專利名稱：減弱陰道酸度及治療陰道炎的藥物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、以及與陰道酸度異常增強(qiáng)相關(guān)的高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎的藥物，其中含有一種或多種下列成分氨基酸、生理上可接受的氨基酸鹽、寡肽、多肽；本發(fā)明還涉及特定的氨基酸、生理上可接受的氨基酸鹽、寡肽、多肽作為活性成分或輔料在制備減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、高酸性陰道炎的藥物中的用途、特別是在制備陰道局部用抗真菌藥物中的用途，以及作為陰道粘膜細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子在制備陰道局部用藥物中的用途；本發(fā)明還特別涉及減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、以及與陰道酸度異常增強(qiáng)相關(guān)的高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎的方法。
背景技術(shù)：
真菌性陰道炎是女性常見陰道疾病之一，其發(fā)病率高、根治較難。在美國(guó)約75％以上的女性一生中至少患過一次真菌性陰道炎，約5％的成年婦女患有反復(fù)發(fā)作性、難治性真菌性陰道感染。參見JACK D.SOBEL，MD.Candidal Vulvovaginitis.臨床婦產(chǎn)科學(xué)(Clinical Obstetrics and Gynecology)1993年Vol.36(1)153-165。臨床上主要表現(xiàn)為外陰瘙癢、疼痛、白帶增多、性交痛、排尿痛等，對(duì)女性健康與生活質(zhì)量危害極大。
真菌性陰道炎的治療，目前主要是用各種抗真菌藥物直接抑制或殺死真菌，常用藥物包括酮康唑、氟康唑、制霉菌素、克霉唑等等，陰道局部用藥或口服給藥。但大多數(shù)陰道局部用抗真菌藥劑中均含有淀粉和/或乳糖等做輔料成分，如做為賦形劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，淀粉、乳糖等糖類物質(zhì)可顯著地促進(jìn)陰道細(xì)菌產(chǎn)酸、增強(qiáng)陰道酸度，反而有利于陰道中真菌生長(zhǎng)，因而藥劑中的淀粉和/或乳糖對(duì)治療陰道的真菌感染極為不利。
而且目前單純抗真菌藥物治療的療效還不很理想，如常用的制霉菌素療效一般為75-80％，咪唑類抗真菌藥如酮康唑、曲康唑、氟康唑等的療效稍好一些，可達(dá)85-90％(參見JACK D.SOBEL的上述文獻(xiàn))，但很多病人常常在停藥后復(fù)發(fā)，或在下一個(gè)月經(jīng)周期復(fù)發(fā)，極難根治。
本發(fā)明的目的是提供減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、高酸性陰道炎和真菌性陰道炎的藥物，以及使用該藥物治療陰道酸度異常增強(qiáng)、高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎的方法。
為了尋求一種治療真菌性陰道炎的、療效好、成分簡(jiǎn)單易于制備、使用方便的藥物，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究。對(duì)臨床上診斷為真菌性陰道外陰炎的病人陰道分泌物直接用顯微鏡檢查，結(jié)果在很多病例的陰道分泌物中都未能查找到真菌，因而其臨床病征與真菌感染之間的直接因果關(guān)系實(shí)際上很難得到肯定。進(jìn)一步研究后令人驚異地發(fā)現(xiàn)，這些病例的陰道酸度異常增強(qiáng)(陰道pH值＜4.0)，且發(fā)現(xiàn)單純的高酸度本身即可刺激損傷陰道粘膜、引起陰道炎，從而確認(rèn)這部分病例實(shí)際上與陰道酸度異常增強(qiáng)有更為直接的聯(lián)系，本發(fā)明人將這類病例稱為“高酸性陰道炎”。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)“高酸性陰道炎”與真菌性陰道外陰炎關(guān)系密切，很多真菌性陰道炎都合并有高酸性陰道炎，這也是單純用抗真菌藥物難于根治反復(fù)發(fā)作性、頑固性真菌性陰道炎的重要原因之一。上述發(fā)現(xiàn)具有非常重要的意義，正是基于上述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人提出了治療真菌性陰道炎的新理論，即糾正陰道異常增強(qiáng)的酸度對(duì)于反復(fù)發(fā)作性、頑固性真菌性陰道炎的治療具有與抗真菌藥物治療同等重要的意義，這也是進(jìn)一步提高治療真菌性陰道炎療效的關(guān)鍵所在。本發(fā)明人曾對(duì)確診為真菌性陰道炎的病例單純用本發(fā)明藥物糾正其異常增強(qiáng)的陰道酸度、而未用任何抗真菌藥物，就使真菌感染在陰道異常高酸度得到糾正后即自行治愈，這在以往是不可想象的。
