專利名稱：復(fù)方羥苯磺酸鈣的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種含有羥苯磺酸鈣和降糖藥物，例如二甲雙胍聯(lián)合的藥物組合物，及其在預(yù)防和治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥的聯(lián)合藥物的應(yīng)用。
隨著生活水平的提高，近年來糖尿病患病率急劇上升，已經(jīng)成為影響國人身體健康的主要疾病之一，糖尿病可分為胰島素依賴型(1型)和非胰島素依賴型(2型)，其中2型患者占糖尿病病例的80％以上。對(duì)于1型糖尿病的治療，主要采用胰島素制劑及代用品，而對(duì)于2型糖尿病的治療，目前開發(fā)了很多類型的降糖藥物。糖尿病如果沒有能夠及時(shí)診斷和治療，可引起多重慢性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病患者中有50％以上并發(fā)血管和神經(jīng)病變，約30％并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病變，其中約1％的患者可能導(dǎo)致失盲。鑒于糖尿病并發(fā)癥的巨大危害，不僅給患者帶來身體危害，也給社會(huì)增加了醫(yī)療費(fèi)用(高凡，1994，邢秋玲，2003，陳興寶，2003)，開發(fā)用于預(yù)防和治療這類疾病的藥物顯得很有意義。
糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙、眼部疾病、性功能障礙、腎臟病變、糖尿病并發(fā)癥。以及由于糖尿病引起的倦怠乏力、失眠、胸悶心痛、心悸、眩暈、浮腫、口渴多飲、手足麻木、疼痛等癥。研究表明糖尿病并發(fā)癥其中一個(gè)重要的發(fā)病原因是由于末梢微血管損傷，所以保護(hù)末梢微血管、改善微循環(huán)將有效降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病率，緩解并發(fā)癥的癥狀。在臨床上，已經(jīng)有很多使用的先例證明，糖尿病患者服用降糖藥物的同時(shí)給予末梢微血管舒張劑，可以有效控制糖尿病患者的并發(fā)癥出現(xiàn)或緩解癥狀。如采用己酮可可堿和降糖藥物合用。以及通過調(diào)節(jié)血液循環(huán)的方式治療糖尿病并發(fā)癥的，如卡托普利、賴諾普利已被批準(zhǔn)用于治療1型糖尿病引起的腎病。
羥苯磺酸鈣(Calcium dobesilate，2、5一二羥基苯磺酸鈣一水合物)是一種新型血管保護(hù)劑，其主要功效是通過以下三方面起作用作用于微血管壁，通過降低其通透性，增加抵抗力；作用于淋巴循環(huán)，通過改善淋巴液回流，減少水腫；作用于血流方面通過降低血液血漿粘稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板的高聚集性，從而防止血栓形成，并提高紅細(xì)胞的柔韌性。羥苯磺酸鈣還可抑制血管活性物質(zhì)(組織胺，5-羥色胺，緩激肽，透明質(zhì)酸酶，前列腺素)對(duì)微血管引起的高通透作用，減少血管內(nèi)膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成。羥苯磺酸鈣臨床上可用于預(yù)防和治療由微血管循環(huán)障礙引起的多種疾病，包括1、糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變；2、微循環(huán)障礙引起的心、腦、腎疾病如心肌梗塞、心絞痛、血栓后遺癥、腎小球動(dòng)脈硬化癥等；3、降低血液粘稠度；4、預(yù)防微血栓形成；5、四肢麻木、手腳冰涼、疼痛，皮膚瘙癢等癥；6、靜脈曲張綜合病癥等。
目前開發(fā)的和臨床上常用的降糖藥物有很多種，其中比較常見且有代表性的有如下幾類藥物，如磺酰脲類的甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲，以及格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列本嗪等；非磺酰脲類的如瑞格列奈、那格列奈；還有胰高血糖樣肽-1、噻唑烷二酮類的曲格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮；雙胍類的二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍，以及其他類型的β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑，胰高血糖素受體拮抗劑、脂肪酸代謝干擾，如依托莫司，以及胰島素增敏劑、腺苷A1受體激動(dòng)劑、胰島素降解抑制劑如氯喹和羥基氯喹，ACE抑制劑和α-受體阻滯劑，如卡托普利、賴諾普利。