專利名稱：一種大黃蟅蟲泡騰片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種大黃蟅蟲泡騰片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
大黃蟅蟲丸來源于漢代張仲景《金匱要略》方，主要是由大黃、桃仁、苦杏仁、水蛭、虻蟲、蠐螬、干漆、白芍、黃芩、生地黃、甘草、土鱉蟲12味中藥組成，具有破血逐瘀、散結(jié)消、養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、滋陰涼血、瀉火解毒、補中益氣、健脾燥濕等作用，對于病毒入侵久病不愈的慢性肝炎、肝硬化所致肝氣郁積、氣滯血瘀、毒邪留戀、瘀久生熱引起的諸多癥狀有效?；颊叻么簏S蟅蟲丸后有全身輕松感，表現(xiàn)為大便通暢，腹脹消失，食欲增加，睡眠好轉(zhuǎn)，2～3個月后，各種瘀血癥狀、體征也有不同程度的緩解；肝功能改善明顯；部分病人肝脾回縮，肝掌、蜘蛛痣和舌質(zhì)瘀暗、口唇紫紺減輕。對于瘀血阻絡(luò)為主證夾雜肝膽濕熱、肝郁脾虛等其他證型，有ALT、TB升高者應(yīng)選用垂盆草、山豆根制劑，或小柴胡沖劑等藥物聯(lián)合治療。
超聲提取技術(shù)的基本原理主要是利用超聲波的空化作用加速植物有效成分的浸出提取，另外超聲波的次級效應(yīng)，如機械振動、乳化、擴散、擊碎、化學(xué)效應(yīng)等，也能加速欲提取成分的擴散釋放并充分與溶劑混合，利于提取。與常規(guī)提取法相比，超聲提取時間短、收率高、無需加熱。用超聲提取中藥有效部位，大大簡化了操作程序、縮短了提取時間，提高了產(chǎn)品產(chǎn)量和純度，改進了既繁瑣費時又易乳化的常用提取方法；用不同頻率的超聲從大黃中提取大黃蒽醌類成分，與常規(guī)煎煮法提取相比，超聲無需加熱，且隨超聲頻率不同而得率不同，尤以20KHz頻率超聲提取后的大黃蒽醌類成分得率最高；并且超聲波對浸出物的成分無影響。超聲提取技術(shù)能避免高溫高壓對有效成分的破壞，有著廣闊的應(yīng)用前景。
《中華人民共和國藥典》(2000年版，一部)358頁記錄了大黃蟅蟲丸的質(zhì)量標準和工藝制法，該工藝是將處方中十二味中藥進行粉碎，加煉蜜制備成水蜜丸或大蜜丸，所有方中中藥未經(jīng)任何提取處理，雖然保留中藥的有效成分，但也保留了大量的無效甚至有毒雜質(zhì)，不僅增加了患者的服用量，而且使患者的體內(nèi)臟器承擔(dān)分解或排泄無效、有毒成分，增加患者的負擔(dān)；專利申請?zhí)枮?2152053《一種大黃蟲丸》的專利公開了大黃蟲丸的工藝制法，本發(fā)明僅是重復(fù)了藥典的工藝制法，沒有任何創(chuàng)新性。
泡騰片既有顆粒劑的優(yōu)點又有片劑的特點，是以泡騰物料為崩解劑制成的一種片劑，在水中能產(chǎn)生大量氣泡，并能在較短的時間內(nèi)溶解，具有藥物起效迅速、生物利用度高、攜帶方便的特點，特別適用于兒童、老人和不能吞咽固體制劑的患者，所以泡騰片具有劑型新穎，市場前景廣闊的特點。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本發(fā)明采用超聲波法和水提法提取的大黃有效部位，用熱水提取法提取桃仁、苦杏仁、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲、地黃、蠐螬、虻蟲的有效部位，用乙醇提取法提取水蛭、干漆，與藥用輔料組合，制備成泡騰制劑，該制備工藝使患者的服用量大大降低，服用的有效成分增加，無效、有毒的成分大大降低，從而增加藥物的安全性，不良反應(yīng)減少，使大黃蟅蟲泡騰片的藥理藥效提高。
一.工藝制法(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，
蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)大黃蟅蟲泡騰片原料組成為大黃有效部位為30-60重量份，大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合提取有效部位為95-190重量份，干漆(煅)、水蛭提取的有效部位為9-18重量份，藥用輔料為2732-2866重量份；(3)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為75％-85％的乙醇提取8-12分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的8-12倍、溫度為70℃-85℃的熱水，提取2-4次，提取時間為1.5-3小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用70％-90％乙醇浸泡過夜，控制溫度40℃-70℃，提取1-3小時，提取2-4次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位與藥用輔料(用聚乙二醇將堿源包裹)混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片。