臨床上用碳酸氫鈉溶液沖洗陰道對(duì)真菌性陰道炎進(jìn)行輔助治療，其機(jī)理也不是通常所認(rèn)為的、通過碳酸氫鈉溶液改變陰道微環(huán)境、抑制真菌生長(zhǎng)起作用，而主要是碳酸氫鈉暫時(shí)減弱陰道酸度的結(jié)果。這種治療方法不能減少陰道中酸的生成，效果維持時(shí)間短，因而用藥后數(shù)小時(shí)陰道又成為高酸度狀態(tài)。
美國(guó)專利US4804674公開了一種提高精子活力的方法，其中使用了具有增強(qiáng)精子活力作用的氨基酸和/或氨基酸鹽，主要是天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、和天冬氨酸精氨酸。但該專利沒有提及氨基酸、寡肽、多肽等能調(diào)節(jié)陰道細(xì)菌代謝、減少陰道中酸的產(chǎn)生，沒有提及通過調(diào)節(jié)陰道細(xì)菌代謝的方法來(lái)減弱陰道酸度，沒有提及陰道酸度異常增強(qiáng)與真菌性陰道炎的關(guān)系，也沒有提及用氨基酸、寡肽、多肽來(lái)治療陰道酸度異常增強(qiáng)和高酸性陰道炎、真菌性陰道炎。
美國(guó)專利US4937234公開了一種中性的葡萄糖酸鹽藥物制劑，其中以葡萄糖酸鋅為有效殺菌成分。該專利藥物制劑還使用了丙氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸和/或組氨酸等氨基酸做為輔料成分，其中主要用了賴氨酸，如該專利說(shuō)明書實(shí)施例1-12所述，強(qiáng)調(diào)氨基酸成分可調(diào)節(jié)、改變藥劑的酸度使之為中性，從而使藥劑的刺激性得以減小且鋅劑的殺菌作用也得到增強(qiáng)，該專利尤其強(qiáng)調(diào)其藥劑可用于對(duì)酸極為敏感的新生兒、老人、以及眼、鼻和陰道等，用于治療尿布疹、皮膚干燥、陰道炎。雖在此提及用于治療陰道炎，卻未具體指明所治療的陰道炎的種類，而不同種類的陰道炎如細(xì)菌性陰道炎與真菌性陰道炎其治療方法和治療藥物完全不同，更無(wú)資料或數(shù)據(jù)顯示或提示當(dāng)單獨(dú)使用賴氨酸時(shí)是否對(duì)陰道炎亦有療效，而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，賴氨酸易在陰道中經(jīng)細(xì)菌代謝轉(zhuǎn)化為毒性物質(zhì)尸胺，因而不宜大量施用于陰道內(nèi)、尤其不可單獨(dú)施用于陰道內(nèi)。此外，該專利沒有提及氨基酸、寡肽、多肽等能調(diào)節(jié)細(xì)菌代謝、減少陰道中酸的產(chǎn)生、減弱陰道的酸度，沒有提及陰道酸度異常增強(qiáng)與真菌性陰道炎的關(guān)系，也沒有提及單獨(dú)用氨基酸和/或氨基酸鹽、寡肽、多肽等即可治療真菌性陰道炎、以及治療陰道酸度異常增強(qiáng)和高酸性陰道炎等。

發(fā)明內(nèi)容
為了尋求一種能有效減弱陰道酸度的藥物，本發(fā)明人進(jìn)行了更深入廣泛的研究。結(jié)果令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，氨基酸、氨基酸鹽、寡肽、多肽等物質(zhì)能改變陰道中細(xì)菌的代謝過程，減少陰道中酸性物質(zhì)的產(chǎn)生，可用于減弱陰道酸度且其療效較直接用堿性物質(zhì)的治療效果更為持久?；谶@一發(fā)現(xiàn)通過進(jìn)一步的研究，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種減弱陰道酸度的藥物，其特征在于其中含有一種或多種下列組分氨基酸、生理上可接受的氨基酸鹽、寡肽、多肽；可選擇性地含有可藥用的堿性物質(zhì)；還可選擇性地含有有效量的抗真菌藥物；以及一種或多種藥用載體。
在本發(fā)明中，其中所述寡肽、多肽可用如下化學(xué)通式表示寡肽An，n＝1，2，/……，10；多肽Am，m＝11，12，……，100；上述通式中A代表肽鏈中的氨基酸殘基，n，m分別為寡肽、多肽分子中的氨基酸殘基數(shù)，氨基酸殘基之間以肽鍵 相連。
除非特別指明，本文中所述氨基酸均包含其相應(yīng)的氨基酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，所述藥物中的氨基酸是指多種氨基酸的配伍、組合物，尤其是選自下組的氨基酸的組合物谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬氨酰胺、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、精氨酸、色氨酸、組氨酸；特別優(yōu)選的為選自下組的氨基酸的組合物谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬氨酰胺、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸。本發(fā)明中所述的生理上可接受的氨基酸鹽為氨基酸的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或其它類型的氨基酸鹽，優(yōu)選為鈉鹽。
