的鉀鹽、硫酸軟骨素C的鈣鹽、硫酸軟骨素C的鋅鹽、硫酸軟骨素C的鐵鹽、硫酸軟骨素C的鎂鹽和硫酸軟骨素C中的一種或幾種；而且，本發(fā)明的粉針制劑中還可以含有粉針制劑中能夠接受的輔料。
優(yōu)選地，上述的中和/或低分子量硫酸軟骨素是選自于硫酸軟骨素A的鈉鹽、硫酸軟骨素A的鉀鹽、硫酸軟骨素A的鈣鹽、硫酸軟骨素C的鈉鹽、硫酸軟骨素C的鉀鹽和硫酸軟骨素C的鈣鹽中的一種或幾種；更優(yōu)選地，是選自于硫酸軟骨素A的鈉鹽和硫酸軟骨素C的鈉鹽中的一種或幾種。
本發(fā)明的中和/或低分子量硫酸軟骨素粉針制劑中，既可以只含有平均分子量在10,000-30,000道爾頓之間的中分子量硫酸軟骨素，也可以只含有平均分子量在2,000-10,000道爾頓之間的低分子量硫酸軟骨素，當(dāng)然，也可以同時含有中分子量硫酸軟骨素和低分子量硫酸軟骨素。
上述的中和/或低分子量硫酸軟骨素粉針制劑可以包括中和/或低分子量的硫酸軟骨素B等對發(fā)揮藥效沒有太大作用但不會產(chǎn)生毒副作用的物質(zhì)，優(yōu)選不含此類物質(zhì)。
本發(fā)明的中和/或低分子量硫酸軟骨素粉針制劑中，除中和/或低分子量硫酸軟骨素本身外，可以只含有粉針制劑中可以接受的輔料，也可以還含有起輔助治療效果的其他藥物；采用的輔料可以為填充劑(或叫成形劑、賦形劑)和/或等滲調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)具體的配方，可以加入不同的輔料，例如填充劑、抗氧劑、增溶劑、局麻劑、緩沖劑等。填充劑既可以是甘露醇、果糖、乳糖、核糖、阿糖、葡萄糖等單糖，也可以是單糖的衍生物等；用于靜脈注射的粉針可以加入等滲調(diào)節(jié)劑，等滲調(diào)節(jié)劑可以選自于氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷中的一種或幾種物質(zhì)；配方中含有對血管有刺激的物質(zhì)，可以加入局麻劑；粉針制劑中還可以含有易氧化的物質(zhì)作抗氧劑，如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等。
在本發(fā)明粉針制劑中，可以添加的、對治療起輔助作用的藥物例如氯化鈉、葡萄糖等。
本發(fā)明的粉針制劑既可以是經(jīng)過冷凍干燥的工序制備，也可以是注射用原料粉末在無菌操作條件下分裝于滅菌容器內(nèi)密封而成的粉針制劑。
由于本發(fā)明粉針制劑中所采用的硫酸軟骨素是中和/或低分子量的硫酸軟骨素，其分子量明顯低于硫酸軟骨素的國家標(biāo)準(zhǔn)，因而克服了普通的硫酸軟骨素產(chǎn)品的分子量波動大的缺點，具有更顯著的藥理作用，更利于人體吸收；而且粉針制劑可以大大提高保質(zhì)期限，從而徹底地解決在貯運過程中所產(chǎn)生的變質(zhì)或降低功效的隱患。
本發(fā)明粉針制劑中所使用的中和/或低分子量硫酸軟骨素可采用包括酸水解、堿中和、分離、超濾、納濾等工序的方法予以制備，硫酸軟骨素分子量能穩(wěn)定地控制在中、低分子量的范圍內(nèi)(平均分子量2,000-30,000道爾頓)。具體地講，本發(fā)明的粉針制劑中所使用的中和/或低分子量硫酸軟骨素可采用如下步驟的方法制備(1)將普通分子量的硫酸軟骨素進(jìn)行酸水解；(2)上述酸水解后的產(chǎn)物進(jìn)行堿中和，調(diào)節(jié)至pH＝8-11的堿性條件下，然后進(jìn)行離心分離，除去雜蛋白的沉淀；(3)將上述步驟(2)所得的上清液調(diào)pH至中性，然后進(jìn)行超濾，截留除去大分子量的硫酸軟骨素和雜質(zhì)；(4)將步驟(3)所得的濾液進(jìn)行納濾濃縮，脫除無機(jī)鹽和小分子雜質(zhì)。
本發(fā)明的凍干型粉針制劑可以采用如下步驟的方法制備(1)稱取配方量的中和/或低分子量硫酸軟骨素鈉鹽以及填充劑；(2)加入適量的注射用水使之充分溶解；(3)加入0.1％-0.5％的活性炭，煮沸數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘，過濾脫碳；(4)將在步驟(3)得到的溶液用微孔濾膜過濾；(5)將中和/或低分子量硫酸軟骨素鈉鹽溶液灌裝至管制玻瓶中；(6)置冷凍干燥機(jī)內(nèi)，經(jīng)過預(yù)凍、反復(fù)冷凍升華、再干燥工藝過程，即得中和/或低分子量硫酸軟骨素鈉鹽的凍干粉針。
以下結(jié)合實施例，來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實施例，任何在本發(fā)明基本精神上的改進(jìn)或替代，仍屬于本發(fā)明權(quán)利要求書中所要求保護(hù)的范圍。
具體實施例方式
實施例1本實施例所用的配方為平均分子量為8,000的低分子量硫酸軟骨素鈉鹽3,000g注射用甘露醇 1,500g注射用水 加至300,000mL本實施例采用制備步驟如下(1)稱取配方量的低分子量硫酸軟骨素鈉鹽和注射用甘露醇；(2)溶解于注射用水中；