其他用于治療糖尿病的藥物還有肌醇及其衍生物、釩酸鹽、TNF-α拮抗劑等、減少碳水化合物吸收的藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，淀粉不溶素(pramlintide)，醛糖還原酶抑制劑，如托瑞司他、依帕司他，胰島素類似物及其制劑如速效胰島素、長效胰島素，以及一氧化氮合酶抑制劑氨基胍，胰島素樣生長因子-1等。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣和降血糖藥特異聯(lián)合導(dǎo)致糖尿病患者的高血糖癥狀和其并發(fā)癥的顯著改善。更具體而言，羥苯磺酸鈣和甲雙雙胍的聯(lián)合給藥已經(jīng)取得協(xié)同效果。使用羥苯磺酸鈣和二甲雙胍的可藥用鹽的聯(lián)合給藥，也觀察到相同的有益效果。
因此，本發(fā)明涉及含有活性成分羥苯磺酸鈣，任選地以其一種可藥用鹽形式，和二甲雙胍或其任選地以其一種可藥用鹽形式作為活性成分，與一種或多種可藥用賦型劑聯(lián)合的藥物組合物。
更進(jìn)一步，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)羥苯磺酸鈣和其他降血糖藥聯(lián)合使用，也可以導(dǎo)致糖尿病患者的高血糖癥狀和其并發(fā)癥的顯著改善。這些降糖藥物包括胰島素、格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列本嗪、瑞格列奈、那格列奈、胰高血糖樣肽-1、曲格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、苯乙雙胍、丁雙胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、淀粉不溶素、托瑞司他、依帕司他等，羥苯磺酸鈣和這些降糖藥物的聯(lián)合給藥取得協(xié)同效果，對(duì)于糖尿病和糖尿病并發(fā)癥癥狀的改善和發(fā)病率降低有有益效果。
臨床使用證明，該藥物組合物更特別地適于降低糖尿病并發(fā)癥。
用已知的方法，可以將羥苯磺酸鈣的鈣離子取代成鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽等其他形式的金屬鹽，以及這些鹽可以形成的各種水化合物或結(jié)晶。
用已知的方法通過二甲雙胍與相應(yīng)的酸進(jìn)行反應(yīng)得到二甲雙胍的可藥用鹽。它包括鹽酸鹽、乙酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、連二硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽、羥乙酸鹽、門冬氨酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、對(duì)氯苯氨基異丁酸鹽、甲酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、環(huán)己烷羧酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、十六酸鹽、十八酸鹽、十八烷酸鹽、苯磺酸鹽、三甲氧基苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、金剛烷羧酸鹽、谷氨酸鹽、吡咯烷酮羧酸鹽、萘磺酸鹽、1-葡糖磷酸鹽、palmaoate、glycoxylate。在這些鹽中，特別優(yōu)選鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽和氯苯氧基乙酸鹽。
本發(fā)明組合物含有治療有效量的各種話性成分。因此，羥苯磺酸鈣和二甲雙胍的各自用量比值相應(yīng)地變化。優(yōu)選地，羥苯磺酸鈣與二甲雙胍或其可藥用鹽的重量比值范圍為20∶1-1∶20，優(yōu)選1∶1-1∶5。
本發(fā)明組合物優(yōu)選口服給藥，也可注射給藥。
當(dāng)口服給藥時(shí)，本發(fā)明組合物的制劑形式可以是明膠膠囊、植物膠囊、硬膠囊、軟膠囊、顆粒劑、分散片、泡騰片、包衣片、藥囊、糖衣片、錠劑、栓劑、粉劑、口服液、飲用小瓶或溶液、微?；蛏鲜龈鞣N劑型的緩釋劑型、分散劑型和腸溶劑型。
本發(fā)明組合物還可以是用于注射的、包裝在管形瓶或瓶中的注射射溶液、懸浮液、粉針和凍干粉針形式。
將活性物質(zhì)與各種類型賦形劑或載體如填充劑、崩解(或破碎)劑、粘合劑、染料、矯味劑等等進(jìn)行混合，然后將混合物成形，由此制備成口服給藥劑型。
染料可以是藥用的任何染料。
矯味劑包括各種屏味劑、脂性物質(zhì)(包括卵磷脂、表面活性劑)、親水性藥物包埋劑材料(如聚丙烯酸樹脂類藥用涂膜劑、改性淀粉類碳水化合物、環(huán)糊精類葡萄糖低聚物等等)以及離子交換樹脂、蛋白質(zhì)、沸石、鞣酸、檸檬酸、酒石酸各種有機(jī)酸和其它藥用輔料，以及可可粉、薄荷、冰片、甜味劑和肉柱粉。