除甘氨酸外本發(fā)明所述氨基酸均為L(zhǎng)型α氨基酸。氨基酸、寡肽、多肽可為各種蛋白質(zhì)(例如肌纖維蛋白、血紅蛋白、酪蛋白)在蛋白酶(如胃蛋白酶、胰蛋白酶、微生物蛋白酶)、或酸、堿催化下不同程度水解的產(chǎn)物如胰蛋白胨、多胨、 胨等，或來(lái)自富含氨基酸、寡肽、多肽等物質(zhì)的微生物發(fā)酵產(chǎn)品如酵母浸出物、乳酸茵漫出物等，也可使用市售的各種氨基酸及肽類試劑。使用時(shí)以多種氨基酸和/或其鹽尤其是優(yōu)選的氨基酸或其鹽配伍、混合使用為佳，或氨基酸和/或其鹽與寡肽、多肽配伍混合使用。也可直接使用含氨基酸、寡肽、多肽豐富的酵母浸出物、胰蛋白胨、多胨、 胨等。
但本發(fā)明藥物亦可只含少數(shù)種類的氨基酸和/或氨基酸鹽、尤其是選自下組的氨基酸和/或氨基酸鹽谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸；只含一、二種氨基酸鈉鹽的本發(fā)明藥物亦能實(shí)現(xiàn)部分本發(fā)明目的。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明藥物的劑型可為例如洗劑、滴劑、氣霧劑、混懸劑、乳劑、片劑、泡騰片劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、軟膏劑、微囊劑、緩釋劑型、或任何其它可接受的陰道局部用藥物劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按照藥劑領(lǐng)域常規(guī)的方法將氨基酸、寡肽、多肽以及其它有效成分與一種或多種藥用載體混合制成本發(fā)明所述制劑。本發(fā)明藥物的優(yōu)選劑型為粘性膠體溶液劑型；優(yōu)選的粘性輔料基質(zhì)為黃原膠(Xanthan Gum)，其濃度范圍為1.0-2.5％。黃原膠粘性高，且對(duì)溫度、酸堿變化穩(wěn)定，能使藥物中的有效成分與陰道粘膜比較均勻地接觸、并停留較長(zhǎng)時(shí)間，從而發(fā)揮調(diào)整陰道酸度的作用。
根據(jù)本發(fā)明藥物的不同藥物劑型，其氨基酸的總含量可在很寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選為30-350mmol/L，特別優(yōu)選的氨基酸總含量為80-200mmol/L；當(dāng)還含有寡肽、多肽等組分時(shí)，氨基酸、寡肽、多肽等各種組分的總含量也可在很寬范圍內(nèi)變化，如0.5-15.0％(W/V)，優(yōu)選2-6％(W/V)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明藥物中氨基酸、寡肽、多肽等物質(zhì)可作為基本活性成分，單獨(dú)與適當(dāng)?shù)乃幱幂d體組合使用即能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明藥物還可選擇性地含有可藥用的、陰道可接受的堿性物質(zhì)，用于直接中和陰道中的酸，可增強(qiáng)本發(fā)明藥物的療效。主要為弱減性物質(zhì)和強(qiáng)堿弱酸鹽，例子有氫氧化鈣、氫氧化鎂，碳酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、枸櫞酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀，等等。優(yōu)選的堿性物質(zhì)為碳酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉。
氨基酸的強(qiáng)堿鹽如鈉鹽、鉀鹽具有較強(qiáng)的堿性，故只含一、二種氨基酸鈉的本發(fā)明藥物亦可實(shí)現(xiàn)部分本發(fā)明目的。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明藥物還可選擇性地含有有效量的抗真菌藥物，用于直接抑制、殺滅真菌，增強(qiáng)本發(fā)明藥物對(duì)真菌性陰道炎的治療效果?？拐婢幬锏睦佑型颠颉⑶颠?、伊曲康唑、氟康唑、以及核酸類藥物如5-氟胞嘧啶等。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明藥物中還可選擇性地含有天然藥用植物提取物，如苦參、蛇床子、白花蛇舌草、金錢草、黃柏等的提取物。
本申請(qǐng)上文和下文提及的重量/體積含量(W/V)指每100毫升藥劑中的克數(shù)。在液體劑型中，氨基酸或肽類成分可溶解或懸浮于一種或多種藥用載體中，未溶解成分在施用于陰道時(shí)可在陰道環(huán)境中逐漸溶解。
本發(fā)明藥物可按本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
例如，當(dāng)選用粘性膠體溶液劑型時(shí)，將有效組分例如多種氨基酸、酵母浸出粉與粘性輔料成分混勻，加蒸餾水、攪拌使活性組分溶解、粘性輔料成分溶漲呈均勻粘性膠狀。加入堿性組分，調(diào)pH值4.0-8.0，再經(jīng)滅菌即可。滅菌可選用高壓滅菌，也可采用間歇滅菌法。
當(dāng)采用栓劑、片劑、泡騰片劑、或膠囊劑等時(shí)，氨基酸、寡肽、多肽等組分和/或堿性物質(zhì)和/或抗真菌藥物和/或天然藥物提取物與其它藥用載體可混勻，制粒、壓片或分隔于不同的囊/微囊中。但應(yīng)注意上述藥劑中不含或僅含少量淀粉或其它糖類物質(zhì)。