(3)加入0.2％的活性炭，煮沸5分鐘，過濾脫碳；(4)將在步驟(4)得到的溶液用0.22μm微孔濾膜過濾；(5)將3mL濾液灌裝于10mL管制玻瓶中；(6)凍干燥，封口，貼標(biāo)簽，包裝，質(zhì)檢，得到低分子量硫酸軟骨素鈉鹽注射用凍干粉針。
實施例2本實施例所用的配方為平均分子量為12,000的中分子量硫酸軟骨素鉀鹽 3,000g注射用氯化鈉2,700g注射用水 加至300,000mL本實施例的方法基本上與實施例1的方法相同，只是在步驟(1)中稱取配方量的中分子量硫酸軟骨素鉀鹽，填充劑氯化鈉；最終制得中分子量硫酸軟骨素鉀鹽的靜脈注射用凍干粉針。
實施例3本實施例所用的配方為平均分子量為6,000的低分子量硫酸軟骨素鈣鹽 1,000g本實施例采用的制備步驟如下(1)將500mg低分子量硫酸軟骨素鈣鹽分裝于10mL管制玻瓶中；(2)封口，貼標(biāo)簽，包裝，質(zhì)檢，得到低分子量硫酸軟骨素鈣鹽注射用粉針。
實施例4本實施例所用的配方為平均分子量為16,000的中分子量硫酸軟骨素鋅鹽 5,000g本實施例采用的制備方法與實施例3的方法基本上相同，得到中分子量硫酸軟骨素鋅鹽的肌肉注射用粉針。
權(quán)利要求
1.一種中和/或低分子量硫酸軟骨素的粉針制劑，所述的中分子量硫酸軟骨素是平均分子量在10,000-30,000道爾頓范圍內(nèi)的硫酸軟骨素，所述的低分子量硫酸軟骨素是平均分子量2,000-10,000道爾頓范圍內(nèi)的硫酸軟骨素；所述的中和/或低分子量硫酸軟骨素是經(jīng)過酸水解、堿中和、超濾、納濾的工序制備的，其特征在于，所述的中和/或低分子量硫酸軟骨素是選自于中和/或低分子量的硫酸軟骨素A、硫酸軟骨素A的鈉鹽、硫酸軟骨素A的鉀鹽、硫酸軟骨素A的鈣鹽、硫酸軟骨素A的鋅鹽、硫酸軟骨素A的鐵鹽、硫酸軟骨素A的鎂鹽、硫酸軟骨素A的鋁鹽、硫酸軟骨素C、硫酸軟骨素C的鈉鹽、硫酸軟骨素C的鉀鹽、硫酸軟骨素C的鈣鹽、硫酸軟骨素C的鋅鹽、硫酸軟骨素C的鐵鹽、硫酸軟骨素C的鎂鹽和硫酸軟骨素C中的一種或幾種；所述的粉針制劑中含有粉針制劑中藥學(xué)上能夠接受的輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述的中和/或低分子量硫酸軟骨素是選自于中和/或低分子量的硫酸軟骨素A的鈉鹽、硫酸軟骨素A的鉀鹽、硫酸軟骨素A的鈣鹽、硫酸軟骨素C的鈉鹽、硫酸軟骨素C的鉀鹽和硫酸軟骨素C的鈣鹽中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述的粉針制劑中只含有低分子量硫酸軟骨素或者只含有中分子量硫酸軟骨素。
4.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述的粉針制劑中同時含有低分子量硫酸軟骨素和中分子量硫酸軟骨素。
5.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述的輔料為填充劑和/或等滲調(diào)節(jié)劑。
6.如權(quán)利要求5所述的粉針制劑，其特征在于，所述的填充劑是單糖、單糖的衍生物中的一種或幾種；所述的單糖是選自于甘露醇、果糖、乳糖、核糖、阿糖和葡萄糖中的一種或幾種。
7.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述的粉針制劑中還含有對治療起輔助作用的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的粉針制劑，其特征在于，所述的對治療起輔助作用的藥物選自于氯化鈉、葡萄糖、氨基葡萄糖、氨基葡萄糖的藥用鹽、抗壞血酸錳、維生素C和維生素B12中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求8所述的粉針制劑，其特征在于，所述的氨基葡萄糖的藥用鹽是其硫酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、碘化鹽中的一種或幾種。
10.如權(quán)利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述的粉針制劑是凍干粉針或粉末粉針。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種中和/或低分子量硫酸軟骨素的粉針制劑，該粉針制劑中所采用的硫酸軟骨素的平均分子量在2,000－30,000道爾頓范圍內(nèi)，可以是中和/或低分子量的硫酸軟骨素A、C或兩者的藥用鹽，而且，粉針制劑中還可以含有藥學(xué)上能夠接受的輔料。由于本發(fā)明的粉針制劑中的中和/或低分子量硫酸軟骨素分子量明顯低于硫酸軟骨素的國家標(biāo)準(zhǔn)，因而克服了普通的硫酸軟骨素產(chǎn)品的分子量波動大的缺點，具有更顯著的藥理作用，更利于人體吸收，而且這種粉針劑型可以大大提高保質(zhì)期限，從而徹底地解決其在貯運過程中所產(chǎn)生的變質(zhì)或降低功效的隱患。
文檔編號A61P19/02GK1562072SQ20041003675
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日
發(fā)明者湯毅 申請人:湯毅