粘合劑可以采用的是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、藻酸、carbomer、糊精、淀粉、藻酸鈉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、液體葡萄糖、硅酸鋁侯和瓜爾膠。
崩解劑可以是藻酸、羧甲基纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、纖維素粉、預(yù)膠凝的淀粉、藻酸鈉或羥乙酸淀粉鈉。
填充劑可以是纖維素、乳糖、磷酸氫鈣和微晶纖維素。
使用常規(guī)方法，在一種或多種潤滑劑存在的情況下，將顆粒壓制可以獲得片劑。適宜的潤滑劑是硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
然后可以使用聚合物的溶液或懸浮液如羥丙基甲基纖維素或乙基纖維素，將這些片劑進(jìn)行包衣。
如使用濕法制粒過程，用活性成分與一種或多種賦型劑如粘合劑、粉碎劑(或崩解劑)和填充劑的混合物為起始物料，制備壓片所用的顆粒。
為了得到硬膠囊，任選地在潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅存在的情況下，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充入空的膠囊中，膠囊可以是明膠膠囊、植物膠囊。
將活性成分溶解在適宜溶劑(如聚乙二醇)中，接著裝入軟膠囊而制得軟明膠膠囊。
用常規(guī)方法，將活性成分與緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、張度劑和懸浮劑進(jìn)行混合，得到注射制劑。根據(jù)已知的技術(shù)，隨后將這些混合成分的滅菌，然后包裝成靜脈注射、肌肉注射的形式。
緩沖液可以使用基于有機(jī)磷酸鹽的緩沖液。懸浮劑可以采用甲基纖維素、羥乙基纖維素、阿拉伯膠和羧甲基纖維素鈉。增溶劑可以是聚氧乙烯、吐溫80、姻酰胺或Macrogol固化的蓖麻油。穩(wěn)定劑可以是亞琉酸鈉和焦亞硫酸鈉等。防腐劑可以是對(duì)一羥苯甲酸鈉、抗壞血酸、甲酚和氯甲酚等。
為了制備口服溶液或懸浮液，將活性成分與分散劑、潤濕劑、懸浮劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑(如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、矯味劑或染料一起溶解到適宜載體中。
為了制備微膠囊，活性成分與適宜稀釋劑、適宜穩(wěn)定劑、促進(jìn)活性成分緩釋的物質(zhì)或形成中芯的任何其它類型添加劑聯(lián)合，然后用適宜聚合物(例如樹脂)將芯包衣。然后，將得到的微膠囊任選地制威適宜劑量單位。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“藥物聯(lián)合”或者指上面定義的藥物組合物，其中兩種活性成分是同一個(gè)組合物中的基本組分，或者指含有兩個(gè)獨(dú)立組合物成分的藥盒，第一個(gè)組合物中含有二甲雙胍、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個(gè)組合物中含有羥苯磺酸鈣、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽或其一水或多水化合物作為唯一的活性成分。當(dāng)藥物聯(lián)合呈藥盒形式時(shí)，構(gòu)成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨(dú)進(jìn)行的，但是為了聯(lián)合治療，是同時(shí)進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明和前面的描述或者定義的藥物組合物，其中二甲雙胍還可以采用其他替代的藥物，如這些降糖藥物包括胰島素、格列美脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮、格列本嗪、瑞格列奈、那格列奈、胰高血糖樣肽-1、曲格列酮、羅格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、苯乙雙胍、丁雙胍、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、淀粉不溶素、托瑞司他、依帕司他等降糖藥物，在這個(gè)組合物的第一個(gè)成分采用含有上述其中的一種或兩種降糖藥物、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽作為唯一的活性成分，第二個(gè)組分為含有羥苯磺酸鈣、或其前體或代謝產(chǎn)物等任一形式的活性成分、或其可藥用鹽或其一水或多水化合物作為唯一的活性成分。其中兩種活性成分是同一個(gè)組合物中的基本組分，或者指含有兩個(gè)獨(dú)立組合物成分的藥盒，當(dāng)藥物聯(lián)合呈藥盒形式時(shí)，構(gòu)成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨(dú)進(jìn)行的，但是為了聯(lián)合治療，是同時(shí)進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，羥苯磺酸鈣和二甲雙胍或其可藥用鹽重量比例是1∶20-20∶1，優(yōu)選1∶1-1∶5。