本發(fā)明還涉及上述的氨基酸、寡肽、多肽作為活性成分或輔料在制備減低陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、高酸性陰道炎，特別是真菌性陰道炎的藥物中的用途，以及作為陰道粘膜細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子在制備陰道局部用藥劑中的用途。
本發(fā)明藥物制備用途中的藥物可用于減弱陰道的酸度，用于治療陰道酸度異常增強(qiáng)(陰道分泌物pH＜4.0)和高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎；還可作為陰道局部用抗真菌藥劑的輔料，替代淀粉、乳糖等糖類物質(zhì)作為賦形劑，消除糖類物質(zhì)使陰道酸度異常增強(qiáng)的不良影響，增強(qiáng)療效。
氨基酸還可作為營(yíng)養(yǎng)因子用于制備陰道局部用治療藥物或衛(wèi)生保健藥物，起促進(jìn)陰道粘膜上皮細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和修復(fù)的作用。
經(jīng)體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明藥物能有效改變陰道細(xì)菌代謝、減少酸性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，具有減弱陰道酸度的作用，可用于治療陰道酸度異常增強(qiáng)，以及與陰道酸度異常增強(qiáng)相關(guān)的高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎。
因此，本發(fā)明還涉及一種減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)，以及與陰道酸度異常增強(qiáng)相關(guān)的高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎的方法，其中包括給予有此需要的患者以治療有效量的上述本發(fā)明藥物。
本發(fā)明藥物和本發(fā)明治療方法中的給藥方法是陰道內(nèi)局部給藥。如對(duì)于泡騰片劑可將其直接放置于陰道內(nèi)或者將其溶于水或其它適宜溶劑后涂抹、洗滌陰道，對(duì)于粘性膠體溶液劑型的本發(fā)明藥物采用直接施用于陰道內(nèi)的給藥方法；對(duì)于真溶液劑型的本發(fā)明藥物，還可用于浸泡陰道塞，然后將用本發(fā)明藥物浸泡的陰道塞放置于患者陰道內(nèi)；對(duì)于洗劑、滴劑、氣霧劑、片劑(無(wú)淀粉等糖類物質(zhì))、栓劑、膠囊等均可直接施用于陰道。
在本發(fā)明藥物和本發(fā)明治療方法中，每日氨基酸、寡肽、多肽等活性成分的總給藥量可在很寬范圍內(nèi)變化，優(yōu)選為0.01-1.5g，更優(yōu)選0.1至1.0g，可分為一次或多次給藥、如每日一至三次。
使用本發(fā)明藥物治療過程中最好每日觀察病人臨床癥狀并檢測(cè)陰道pH值的變化，條件許可時(shí)還應(yīng)做陰道分泌物涂片染色鏡檢了解菌群的變化，并根據(jù)病情變化調(diào)整用藥量和療程。病人癥狀消失或顯著減輕，陰道pH值維持、穩(wěn)定在4.4-4.6時(shí)應(yīng)停藥、或減量、或小劑量維持給藥。
在本發(fā)明的方法中，可以給予患者僅含本發(fā)明的氨基酸、寡肽、多肽等物質(zhì)為活性成分的藥物；也可給予同時(shí)含本發(fā)明的氨基酸、寡肽、多肽、和堿性物質(zhì)作為活性成分的藥物；還可給予含本發(fā)明的氨基酸、寡肽、多肽、堿性物質(zhì)、抗真菌藥物的本發(fā)明藥物；以及可給予以本發(fā)明的氨基酸、寡肽、多肽為輔料成分的抗真菌藥劑。或者僅將含本發(fā)明的氨基酸、寡肽、多肽的藥物與適當(dāng)?shù)膲A性物質(zhì)藥物和/或適當(dāng)?shù)目拐婢幬锝Y(jié)合使用，本發(fā)明藥物可與堿性物質(zhì)和/或抗真菌藥物同時(shí)給藥，或先后給藥，對(duì)給藥順序沒有嚴(yán)格要求，只要在第一種藥物的有效作用期間給予第二種藥物即可。
使用本發(fā)明藥物后可使患者的臨床癥狀迅速緩解，陰道pH升高至4.0以上，陰道內(nèi)真菌的量減少。
對(duì)于陰道酸度異常增強(qiáng)的病例，給予本發(fā)明藥物治療至癥狀減輕、陰道pH值維持、穩(wěn)定在4.4-4.6時(shí)減量維持給藥或停藥；對(duì)于典型真菌性陰道炎病例、尤其是頑固性反復(fù)發(fā)作性真菌性陰道炎，可用含抗真菌藥物的本發(fā)明藥物至癥狀減輕、陰道pH值維持、穩(wěn)定在4.4-4.6時(shí)減量維持給藥或停藥。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的描述，但應(yīng)理解實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。所有以本發(fā)明的精神為宗旨進(jìn)行的改動(dòng)均應(yīng)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
