專利名稱：美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(colon-specific drug delivery system，CDDS)是近些年來發(fā)展起來的一種新型釋藥系統(tǒng)。CDDS是利用一種或多種控釋技術(shù)使制劑經(jīng)口服后在上胃腸道區(qū)域中不釋藥，而當(dāng)制劑到達(dá)結(jié)腸時(shí)迅速釋放出藥物，使藥物發(fā)揮局部或全身的治療作用，同時(shí)提高了制劑的安全性，降低了毒副作用。目前，已有大量的文獻(xiàn)證明，CDDS與其它釋藥系統(tǒng)相比有其獨(dú)特的優(yōu)越性a.通過在結(jié)腸定位釋藥，使藥物直接作用于病變部位，提高局部藥物濃度，減輕由于藥物在胃腸道上端吸收而引起的副作用，以達(dá)到有效地治療結(jié)腸局部疾病的目的，如潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性結(jié)腸炎(Crohn’s病)、結(jié)腸癌、便秘等。b.結(jié)腸定位釋藥保證了藥物在胃腸道上端不被胃腸道酶降解和破壞，可以使多肽、蛋白質(zhì)等大分子類藥物實(shí)現(xiàn)口服給藥，且藥物在結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，結(jié)腸中的代謝酶也相對(duì)較少，從而提高了這類藥物的生物利用度。c.將結(jié)腸定位釋藥與時(shí)間藥理學(xué)相結(jié)合，對(duì)某些受時(shí)間節(jié)律影響的疾病，如哮喘、晨僵等也有較好的治療效果。
微丸是一種新型的多元給藥系統(tǒng)，常用的粒徑一般為0.5-1.5mm，與常規(guī)制劑(如片劑)相比有許多優(yōu)點(diǎn)受生理影響較小(如胃排空、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)等)、在胃腸道表面分布的面積較大以提高藥物的生物利用度、釋藥行為易于控制、個(gè)體間生物利用度差異小。
美沙拉嗪又名5-氨基水楊酸(5-Aminosalicylic Acid簡(jiǎn)寫為5-ASA)，為水楊酸偶氮磺胺吡啶(Sulfasalazine簡(jiǎn)寫為SASP)的有效成分，這種局部作用藥物正在替代SASP成為治療輕、中度活動(dòng)的潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎(克隆病)的有效藥物，美沙拉嗪可抑制炎癥性腸疾病的直腸粘膜釋放白三烯，阻止巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥區(qū)，減少局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制結(jié)腸粘膜中前列腺素E2，白三烯B4及5-羥十二碳四烯酸的合成和釋放以此來發(fā)揮抗炎作用，其作用是局部的，即在與大腸粘膜接觸及絡(luò)合時(shí)發(fā)揮作用，而不是進(jìn)入血液循環(huán)后發(fā)揮作用。美沙拉嗪直接口服可被胃和小腸迅速吸收，這樣不能有足夠量藥物到達(dá)結(jié)腸而起抗炎作用，同時(shí)吸入體內(nèi)的藥物易產(chǎn)生腎毒性。因此，美沙拉嗪口服制劑必須特別設(shè)計(jì)，以減少在上胃腸道的吸收，使其定位到末端回腸或結(jié)腸釋放藥物，才能保持病變腸段有效的藥物濃度，美沙拉嗪在到達(dá)結(jié)腸后很少有吸收，主要隨糞便排出體外，很少產(chǎn)生不良反應(yīng)。課題組認(rèn)為，該藥在我國(guó)現(xiàn)實(shí)經(jīng)濟(jì)水平下具有廣泛的推廣價(jià)值，市場(chǎng)前景極為看好。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)該藥的制劑產(chǎn)品極少，現(xiàn)有的劑型已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能適合臨床上的需要，將該藥開發(fā)為結(jié)腸定位釋藥微丸制劑符合醫(yī)療市場(chǎng)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑及其制備方法。它以美沙拉嗪為有效藥理成份結(jié)合賦形劑和稀釋劑制備的釋藥微丸。
美沙拉嗪、賦形劑、稀釋劑組成的重量百分比如下美沙拉嗪 300-600重量份賦形劑 100-300重量份稀釋劑 50-200重量份美沙拉嗪的規(guī)格為每單位300、400、500、600mg。
它也可由下述組份組成美沙拉嗪 380-420重量份賦形劑 80-200重量份稀釋劑 30-150重量份賦形劑為微晶纖維素。
稀釋劑的組成為淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素等。
其中還可加入粘合劑和乙醇，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液。