當(dāng)羥苯磺酸鈣和二甲雙胍或其可藥用鹽混合后在同一單位劑量中時(shí)，單位劑量優(yōu)選的含有5-10000mg的羥苯磺酸鈣。其中口服制劑的單位劑量優(yōu)選含有50-500mg羥苯磺酸鈣，注射制劑的單位劑量優(yōu)選的含有2-10000mg羥苯磺酸鈣。制劑的給藥劑量自然地取決于給藥模式、治療適應(yīng)癥和患者的年齡及體質(zhì)體重。
參照下面的實(shí)施實(shí)例來描述苯發(fā)明的藥物組合物的應(yīng)用和請(qǐng)求保護(hù)的用途優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)例一、四氧嘧啶誘發(fā)小鼠血糖升高試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取小鼠30只，尾靜脈注射四氧嘧啶65mg/kg，按常規(guī)方法形成小鼠高血糖模型，根據(jù)小鼠血糖值分為3組，其中2組分別按0.1ml/10g體重經(jīng)口給予二甲雙胍50mg/kg和二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg，空白對(duì)照組給予等體積的蒸餾水，連續(xù)7天，末次給藥前禁食2小時(shí)，給藥后1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、5小時(shí)，以葡萄糖氧化酶法測定血糖。
結(jié)果與空白對(duì)照組相比，二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg在給藥后1小時(shí)有降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖趨勢(降低100.0mg/dl)、給藥后2小時(shí)顯著降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖(降低138.2mg/dl)、給藥后3小時(shí)(降低211.3mg/dl)和5小時(shí)(降低189.4mg/dl)極顯著降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖。二甲雙胍在給藥后1小時(shí)(降低154.3mg/dl)和2小時(shí)(降低170.2mg/dl)極顯著降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖、給藥后3小時(shí)(降低111.2mg/dl)顯著降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖、而5小時(shí)(降低72.6mg/dl)后僅有降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖趨勢。
實(shí)例二、葡萄糖誘發(fā)的小鼠血糖升高試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取小鼠72只，隨機(jī)分為6組，其中4組分別按0.1ml/10g體重經(jīng)口給予二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg和二甲雙胍50mg/kg，正常組及對(duì)照組給予等體積的蒸餾水，連續(xù)7天。除正常組外，其余各組腹腔注射葡萄糖2g/kg，正常組注射等體積的生理鹽水，注射后30、60、90、120分鐘，小鼠眼眶后靜脈叢取血，分離血清，以葡萄糖氧化酶法測定血糖。
結(jié)果與正常組相比，對(duì)照組小鼠腹腔注射葡萄糖后30、60、90、120分鐘，血糖極顯著升高。與對(duì)照組相比，二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組和二甲雙胍組在腹腔注射葡萄糖后30、60、90、120分鐘，極顯著降低葡萄糖誘發(fā)的高血糖；二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg(90分鐘，降低28.5mg/dl)優(yōu)于二甲雙胍50mg/kg(90分鐘，降低20.5mg/dl)。