二.藥理實施例實施例1大黃蟅蟲泡騰片的急性毒理實驗實驗藥物本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)實驗動物健康小鼠18-22g。
實驗方法本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片推薦成人臨床日用量為12.0g/60kg，折合生藥量66.7g/60kg。進行最大給藥量試驗，即動物能耐受的該藥提取物最大濃度、最大體積62.5％，0.5ml/10g。灌胃給予小鼠一日內(nèi)三次，折合生藥量173.3g/kg，相當(dāng)于臨床成人用藥量的156倍，以觀察小鼠的急性毒性反應(yīng)。結(jié)果顯示灌胃小鼠無一例死亡，其活動、呼吸、攝食、飲水、皮毛及殺檢后心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺等臟器的肉眼觀察，均未見異常。由于最大給藥量試驗無一例動物死亡，亦未見其他急性毒性反應(yīng)，因此測定不出LD50。表明本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片急性毒性較小。
實施例2大黃蟅蟲泡騰片對CCl4肝損傷和HBV抗原作用實驗動物Balb/C系小鼠，體重20-22g，雌雄兼用，由北京大學(xué)實驗動物中心提供。
實驗藥物本發(fā)明大黃蟲蟅泡騰片(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)大黃蟅蟲丸(北京西單金象大藥房購買，上海雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn))聯(lián)苯雙酯滴丸(北京西單金象大藥房購買，北京協(xié)和藥廠生產(chǎn)。)試劑乙型肝炎兩對半診斷試劑(酶免疫吸附試驗，ELISA)，由上?？迫A生化試劑實驗所提供。
儀器日立7170型自動生化分析儀，試劑由日立公司提供。
統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)處理采用兩樣本均數(shù)比較的t檢驗，并在Pems統(tǒng)計學(xué)軟件包下進行計算。
實驗方法將小鼠隨機分為正常對照、CCl4、聯(lián)苯雙酯(200mg/kg)，大黃蟅蟲丸、本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片，正常對照組和CCl4組給予生理鹽水。動物每天灌胃(i.g)給藥1次，連續(xù)4天。于給藥第三天除正常對照組外，每組均腹腔注射(i.p)CCl4(20ul/kg)，16小時后血測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，并肝組織作常規(guī)組織病理學(xué)檢查。結(jié)果表明，注射CCl416小時后，肝組織和肝功能明顯受損，血清ALT和AST顯著升高，本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片具有明顯的保護肝作用，能降低血清ALT和AST水平。(見表1)，減輕肝組織的變化和壞死，見表1表1對CCl4肝損傷ATL和AST的影響(X±S，U/L)

注與CCl4組比較①P＜0.05②P＜0.01結(jié)論通過以上藥理實驗表明本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片與大黃蟲丸比較，具有更好的藥理作用，通過急性毒理實驗表明本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片具有很好的安全性。
三.檢測分析高效液相色譜法測定大黃總蒽醌(以大黃素計)含量儀器與試藥高效液相色譜儀(日本島津)，CR-3A數(shù)據(jù)處理器，CTO-6A柱溫箱，SpherisorbC18柱(4.6mm×300mm，5μm，大連依利特公司)。大黃素對照品，購自中國藥品與生物制品檢定所；本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)，大黃蟅蟲丸(北京西單金象大藥房購買，上海雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn))；乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純。
方法與結(jié)果色譜條件流動相為乙腈-0.1％磷酸(90∶10)；流速0.6ml/min，檢測波長254nm，紙速1mm/min，靈敏度0.04AUFS；柱溫45℃。標準曲線的繪制精密稱取大黃素對照品5～10mg，置50ml量瓶內(nèi)，加氯仿溶解，分別制成0.2，0.18，0.12mg/ml的溶液，分別精密吸取1ml，置同一10ml量瓶內(nèi)，加氯仿稀釋至刻度，作為對照品液。精密吸取對照品液4，6，8，10，12μ1，分別注入液相色譜儀，記錄峰面積，以峰面積為橫坐標，進樣量(μg)為縱坐標，繪制標準曲線。經(jīng)數(shù)據(jù)處理，回歸方程分別為大黃素Y1＝(3.13+0.16X)×10-4 線性范圍為大黃素0.08～0.24μg。樣品的測定將兩種制劑研成細粉，取0.1g，精密稱定，置索氏提取器內(nèi)，加氯仿浸泡過夜，提取8h，提取液以0.5％氫氧化鈉水溶液100ml分次洗滌，至洗滌液無色，并合并至100ml量瓶內(nèi)，定溶，作為供試品液。精密吸取對照品液4～10μl，供試品液10μl，分別注入液相色譜儀，以外標兩點法計算含量，結(jié)果見表2表2兩種制劑的含量比較