各組份的重量配比為美沙拉嗪 400重量份賦形劑 100重量份稀釋劑 80重量份25％乙醇 適量將藥物與賦形劑、稀釋劑分別粉碎后過篩，混合均勻，用25％乙醇為粘合劑制軟材，置擠出滾圓機(jī)中制濕微丸，濕微丸30±5℃干燥，篩分微丸即得包衣用丸芯，用流化床設(shè)備或離心式包衣機(jī)或常規(guī)藥劑包衣鍋等通過連續(xù)或短噴霧方法來進(jìn)行包衣，包衣液流速為0.5-1.0mL/min，霧化壓力為0.8-1.2kg/cm2，進(jìn)風(fēng)溫度30-35℃，至丸芯外包衣膜的厚度達(dá)到增重30-35％，繼續(xù)吹入熱空氣干燥15min，然后將包衣微丸在干燥箱中40℃下干燥24h即得成品。
美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，成膜材料為甲基丙烯酸樹脂，增塑劑為PEG1500、PEG4000、PEG6000、鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、檸檬酸酯等，抗粘劑為可藥用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、單硬脂酸甘油酯，包衣溶劑為水、95％乙醇、丙酮、異丙醇及它們的混合物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是在胃腸道上的吸收少，使其定位到末端回腸或結(jié)腸釋放藥物，保持了病變腸段有效的藥物濃度，美沙拉嗪在到達(dá)結(jié)腸后很少有吸收，主要隨糞便排出體外，很少產(chǎn)生不良反應(yīng)，適合我國(guó)現(xiàn)實(shí)經(jīng)濟(jì)水平下的市場(chǎng)需求。


圖1為實(shí)施例2中包衣微丸模擬胃腸道各區(qū)段pH變化的釋放度試驗(yàn)結(jié)果圖。
圖2為實(shí)施例2中包衣微丸在不同pH釋放介質(zhì)中的釋放情況結(jié)果圖。
圖中—◆—pH1.2 HCl溶液 —■—pH6.0磷酸鹽緩沖液
—▲—pH6.8磷酸鹽緩沖液 —○—pH7.2磷酸鹽緩沖液—◇—pH7.5磷酸鹽緩沖液
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)施例用以進(jìn)一步說明本發(fā)明，但應(yīng)明白本發(fā)明并不僅限于此。
實(shí)施例1丸芯處方美沙拉嗪400g微晶纖維素 120g淀粉80g25％乙醇適量丸芯制備將處方量的藥物與微晶纖維素、淀粉分別粉碎后過篩，混合均勻，用25％乙醇為粘合劑制軟材，將軟材置擠出滾圓機(jī)中制濕微丸，濕微丸30±5℃干燥，篩分，即得包衣用丸芯。
包衣液處方EudragitL100-5540.0gEudragitS100 20.0g聚乙二醇(PEG)6000 4.0g滑石粉10.0g異丙酮726gEudragitL100-55為聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，Rohm Tech生產(chǎn)EudragitS100為聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Tech生產(chǎn)包衣工藝將丸芯置于流化床內(nèi)，吹入熱空氣，待丸芯溫度為30℃左右時(shí)，進(jìn)行包衣，包衣液流速為0.6mL/min，壓力為1.0kg/cm2，流化床內(nèi)溫度約為35℃，至丸芯外包衣膜的厚度達(dá)到增重30-35％，繼續(xù)吹入熱空氣干燥15min，然后將包衣微丸在干燥箱中40℃下干燥24h即得成品。
實(shí)施例2丸芯處方美沙拉嗪 400g微晶纖維素140g乳糖 60g25％乙醇 適量丸芯制備同實(shí)施例1。
包衣液處方EudragitL100 25.0gEudragitS100 75.0g檸檬酸三乙酯 10.0g滑石粉25.0g氫氧化鈉溶液(1mol/L) 32.0g水633g
EudragitL100為聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，Rohm Tech生產(chǎn)EudragitS100為聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，Rohm Tech生產(chǎn)包衣工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例3丸芯處方美沙拉嗪 400g微晶纖維素 140g乳糖 60g聚乙烯吡咯烷酮 適量丸芯制備同實(shí)施例1。
包衣液處方EudragitFS30D 200.0g檸檬酸三乙酯 3.0g滑石粉 18.0g水 79.0g包衣工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例4對(duì)實(shí)施例2的包衣微丸進(jìn)行模擬胃腸道各區(qū)段pH變化的釋放度試驗(yàn)。
按中國(guó)藥典2000版溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)測(cè)定。轉(zhuǎn)速為100rpm，900mL溶出介質(zhì)，溫度37±0.5℃。0-2小時(shí)溶出介質(zhì)為pH1.2 HCl溶液，3小時(shí)溶出介質(zhì)更換為pH6.0磷酸鹽緩沖液，4-8小時(shí)再將溶出介質(zhì)換為pH7.2的磷酸鹽緩沖液，結(jié)果見附圖1。
由附圖1可知實(shí)施例2的包衣微丸在pH1.2溶出介質(zhì)中2小時(shí)內(nèi)釋藥量不超過1％，在pH6.0溶出介質(zhì)中1小時(shí)內(nèi)釋藥量不超過5％，而在pH7.2溶出介質(zhì)中5小時(shí)內(nèi)釋藥量大于95％，由于pH1.2的溶出介質(zhì)模擬的是胃中的pH值，pH6.0的溶出介質(zhì)模擬的是十二指腸中的pH值，pH7.2的溶出介質(zhì)模擬的是小腸遠(yuǎn)端及結(jié)腸中的pH值，因此可表明包衣微丸實(shí)現(xiàn)了結(jié)腸定位釋藥的目的。