藥劑實(shí)施例實(shí)施例1將3.0g復(fù)合氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸各2.36mmol)，酵母浸出粉1.0g，碳酸氫鈉1.0g，黃原膠1.6g混勻，加入100毫升蒸餾水，攪拌，使各組分溶解、黃原膠溶脹呈均勻粘性膠狀，經(jīng)滅菌即可。
實(shí)施例2按下述配比稱原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100毫升本發(fā)明藥物胰蛋白胨5.0g，黃原膠1.6g，蒸餾水足量。
實(shí)施例3按下述配比稱原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100毫升本發(fā)明藥物酵母浸出粉3.0g，乳酸鈉1.5g，酮康唑2.0g，黃原膠1.8g，蒸餾水足量。
實(shí)施例4將3.0g酵母浸出粉、1.0g碳酸氫鈉、1.6g黃原膠混勻，加入100ml蒸餾水?dāng)嚢?，使酵母粉和碳酸氫鈉溶解、黃原膠溶脹呈均勻粘性膠狀，經(jīng)滅菌即可。
實(shí)施例5按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100ml藥劑。
下列氨基酸各0.5mmol谷氨酸，天門冬氨酸，異亮氨酸，羥脯氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，纈氨酸，亮氨酸，脯氨酸，胱氨酸，蘇氨酸，半胱氨酸，丙氨酸，甘氨酸，絲氨酸，賴氨酸，烏氨酸，精氨酸，色氨酸，組氨酸，酵母浸出粉1.0(W/V)；碳酸氫鈉1.0％(W/V)；黃原膠1.6％(W/V)；水足量。調(diào)藥劑pH8.3。
實(shí)施例6按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100ml藥劑。
下列氨基酸各1.0mmol谷氨酸，天門冬氨酸，異亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，纈氨酸，亮氨酸，脯氨酸；2.0％(W/V)酵母浸出粉；1.5％乳酸鈉(W/V)；1.5％(W/V)黃原膠；水足量，藥劑pH調(diào)至6.5實(shí)施例7按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100毫升藥物下列氨基酸各0.17mmol谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、精氨酸、色氨酸、組氨酸；碳酸氫鈉 1.0g；酮康唑2.0g；黃原膠1.6g；蒸餾水足量。
實(shí)施例8按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100毫升藥物下列氨基酸各1.5mmol谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸；下列氨基酸各0.5mmol蛋氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、精氨酸、色氨酸、組氨酸；黃原膠1.6g；蒸餾水足量。
實(shí)施例9按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100毫升藥物下列氨基酸各1.5mmol谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸；下列氨基酸鈉各0.2mmol蛋氨酸鈉、酪氨酸鈉、半胱氨酸鈉、丙氨酸鈉、甘氨酸鈉、絲氨酸鈉、賴氨酸鈉、精氨酸鈉、色氨酸鈉、組氨酸鈉；伊曲康唑2g酵母浸出粉0.8g；黃原膠1.6g；蒸餾水足量。
實(shí)施例10按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施例1的方法制備了100毫升藥物下列氨基酸各1.0mmol谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬酰胺、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸；下列氨基酸鈉各0.1mmol蛋氨酸鈉、酪氨酸鈉、半胱氨酸鈉、丙氨酸鈉、甘氨酸鈉、絲氨酸鈉、賴氨酸鈉、精氨酸鈉、色氨酸鈉、組氨酸鈉；氯化鉀0.5mmol，氯化鎂0.16mmol核黃素0.2ppm，硫胺素0.2ppm，煙酸0.2ppm，泛酸鈣0.2ppm氟康唑2g黃原膠1.6g；蒸餾水足量。
實(shí)施例11(水劑)按如下配比稱取原料，配制了100毫升本發(fā)明的洗劑，亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，天冬氨酸各1.0mmol；酪氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，丙氨酸，甘氨酸，絲氨酸，色氨酸各0.3mmol；水足量。
實(shí)施例12(水劑)按如下配比稱取原料，配制了100毫升本發(fā)明的洗劑，異亮氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸各1.0mmol；谷氨酸鈉，天冬氨酸鈉各1.0mmol；蛋氨酸，丙氨酸，甘氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，色氨酸，賴氨酸各0.2mmol；腺嘌呤，鳥嘌呤，尿嘧啶，胞嘧啶各0.1mmol；維生素C 200毫克；天然植物藥提取液100毫升苦參、蛇床子、白花蛇舌草各30克，加入250毫升、90-100攝氏度水中浸泡40分鐘，再過濾去除有形成分即得植物藥提取液。