實(shí)例三、四氧嘧啶誘發(fā)的大鼠血糖升高試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法隨機(jī)取出大鼠10只為正常組，其余40只大鼠禁食14-16小時(shí)后，腹腔注射戊巴比妥30mg/kg，麻醉后股靜脈注射四氧嘧啶48mg/kg，按常規(guī)方法造成高血糖模型，根據(jù)血糖值取其中30只分為3組，每組10只，其中2組分別按1ml/100g體重經(jīng)口給予二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg和二甲雙胍50mg/kg，另一組為模型組，模型組和正常組給予等體積的蒸餾水，連續(xù)18天，分別于給藥后第6、12天以葡萄糖氧化酶法測空腹血糖。第18天時(shí)，股動(dòng)脈取血，并測定血清中血糖，胰島素水平、膽固醇含量、甘油三酯含量、丙二醛含量、超氧化物歧化酶活力。
結(jié)果與正常組相比，對(duì)照組大鼠空腹血糖極顯著升高。與對(duì)照組相比，二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組(6天，12天和18天分別降低134，221.2，236.4mg/dl)和二甲雙胍組(6天，12天和18天分別降低111，189.4，180.9mg/dl)在給藥后第6天起極顯著降低四氧嘧啶誘發(fā)的高血糖。
與正常組相比，對(duì)照組大鼠血清胰島素水平顯著降低。與對(duì)照組相比，二甲雙胍組有使低下的胰島素水平回升的趨勢，而二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組明顯使低下的血清胰島素水平回升(回升3.17μIU/ml)。
與正常組相比，對(duì)照組大鼠血清甘油三酯和膽固醇含量極顯著升高。與對(duì)照組相比，二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組明顯降低血清甘油三酯和膽固醇含量(血清甘油三酯和膽固醇含量分別降低18.7，29.2mg/dl)，而二甲雙胍組對(duì)血清膽固醇和甘油三酯含量的影響無顯著性差異。
與正常組相比，對(duì)照組大鼠血清丙二醛含量顯著升高，同時(shí)肝組織丙二醛含量有升高趨勢。與對(duì)照組相比，二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組顯著降低血清丙二醛含量(降低5.06nmol/ml)，二甲雙胍組僅有降低血清和肝組織丙二醛含量的趨勢。
與正常組相比，對(duì)照組大鼠血清和肝組織超氧化物歧化酶活力顯著降低。二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組能使低下的血清超氧化物歧化酶活力回升(回升38.1IU/ml)，二甲雙胍組對(duì)血清和肝組織超氧化物歧化酶活力的影響無顯著性差異。
與正常組相比，對(duì)照組大鼠的體重明顯減輕，與對(duì)照組相比，二甲雙胍50mg/kg+羥苯磺酸鈣25mg/kg組和二甲雙胍組的對(duì)大鼠的體重變化影響不大。
實(shí)例四、對(duì)鏈脲霉素誘發(fā)的小鼠血糖升高的影響實(shí)驗(yàn)方法小鼠按每組10只隨機(jī)分組，取其中一組為正常組，其余小鼠尾靜脈注射鏈脲霉素160mg/kg，按文獻(xiàn)方法造模，根據(jù)血糖值再分組，每個(gè)小鼠按0.1ml/10g體重經(jīng)口按如下(表1)分組方式給藥，正常組及模型組給予等體積的蒸餾水，連續(xù)18天，第18天時(shí)，摘眼球取血，分離血清，并測定血清中血糖。
表1、試驗(yàn)分組方式
結(jié)果與正常組相比，對(duì)照組小鼠血糖極顯著升(均數(shù)比正常組升高305.2mg/dl)。與對(duì)照組相比，各試驗(yàn)組均能顯著降低鏈脲霉素誘發(fā)的高血糖，試驗(yàn)A、B、C、D組分別下降的血糖數(shù)平均值為試驗(yàn)A組降低111.6mg/dl，試驗(yàn)B組降低135.8mg/dl，試驗(yàn)C組降低197.4mg/dl，試驗(yàn)D組降低158.7mg/dl。
實(shí)例五、口服給藥急性毒性初步試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取正常小鼠10只，雌雄各半，二甲雙胍和羥苯磺酸鈣按2∶1比例混合后，按800mg/kg一次灌服，觀察動(dòng)物的反應(yīng)，7天后處死，肉眼觀察各臟器。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果動(dòng)物無一死亡，健康情況良好、皮毛光澤、眼紅明亮、活動(dòng)度好。7天后處死小鼠，肉眼觀察主要臟器均無異常。