結(jié)論本發(fā)明大黃蟅蟲泡騰片大黃蟅蟲丸中比較，君藥大黃的大黃總蒽醌(以大黃素計)的含量提高，充分說明本發(fā)明制備工藝的實際意義。
四.制備實施例實施例1(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為75％的乙醇提取8分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的8倍、溫度為70℃的熱水，提取2次，提取時間為1.5小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用70％乙醇浸泡過夜，控制溫度40℃，提取1小時，提取2次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位134克與藥用輔料檸檬酸、蛋白糖、碳酸氫鈉(用聚乙二醇包裹)、香橙香精共2866克混合均勻，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片1000片。
實施例2(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為85％的乙醇提取12分鐘，提聯(lián)液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的12倍、溫度為85℃的熱水，提取4次，提取時間為3小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用90％乙醇浸泡過夜，控制溫度70℃，提取3小時，提取4次合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位268克與藥用輔料酒石酸、甜葉菊素、碳酸氫鉀(用聚乙二醇包裹)、檸檬香精共2732克混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片1000片。
實施例3(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為80％的乙醇提取9分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的10倍、溫度為75℃的熱水，提取3次，提取時間為2小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用75％乙醇浸泡過夜，控制溫度50℃，提取1.5小時，提取3次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位172克與藥用輔料碳酸氫鈉和碳酸氫鉀的混合物(用聚乙二醇包裹)、檸檬酸、酒石酸混合物、乳糖、草莓香精共2828克混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片1000片。
實施例4(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為80％的乙醇提取10分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的10倍、溫度為80℃的熱水，提取3次，提取時間為2.5小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用85％乙醇浸泡過夜，控制溫度55℃，提取2小時，提取3次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位195克與藥用輔料碳酸氫鉀(用聚乙二醇包裹)、檸檬酸酒石酸混合物、甜葉菊素乳糖混合物、蘋果香精共2805克混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片1000片。
實施例5(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為80％的乙醇提取11分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的11倍、溫度為80℃的熱水，提取3次，提取時間為2.5小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)水蛭，粉碎，用85％乙醇浸泡過夜，控制溫度65℃，提取2小時，提取4次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位246克與藥用輔料碳酸氫鈉(用聚乙二醇包裹)、檸檬酸、蛋白糖甜葉菊素混合物、蘋果香精共2754克混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片1000片。
實施例6(1)大黃蟅蟲泡騰片的處方組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.