實(shí)施例13按如下配比稱取原料，配制了100毫升本發(fā)明的洗劑，異亮氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸；亮氨酸鈉，谷氨酸鈉，天冬氨酸鈉，苯丙氨酸鈉各1.0mmol；酵母浸出粉150毫克；克霉唑1.5克；水足量。
實(shí)施例14(膠囊劑)按下述配比稱取氨基酸原料，充分混勻后分裝膠囊，使每粒膠囊含氨基酸/氨基酸鈉總重量0.5克，制霉菌素5萬(wàn)單位
亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，天冬氨酸各1.0mmol；酵母浸出粉150毫克制霉菌素12萬(wàn)單位(注上述氨基酸、寡肽等的總重量約1200毫克)。
實(shí)施例15(栓劑)按下述配比稱取原料藥，以甘油明膠為基質(zhì)(水、明膠、甘油三者的比例為水∶明膠∶甘油＝10∶20∶70)、按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制成栓劑，使每粒栓劑含氨基酸/氨基酸鈉總重量0.5克，咪康唑0.1克亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸，谷氨酸鈉，天冬氨酸鈉各1.0mmol；酵母浸出粉150毫克咪康唑0.24克；栓劑基質(zhì)。
實(shí)施例16(軟膏劑)按照如下配比稱取原料，以甘油明膠(甘油含量10-30％，明膠含量1-3％)為基質(zhì)，按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法配制成軟膏劑；亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，天冬氨酸各1.0mmol；酵母浸出粉150毫克；軟膏基質(zhì)12克實(shí)施例17(片劑)按照如下配比稱取原料，以黃原膠或明膠做為粘合劑、碳酸氫鈉做為崩解劑、硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法配制成泡騰片劑，使每片含氨基酸、寡肽、多肽類物質(zhì)的總量為0.5克、酮康唑0.1克，注意其中不加糖和淀粉；亮氨酸，異亮氨酸，苯丙氨酸，纈氨酸，脯氨酸，蘇氨酸，谷氨酸，天冬氨酸各1.0mmol；酵母浸出粉150毫克；酮康唑0.24克實(shí)施例18(膠囊)按下述配比稱取氨基酸原料，充分混勻后分裝膠囊，使每粒膠囊含谷氨酸鈉0.5克，制霉菌素5萬(wàn)單位谷氨酸鈉500克制霉菌素5000萬(wàn)單位實(shí)施例19(栓劑)按下述配比稱取原料藥，以甘油明膠為基質(zhì)(水、明膠、甘油三者的比例為水∶明膠∶甘油＝10∶20∶70)、按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制成栓劑，使每粒栓劑含谷氨基酸鈉、天冬氨酸鈉各0.25克，咪康唑0.1克谷氨酸鈉 250克天冬氨酸鈉 250克咪康唑 100克栓劑基質(zhì)實(shí)施例20按下述配比稱取原料，基本按實(shí)施便1的方法制備了100毫升藥物下列氨基酸鈉各1.0mmol谷氨酸鈉、天冬氨酸鈉、異亮氨酸鈉、苯丙氨酸鈉、纈氨酸鈉、亮氨酸鈉、脯氨酸鈉、蘇氨酸鈉；下列氨基酸鈉各0.1mmol蛋氨酸鈉、酪氨酸鈉、半胱氨酸鈉、丙氨酸鈉、甘氨酸鈉、絲氨酸鈉、賴氨酸鈉、精氨酸鈉、色氨酸鈉、組氨酸鈉；氯化鉀0.5mmol，氯化鎂0.16mmol腺嘌呤0.2mmol，鳥嘌呤0.2mmol，尿嘧啶0.2mmol，胞嘧啶各0.1mmol；核黃素0.2ppm、硫胺素0.2ppm，煙酸0.2ppm，泛酸鈣0.2ppm黃原膠1.6g；蒸餾水足量。
以下參照下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明藥劑或方法的有效性。
典型病例研究試驗(yàn)實(shí)例1病例1，女性，32歲。陰部瘙癢伴疼痛2年，以月經(jīng)前為重，來(lái)月經(jīng)后減輕。多次就診為”真菌性陰道炎”，經(jīng)抗真菌治療、及陰道沖洗后好轉(zhuǎn)，但停藥后又復(fù)發(fā)。經(jīng)本發(fā)明人取陰道分泌物檢查，測(cè)pH＜3.8，涂片染色鏡檢查見真菌孢子。診斷為“高酸性陰道炎合并真菌性陰道炎”。給予實(shí)施例1的本發(fā)明的藥劑，每次3ml，每日兩次。用藥一天癥狀顯著減輕，分泌物減少，用藥三天外陰瘙癢消失，測(cè)陰道分泌物pH為4.4，涂片染色檢查真菌孢子未查見，遂停藥。但月經(jīng)后2周陰道pH又＜4.0，但癥狀顯著較以前減輕，再給本發(fā)明藥劑1ml、每日兩次治療，使癥狀消失。如此治療3月后未再?gòu)?fù)發(fā)。
