專利名稱：順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物順丁烯二酸酰肼的用途，確切地說涉及順丁烯二酸酰肼在制藥領域中的用途。
背景技術：
順丁烯二酸酰肼又名馬來酰肼，其結構式為 化學分子式為C4H4N2O2，純品是無色結晶，熔點296℃-298℃，難溶于水，溶于有機溶劑，易溶于二乙醇胺，強酸可使本品分解加速。

發(fā)明內容
本發(fā)明旨在提供順丁烯二酸酰肼的新用途，即在制藥中的新應用。
實際上本發(fā)明涉及順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應用。
為了更好地理解本發(fā)明的實質，下面就順丁烯二酸酰肼治療腫瘤的藥用機理并結合臨床實例來說明其在制藥領域中的用途。
在病理學上，腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致克隆性異常增生而形成的新生物。這種新生物常形成局部腫塊，因而得名。
癌是指上皮組織來源的惡性腫瘤，但一般人所說的“癌癥”(cancer)，習慣上常泛指所有惡性腫瘤。
全世界腫瘤患者現已超過1400萬，每年新發(fā)腫瘤病人700萬，死亡500萬，我國年發(fā)病160萬，死亡130萬，現癥病人200多萬，平均每死亡5人中，就有1人死于癌癥，據29個省、市、區(qū)1/10人口，90年代初期全死亡抽樣調查10種癌癥死亡率及死因分類構成分析表明，惡性腫瘤死亡率為108.39/10萬，占人口總死亡的17.94％。列第二位死因其中35-64歲組段惡性腫瘤為第一死因，目前，腫瘤治療尚無特效藥物，抑制腫瘤的藥物有環(huán)磷酰胺、順鉑、氯鉑、氟尿嘧啶等，但控制腫瘤效果不理想。
針對上述藥物治療腫瘤療效欠滿意，根據其基因嘧碼之一尿嘧啶堿基位置重排，將尿嘧啶的2、3兩位碳、氮位置調換，形成結構相近，分子量相等的物質，當腫瘤RNA鏈在復制或轉錄時，順丁烯二酸酰肼易于與尿嘧啶競爭序位，插入復制的RNA鏈中，其結果①是影響H…N-C-N…H內流，影響N…H…O附件運轉，使腫瘤RNA代謝受阻，功能喪失，②由于2、3兩位序列碳，氮位置的巔倒，復制出以順丁烯二酸酰肼為密碼的RNA序列，不具備再復制能力，以致復制終止，造成腫瘤抑制或死亡。
臨床實施例(一)、一般資料病例從1997年2月-2003年2月，在48例腫瘤病中，胃癌16例，食道癌12例，肝癌6例，骨髓癌10例，肺癌4例，其中男27例，女21例，年齡38-75，臨床表現有吞咽困難、噯氣、反酸、消瘦、乏力、惡心、嘔吐、上腹部不適、消化道出血，咳嗽、咳血等，對照組有25例，胃癌7例，食道癌7例，骨髓癌5例，肝癌4例，肺癌2例，男16例，女9例，年齡36-78歲，兩組的年齡、病程、臨床表現、特征等無顯著差異，具有可比性。
(二)、腫瘤的影像學診斷透視簡便、費用低，初步結果快捷，是發(fā)現胸部腫瘤最簡便的方法，攝影是各部位腫瘤X線診斷的基礎，尤其對胸、骨與關節(jié)、頭頸部的腫瘤攝片檢查，多數病變可明確診斷，傳統(tǒng)消化道鋇劑造影檢查，所發(fā)現的腫瘤多屬進展期、優(yōu)良的雙對比造影配合內窺鏡及脫落細胞等檢查，可提高消化道腫瘤的診斷水平，CT掃描是X線束從多個方向沿人體某一選定體層層面進行照射，經測定X線量計算出吸收系數而成的一種成象技術，它描繪出人本橫斷面象，彌補了冠狀面和矢狀面X線斷層的不足，提高了腫瘤的分辨率，MRI主要用于氫質子含量成象，與CT相比①沒有骨偽影的干擾；②軟組織的分辨率高于CT，圖象屋次豐富；③多平面直接成象，可取得任意方位的圖象，對腫瘤的定位和定性診斷比CT更準確，超聲診斷是無損傷無創(chuàng)傷的檢查技術，對囊性或實性病灶清晰顯示，有利于各種腫瘤的早期發(fā)現，早期診斷。
(三)、治療方法治療組用順丁烯二酸酰肼口服，每日3次，每次0.2g，30天為一療程，對疼痛劇列者，可給予止通劑，有惡心、嘔吐者給予維生素B6口3服，肝腎功能異常者，可給予降酶、退黃、保肝、利尿等對癥治療，對照組給予維生素B6、維生素C及止痛劑等對癥冶療。