(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為85％的乙醇提取8分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎備用；大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的12倍、溫度為70℃的熱水，提取4次，提取時間為1.5小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎備用；取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用80％乙醇浸泡過夜，控制溫度65℃，提取3小時，提取3次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎；取提取藥物有效部位255克與藥用輔料碳酸氫鈉和碳酸氫鉀混合物(用聚乙二醇包裹)、檸檬酸、蛋白糖和乳糖混合物、檸檬香精共2745克混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片1000片。
權(quán)利要求
1.一種大黃蟅蟲泡騰片劑，其特征在于它是由大黃等十二味中藥提取的有效部位，與藥用輔料組合，制備成泡騰制劑；其特征還在于大黃蟅蟲泡騰片原料組成為大黃有效部位為30-60重量份，大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合提取有效部位為95-190重量份，干漆(煅)、水蛭提取的有效部位為9-18重量份，藥用輔料輔料為1206-2412重量份；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種大黃蟅蟲泡騰片的制備方法，其特征包括以下步驟(1)大黃蟅蟲泡騰片的藥材組成為熟大黃300g，土鱉蟲(炒)30g，水蛭(制)60g，白芍120g，蠐螬(炒)45g，干漆(煅)30g，桃仁120g，苦杏仁(炒)120g，黃芩60g，地黃300g，虻蟲(去翅足，炒)45g，甘草90g.(2)取熟大黃飲片，放入超聲提取罐中，用濃度為75％-85％的乙醇提取8-12分鐘，提取液過濾，濾液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎，得到有效部位；(3)大黃提取剩余的藥渣與桃仁、苦杏仁(炒)、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲(炒)、地黃、蠐螬(炒)、虻蟲(去翅足，炒)混合，用藥材量的8-12倍、溫度為70℃-85℃的熱水，提取2-4次，提取時間為1.5-3小時，提取液合并，過濾，濃縮，干燥粉碎，得到有效部位；(4)取干漆(煅)、水蛭，粉碎，用70％-90％乙醇浸泡過夜，控制溫度40℃-70℃，提取1-3小時，提取2-4次，合并提取液，回收乙醇至盡，得到浸膏，干燥，粉碎，得到有效部位；(5)取提取藥物有效部位與藥用輔料混合，制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗、包裝，得到大黃蟅蟲泡騰片。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的大黃蟅蟲泡騰片的藥用輔料為泡騰劑、甜味劑和矯味劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大黃蟅蟲泡騰片，其特征在于所述矯味劑是香橙香精、檸檬香精、草莓香精和蘋果香精中的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大黃蟅蟲泡騰片，其特征在于所述甜味劑可以是蛋白糖、甜葉菊素、乳糖中的一種或一種以上的混合甜味機劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的大黃蟅蟲泡騰片，其特征在于所述泡騰劑是有機酸和碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述有機酸是檸檬酸、酒石酸中的一種或二種的混合物。
8根據(jù)權(quán)利要求6所述的碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀的混合物是用聚乙二醇包裹的。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種大黃蟅蟲泡騰片劑及其制備方法，其特征在于采用超聲波法和水提法提取的大黃有效部位，用熱水提取法提取桃仁、苦杏仁、甘草、黃芩、白芍、土鱉蟲、地黃、蠐螬、虻蟲的有效部位，用乙醇提取法提取水蛭、干漆有效部位，與藥用輔料組合，制備成泡騰制劑，藥理實驗結(jié)果表明，本發(fā)明泡騰片與市售大黃蟅蟲丸比較，具有更好的藥理作用，安全性更好。
文檔編號A61P31/12GK1562313SQ20041003112
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月12日
發(fā)明者張晴龍 申請人:北京乾露春科技有限公司