實(shí)例六、一般藥理學(xué)試驗(yàn)觀察了二甲雙胍(50mg/kg)聯(lián)合羥苯磺酸鈣(25mg/kg)組對(duì)正常小鼠一般體征和自發(fā)活動(dòng)的影響、對(duì)小鼠戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間的影響、對(duì)正常大鼠呼吸運(yùn)動(dòng)、血壓、心率及心電圖的影響。研究結(jié)果表明藥物組合對(duì)小鼠自發(fā)運(yùn)動(dòng)、小鼠戊巴比妥鈉睡眠時(shí)間及大鼠呼吸運(yùn)動(dòng)、血壓、心率、心電圖均無明顯影響。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，含有作為活性成分的羥苯磺酸鈣，任選地以其一種可藥用鹽形式，和任選的一種降糖藥物，與一種或多種可藥用賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于羥苯磺酸鈣的鹽是一水化合物或多水化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征為任選的一種降糖藥物可以是二甲雙胍或其一種可藥用鹽形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的藥物組合物，其特征在于羥苯磺酸鈣的鈣離子可以被取代為鈉鹽、鋇鹽、鉀鹽等其他金屬離子，成為其他鹽形式的水化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的藥物組合物，其特征在于二甲雙胍的鹽是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽、氯苯氧基乙酸鹽。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于羥苯磺酸鈣或其可以藥用的鹽，與二甲雙胍或其可以藥用的鹽的重量比為1∶20～20∶1，優(yōu)選1∶1～1∶5。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于藥物聯(lián)合是含有羥苯磺酸鈣和二甲雙胍或其一種可藥用鹽形式的單位劑量形式，其單位劑量含有5～10000mg的羥苯磺酸鈣的藥物組合。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其特征在于藥物聯(lián)合是含有上述兩種成分的藥物組合，也可以是獨(dú)立分開的兩種藥物包裝在一起的藥盒，當(dāng)藥物聯(lián)合呈藥盒形式時(shí)，構(gòu)成藥盒的兩種組合物的給藥盡管是單獨(dú)的，但是為了聯(lián)合治療仍然是同時(shí)給予的。
9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，適宜于口服給藥、注射給藥。
10.利用任選地根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物中以其中一種可藥用鹽形式的羥苯磺酸鈣與任何一種降糖藥物的聯(lián)合，在制備用于預(yù)防和治療糖尿病、及糖尿病并發(fā)癥的藥物聯(lián)合中的應(yīng)用。
11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，用于預(yù)防和治療糖尿病、及糖尿病引起的并發(fā)癥，包括糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙、眼部疾病、性功能障礙、腎臟病變、糖尿病并發(fā)癥，以及由于糖尿病引起的倦怠乏力、失眠、胸悶心痛、心悸、眩暈、浮腫、口渴多飲、手足麻木、疼痛等癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合，該組合由羥苯磺酸鈣和降血糖藥(如二甲雙胍、格列苯脲、那格列奈、羅格列酮等)組成，羥苯磺酸鈣和這些降糖藥物的聯(lián)合用藥能夠取得協(xié)同效果，可以顯著改善糖尿病和糖尿病并發(fā)癥癥狀和發(fā)病率，該藥物組合物更特別地適于降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。該藥物組合的制劑形式可以是口服制劑、注射制劑、外用制劑。該復(fù)方制劑的含有治療有效劑量的各種活性成分，其中羥苯磺酸鈣和降糖藥的各個(gè)用量比值相應(yīng)地變化。優(yōu)選地，羥苯磺酸鈣其可藥用鹽與降糖藥的可藥用鹽的重量比值范圍為1∶20－20∶1，優(yōu)選1∶1－1∶5，其中單位制劑中含有5～10000mg的羥苯磺酸鈣。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1704048SQ200410027309
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2004年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者孫明杰, 王霆 申請(qǐng)人:孫明杰, 廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司, 王霆