實(shí)施例5對(duì)實(shí)施例2的包衣微丸在不同pH釋放介質(zhì)中釋藥情況進(jìn)行考察。
按中國(guó)藥典2000版溶出度測(cè)定法(附錄XC第一法)測(cè)定。轉(zhuǎn)速為100rpm，900mL溶出介質(zhì)，溫度37±0.5℃。釋放介質(zhì)分別為pH1.2 HCl溶液和pH6.0、6.8、7.2、7.5的磷酸鹽緩沖液，結(jié)果見附圖2。
由附圖2可知實(shí)施例2的包衣微丸，其釋藥情況受釋放介質(zhì)的pH值影響顯著，隨著pH值從1.2變化到7.5，藥物的釋放速度顯著增加。有研究表明，胃腸道的pH值呈現(xiàn)出梯度變化的規(guī)律，回腸末端和結(jié)腸的pH值比胃腸道其他區(qū)域高，因此包衣微丸可達(dá)到結(jié)腸定位釋藥的效果。
權(quán)利要求
1.美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于以美沙拉嗪為有效藥理成份結(jié)合賦形劑和稀釋劑制備的釋藥微丸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于美沙拉嗪、賦形劑、稀釋劑組成的重量百分比如下美沙拉嗪 300-600重量份賦形劑 100-300重量份稀釋劑 50-200重量份
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于美沙拉嗪的規(guī)格為每單位300、400、500、600mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于它由下述組份組成美沙拉嗪 380-420重量份賦形劑80-200重量份稀釋劑30-150重量份
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于賦形劑為微晶纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于稀釋劑的組成為淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于其中還可加入粘合劑和乙醇，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、水、水或醇的混合溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于各組份的重量配比為美沙拉嗪400重量份賦形劑 100重量份稀釋劑 80重量份25％乙醇適量
9.一種如權(quán)利要求1所述的美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑的制備方法，其特征在于將藥物與賦形劑、稀釋劑分別粉碎后過篩，混合均勻，用25％乙醇為粘合劑制軟材，置擠出滾圓機(jī)中制濕微丸，濕微丸30±5℃干燥，篩分微丸即得包衣用丸芯，用流化床設(shè)備或離心式包衣機(jī)或常規(guī)藥劑包衣鍋等通過連續(xù)或短噴霧方法來進(jìn)行包衣，包衣液流速為0.5-1.0mL/min，霧化壓力為0.8-1.2kg/cm2，進(jìn)風(fēng)溫度30-35℃，至丸芯外包衣膜的厚度達(dá)到增重30-35％，繼續(xù)吹入熱空氣干燥15min，然后將包衣微丸在干燥箱中40℃下干燥24h即得成品。
10.美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑，其特征在于成膜材料為甲基丙烯酸樹脂，增塑劑為PEG1500、PEG4000、PEG6000、鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯、檸檬酸酯等，抗粘劑為可藥用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、單硬脂酸甘油酯，包衣溶劑為水、95％乙醇、丙酮、異丙醇及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種美沙拉嗪結(jié)腸定位釋藥微丸制劑及其制備方法，它具有在胃腸道上吸收少，保持病變腸段有效的藥物濃度的特點(diǎn)。它是以美沙拉嗪為有效藥理成分結(jié)合賦形劑和稀釋劑制備的釋藥微丸。其中美沙拉嗪、賦形劑、稀釋劑組成的重量百分比如下美沙拉嗪300－600重量份，賦形劑100－300重量份，稀釋劑50－200重量份。賦形劑為微晶纖維素，稀釋劑為淀粉、糊精等。將藥物與賦形劑、稀釋劑分別粉碎后過篩，混合均勻。制軟材，擠出濕微丸得丸芯，交丸芯包衣，用熱空氣干燥即得。本發(fā)明對(duì)結(jié)腸炎具有較好的治療作用，并且適合我國(guó)的經(jīng)濟(jì)水平狀況。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1568954SQ20041002045
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月26日
發(fā)明者程剛, 安峰 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)