試驗(yàn)實(shí)例2病例2，女性30歲。外陰瘙癢、白帶增多伴性交痛1年余。患才于1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)外陰瘙癢、灼痛，月經(jīng)前為著，嚴(yán)重時(shí)坐立不安。伴白帶增多、性交痛。多次在就診均為“真菌性陰道炎”。先后用制霉菌素泡騰片、達(dá)克寧栓(酮康唑)局部用藥以及口服氟康唑等，用藥時(shí)癥狀明顯減輕，但停藥后或者月經(jīng)后病情又逐漸出現(xiàn)、加重。經(jīng)本發(fā)明人取陰道分泌物檢查，測(cè)pH＜3.8，涂片染色鏡檢未見真菌孢子與真菌菌絲，診斷為“高酸性陰道炎”。給予實(shí)施例2的本發(fā)明藥劑，每次4ml，每日兩次，用藥一天后外陰瘙癢即顯著減輕，白帶開始減少，測(cè)陰道分泌物pH值為4.0。繼續(xù)用藥3天，測(cè)陰道分泌物pH為4.4。遂減量維持，2月后徹底治愈，未再?gòu)?fù)發(fā)。
試驗(yàn)實(shí)例3病例3，女性28歲。外陰瘙癢、灼痛、白帶增多伴有豆腐渣樣凝塊半年多。曾多次診斷為“真菌性陰道炎”，抗真菌藥物治療可控制病情，但不能停藥。經(jīng)本發(fā)明人檢查，其陰道分泌物pH＜3.8，陰道分泌物中查見大量真菌菌絲。給予實(shí)施例3的本發(fā)明藥劑，每次3ml，每日兩次。用藥二天，瘙癢、灼痛顯著減輕，白帶減少、豆腐渣樣凝塊消失。查陰道酸度減弱、分泌物pH4.0，未查見真菌，繼續(xù)用藥至陰道分泌物pH至4.4停藥。
試驗(yàn)實(shí)例4病例4，女性，38歲。反復(fù)陰部瘙癢1年多，以月經(jīng)前為重，月經(jīng)后減輕。經(jīng)本發(fā)明人取陰道分泌物檢查，測(cè)pH3.8，涂片染色鏡檢查見真菌孢子。診斷為“陰道酸度過高伴真菌感染”。給予實(shí)施例8的藥物，每次3ml、每日兩次。用藥一天癥狀顯著減輕，分泌物減少，用藥三天外陰瘙癢消失，測(cè)陰道分泌物pH為4.4，涂片染色檢查真菌孢子未查見，遂停藥。
試驗(yàn)實(shí)例5病例5，女性27歲。反復(fù)外陰灼痛、伴有豆腐渣樣凝塊半年。經(jīng)本發(fā)明人檢查，其陰道分泌物pH＜3.8，陰道分泌物中查見真菌孢子和菌絲。給予實(shí)施例11的本發(fā)明藥物，每次10ml，每日二次。用藥三天瘙癢、灼痛等癥狀顯著減輕，白帶減少、無(wú)豆腐渣樣凝塊。陰道拭子pH值4.0，未查見真菌。減量為每天給藥一次，兩天后復(fù)查陰道拭子pH值4.4，遂停藥。
試驗(yàn)實(shí)例6本發(fā)明藥劑的體外實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法(1)準(zhǔn)備藥劑分別選用酵母浸出粉、黃原膠，按照前述制備方法，準(zhǔn)備下述藥劑。為了能考察蛋白質(zhì)水解物組分單獨(dú)作用對(duì)陰道細(xì)菌產(chǎn)酸的影響，本實(shí)驗(yàn)藥劑中未加入乳酸鈉或碳酸氫鈉。在本實(shí)驗(yàn)藥劑中另添加1％的麥芽糖作為碳源。
A.酵母浸出粉1.0％(W/V)、麥芽糖1％(W/V)、黃原膠1.6％(W/V)，pH6.7B.酵母浸出粉5.0％(W/V)、麥芽糖1％(W/V)、黃原膠1.6％(W/V)，pH6.7上述藥劑經(jīng)滅菌處理后分裝試管，每管5ml，備用。
(2)準(zhǔn)備標(biāo)本液取陰道分泌物pH值＜4.0的患者的陰道拭子，立即洗脫于2ml滅菌大豆胰酶蛋白胨培養(yǎng)液中洗脫成混懸液，即為標(biāo)本液。該分泌物經(jīng)涂片染色鏡檢，以革蘭氏陽(yáng)性桿菌為主，陽(yáng)性球菌、陰性桿菌極少。
(3)立即接種上述剛準(zhǔn)備好的標(biāo)本液于藥劑管中，每管接種10ul，混勻，置37攝氏度、燭缸法厭氧培養(yǎng)，分別于10小時(shí)、24小時(shí)測(cè)培養(yǎng)物pH值，并取培養(yǎng)物涂片染色觀察。
結(jié)果如表所示，含酵母浸出粉的量為1.0％的本發(fā)明藥劑對(duì)陰道菌的產(chǎn)酸似無(wú)明顯抑制作用，培養(yǎng)10-24小時(shí)培養(yǎng)物pH值下降至4.1；而含酵母浸出粉的量為5.0％的本發(fā)明藥劑對(duì)陰道菌產(chǎn)酸則有明顯抑制作用，培養(yǎng)10-24小時(shí)培養(yǎng)物pH值為5.1。
藥劑中酵母標(biāo)本中藥劑 培養(yǎng)10小時(shí) 培養(yǎng)24小時(shí)浸出物(％)細(xì)菌pH pH 細(xì)菌pH值細(xì)菌1％ G+b 6.76.5G+b 4.1 G-b，G+c5％ G+b 6.76.5G-b 5.1 G+c，G-b結(jié)論酵母粉含大量氨基酸、寡肽等蛋白質(zhì)水解物、維生素等。本實(shí)驗(yàn)中含較高酵母浸出物含量的本發(fā)明藥劑對(duì)陰道革蘭氏陽(yáng)性桿菌產(chǎn)酸甚至生長(zhǎng)都有抑制作用，證明氨基酸、寡肽等蛋白質(zhì)水解物即可減少陰道細(xì)菌產(chǎn)酸。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明依據(jù)理論上對(duì)單純陰道酸度過高本身即可引起“高酸性陰道炎”并可誘發(fā)真菌性陰道炎這一重要發(fā)現(xiàn)，對(duì)真菌性陰道炎、高酸性陰道炎提出了全新的治療概念。與現(xiàn)有的治療真菌性陰道炎的治療手段比較，本發(fā)明藥物的療效和根治率提高，甚至用不含任何抗真菌藥物的本發(fā)明藥物，也可治愈部分陰道真菌感染，這對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)來(lái)講是很難想象的。