(四)、治療結果48例腫瘤患者有部份于治療一至兩個療程后疼痛緩解，食欲增加，精神好轉，一般情況緩解，經B超、CT、MRI等檢查腫瘤縮小，腫癌指標AFP顯著下降，兩組結果療效見下表

經統(tǒng)計學處理，查t界值表，得P∠0.001，表明有顯著對比意義。
(五)、臨床實例實例一，洪兆保，男，62歲，住安徽省天長市新街鄉(xiāng)陳橋村，患者于2001年3月16日因胃癌術后腸道轉移伴惡心嘔吐三月于而來我院診治，既往史患者于五月前因胃癌在江蘇省腫瘤病醫(yī)院行手術切除手術，體查神清、消瘦、精神較萎，發(fā)育正常，營養(yǎng)較差，右側鎖骨上淋巴結腫大，左側胸部見一長約15cm手術疤跡，有色素沉著，無壓痛，兩肺呼吸音清，無干濕性羅音，腹平、肝脾肋下未觸及、右下腹觸及4×8cm的腫塊，質硬、壓痛(+)無反跳痛，無移動，移動性濁音(-)，B超，CT均診斷回盲部占位，腹主動脈旁淋巴結腫大，轉移，治療順丁烯二酸酰肼口服，每日3次，每次0.2g，維生素B6每日3次，每次2粒，大便不通暢，臨時給予中藥大黃煎服，以增加胃腸道蠕動，于治療30天后，一般情況明顯改善，食欲增加，精神好轉，惡心嘔吐消失，腹痛減輕，兩個月后復查CT，腫瘤明顯縮小，2002年10月27日復查B超，CT均正常，隨訪至今已有二年余，腫瘤消失，精神愉快，健康生存。
實例二，何鏡，男，53歲住安徽省天長市新街鄉(xiāng)李坡村，患者于2001年8月19日因賁門癌術后轉移伴兩下肢浮腫兩月余而來我院診治，體查神清、精神萎、消瘦、全身皮膚明顯黃染，結膜無充血，鞏膜黃染，面部有明顯血管紋及蜘蛛痣，兩側鼻腔有鼻衄血跡，口唇無紫紺，有牙齦出血，咽梢紅，兩側扁桃體無腫大，頸軟，兩側鎖骨上有腫大的淋巴結，右側胸胞部有手術疤跡，兩肺吸收音清，無干濕性羅音，腹膨隆，腹壁靜脈顯露，肝肋下3cm，質硬，壓育(+)，脾肋下4cm，質中壓痛(+)，腸鳴音稍亢進，移動性濁音(+)，兩下肢有凹陷性浮腫，檢查血RT正常，兩對半正常，肝功能、DB16umol/l、TB45umol/l、TP62.9g/l、ALB27g/l、ALT65u/l、AST71u/l，B超示肝占位(肝右后葉4.5×3.6cm)，肝硬化門靜脈高壓(V1.6cm)，脾大(16cm)，腹腔大量積液。治療順丁烯二酸酰肼膠囊每日3次，每次0.2g，10％葡萄糖注射液250ml加甘利欣30ml靜脈滴住，保肝退黃膠囊每日3次，每次3粒，人體白蛋白5g靜脈滴注，每日一次。2001年12月7日復查肝功能，DB5.6umol/l、TB23umol/l、T7P5g/l、ALB41g/l、ALT32u/l、AST39u/l，B超示肝占位(2.4×2.0cm)，肝硬化門靜脈高壓(V1.4cm)，脾大(14cm)，腹腔未見腹水，繼給治療于2002年4月3日復查肝功各項均正常，B超示肝占位(0.9×0.9)，門靜脈1.2cm脾稍大12.5cm，繼給用藥后于2002年11月8日再次復查，肝功能正常。B超示肝占位消失，門靜脈1.2cm，脾稍大12.2cm，身體健康，已參加各項生產勞動。
實例三，王月強，男，65歲住安徽省天長市天長鎮(zhèn)蔡營村，患者于2001年10月16日因腹脹，兩下肢浮腫2月余而來我院診治，體查神清、精神萎、發(fā)育正常、營養(yǎng)較差、皮膚、粘膜明顯黃染，淺表淋巴結未腫大，結膜無充血，鞏膜黃染，咽稍紅，兩側扁桃體無腫大，頸軟，胸部兩側無干濕性羅音，HR74次/分，律齊各辨膜區(qū)無病理性雜音，腹膨隆，肝肋下3cm，質硬，壓痛(+)，脾肋3cm質中無壓痛，移動性濁音(+)，兩下肢有凹陷性浮腫。檢查肝功能DB12.4umol/l、TB29.62umol/l、TP86g/l、ALB33g/l、ALT112u/l、AST65u/l，兩對半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+。B超示原發(fā)性肝癌(3.5×3.6cm)肝硬化，脾大(15cm)中等量腹水，血AFP895m/l。