權(quán)利要求
1.一種治療真菌性陰道炎、高酸性陰道炎和陰道酸度異常增高的藥物組合物，其中含有(i)一種或多種選自下列的物質(zhì)，包括氨基酸和/或其鹽、寡肽、多肽，其中所述氨基酸和/或其鹽為一種或多種選自下組的氨基酸和/或其生理上可接受的鹽谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸、天冬氨酰胺、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、賴氨酸、精氨酸、色氨酸、組氨酸，其中所述寡肽、多肽為胰蛋白胨、多胨、胨、酵母浸出物、乳酸菌浸出物等所含寡肽、多肽；(ii)抗真菌藥物；和(iii)一種或多種藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的抗真菌藥物是咪康唑、酮康唑、克霉唑、曲康唑、伊曲康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶或制霉菌素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述氨基酸和/或其鹽為一種或多種選自下組的氨基酸和/或其生理上可接受的鹽谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、脯氨酸、蘇氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述氨基酸和/或其鹽為一種或多種選自下組的氨基酸和/或其生理上可接受的鹽谷氨酸、天冬氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述生理上可接受的氨基酸鹽為氨基酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述生理上可接受的氨基酸鹽為氨基酸的鈉鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述氨基酸和/或其鹽為谷氨酸鈉和天冬氨酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物為粘性膠體劑型、洗劑、片劑、泡騰片劑、栓劑、乳劑、軟膏劑或微囊劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述藥物中氨基酸、氨基酸鹽、寡肽、多肽的總含量為0.5～15％重量/體積。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物中的氨基酸、生理上可接受的氨基酸鹽、寡肽、多肽是作為有效成分、輔助成分或輔料。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述藥物為粘性膠體劑型，pH為4.0-8.3。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥物為粘性膠體劑型，pH為6.5-8.0。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述藥物以黃原膠為粘性膠體基質(zhì)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物中還含有可藥用堿性物質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述堿性物質(zhì)為碳酸鈉、碳酸氫鈉或乳酸鈉。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述藥物還含有下列天然藥用植物提取物苦參、蛇床子、白花蛇舌草。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述藥物還含有下列天然藥用植物提取物苦參、蛇床子、白花蛇舌草。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、以及與陰道酸度異常增強(qiáng)相關(guān)的高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎的藥物，其中含有一種或多種下列成分氨基酸、生理上可接受的氨基酸鹽、寡肽、多肽；本發(fā)明還涉及特定的氨基酸、生理上可接受的氨基酸鹽、寡肽、多肽作為活性成分或輔料在制備減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、高酸性陰道炎的藥物中的用途、特別是在制備陰道局部用抗真菌藥物中的用途，以及作為陰道粘膜細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子在制備陰道局部用藥物中的用途。本發(fā)明還特別涉及減弱陰道酸度、治療陰道酸度異常增強(qiáng)、以及與陰道酸度異常增強(qiáng)相關(guān)的高酸性陰道炎、特別是真菌性陰道炎的方法。
文檔編號(hào)A61K38/17GK1552438SQ20041003125
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期1999年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月26日
發(fā)明者曾忠銘 申請(qǐng)人:曾忠銘