診斷慢性乙型肝炎，肝硬化伴腹水，原發(fā)性肝癌，治療①順丁烯二酸酰肼膠囊每日3次，每次0.2g，②拉病毒膠囊每日3次，每次0.2g，③10％葡萄糖注射液250ml加甘利欣40ml靜脈滴注，每日一次，④保肝退黃膠囊每日3次，每次3粒。2001年11月24日復查B超示肝占位縮小(3.4×3.5cm)，肝硬化脾大，未見腹水，肝功能DB5.6umol/l、TB21umol/l、TP82g/l、ALB35g/l、ALT48u/l、AST41u/l，2002年2月28日復查肝功能DB2.8umol/l、TB14.6umol/l、TP76g/l、ALB38g/l、ALT37u/l、AST35u/l，兩對半，HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，血AFP165m/l，B超示肝占位明顯縮小(1.1×0.8cm)脾大13.8cm，未見腹水，繼給順丁烯二酸酰肼膠囊與拉病毒膠囊口服。于2002年10月20日再次全面復查B超腫瘤消失，肝功能正常，血AFP正常，兩對HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb-，煩腦的是老伴于今年8月因患食道中段癌，現還在我院進行治療，如今的王月強正在服務于老伴的治療調理之中。
實例四，患者吳發(fā)珍，女，51歲，住安徽省天長市便益鄉(xiāng)毛塘村，病人于2002年6月25日因胸骨后疼痛伴吞咽困難3月余而診治，既往吏有三月前因進食困難在南京及揚州等地診斷為食道上段癌，現后經于放療、化療及輸液等，支持療法效果欠佳，病程中無腹痛、腹瀉，有惡心嘔吐，大小便正常，體查神清、精神萎、消瘦、發(fā)育正常、營養(yǎng)欠佳，皮膚粘膜無黃染，顱形正常，五官端正，結膜無充血、鞏膜無黃染，兩側瞳孔及外耳道，無膿血性分泌物，口唇無紫紺，咽稍紅，兩側扁桃體I0腫大，頸軟，氣管居中，鎖骨上淋巴結明顯腫大，胸廓兩側對稱無畸形，兩肺呼吸音清，無干濕性羅音，HR84次/分，各辨膜區(qū)無病理性雜，腹平軟，肝脾肋下未觸及全腹無包塊，無壓痛，腸鳴音正常，移動性濁音，輔助檢查，血RT正常，肝功能正常，腎功能正常，B超肝、膽、脾未見棄常，食道鋇餐攝片示食道上段癌。治療順丁烯二酸酰肼膠囊每日3次，每次0.2g，氧必每日3次，每次0.2g，維生素B6，每日三次，每次0.1g，5％葡萄糖加500ml加能量一份靜脈滴注，氨基酸250ml靜脈滴注，此后患者多次來院查治，訴能進流質發(fā)展為能進稀粥，再發(fā)展為能進干飯，經多次食道鋇餐檢查，證實腫瘤逐漸縮小直至痊愈消失，至發(fā)稿止，病人一般情況良好，飲食正常，身體健康，無不適主訴，早已參加各項家庭勞務。
本發(fā)明的有益效果體現在四個方面1、本發(fā)明對順丁烯二酸酰肼發(fā)掘了新的醫(yī)藥用途，開拓了一個新的應用領域。
2、本發(fā)明的順丁烯二酸酰肼無明顯毒劑作用，有著良好的藥用前景。
3、本發(fā)明的價格便宜，制造工藝簡單，可制成注射劑型，口服劑型。
4、本發(fā)明的順丁烯二酸酰肼具有治療各種腫瘤的作用，同時也具有抗病毒作用。
具體實施例方式
實施例1取順丁烯二酸酰肼100g，淀粉900g，按常規(guī)工藝制成片劑或膠囊1000粒/片，使用方法每日3次，每次0.2g。
實施例2取順丁烯二酸酰肼100g，加水1000g，按常規(guī)工藝制成注射液1000支，肌肉注射，每日2次，每次2支，也可靜脈滴注，每日1次。
權利要求
1.順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及順丁烯二酸酰肼在制備治療癌癥的藥中的應用。本發(fā)明對順丁烯二酸酰肼發(fā)掘了新的醫(yī)藥用途，開拓了一個新的應用領域。順丁烯二酸酰肼無明顯毒劑作用，有著良好的藥用前景。其價格便宜，制造工藝簡單，可制成注射劑型，口服劑型。
文檔編號A61K31/50GK1640403SQ20041001393
公開日2005年7月20日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權日2004年1月14日
發(fā)明者葉鎬 申請人:葉鎬