專利名稱：小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物在制備藥物中的應(yīng)用，具體地說(shuō)是?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用。
背景技術(shù)：
魚腥草又名蕺菜，其鮮汁、煎劑、注射液均具有抑菌作用，其有效成份為癸?；胰?。從魚腥草中提取獲得的癸酰基乙醛在干品魚腥草中含量甚微，且癸?；胰橐徊环€(wěn)定化合物，提純后很快即聚合。癸?；胰┑膩喠蛩釟溻c加成物既保留了原抗菌活性，又具有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)。在研究開發(fā)魚腥草的過(guò)程中，人們合成了癸?；胰┘捌湟幌盗醒苌锊⒀芯客瓿闪怂鼈兊目辜?xì)菌作用。日本科學(xué)家小菅卓夫先生最先提示了魚腥草主要有效成份為癸?；胰?。以后又合成了多種不同鏈長(zhǎng)的酰基乙醛及其亞硫酸氫鈉加成物，這些化合物具有以下通式 或 其中n＝0，1，2，3，……。
小菅卓夫通過(guò)研究認(rèn)為，癸酰基乙醛具有最高的抗菌性，隨著?；荚拥脑鰷p，都導(dǎo)致其抗菌力的下降(日本《藥學(xué)雜志》V01.73P436)?；蛟S是受小菅卓夫?qū)嶒?yàn)結(jié)論的影響，半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)，無(wú)人再對(duì)?；荚訑?shù)低于10的小分子酰基乙醛進(jìn)行深入的研究探討。目前，有報(bào)道應(yīng)用于抗炎的酰基乙醛化合物只有癸?；胰﹣喠蛩釟溻c加成物(也稱為合成魚腥草素)和十二酰基乙醛亞硫酸氫鈉加成物(也稱為新魚腥草素)，(《中藥現(xiàn)代研究與應(yīng)用》學(xué)苑出版社出版 1998年1月第一版P2992)。但實(shí)驗(yàn)證明，這兩種魚腥草素在胃腸道吸收較慢，靜脈注射后藥物在肺部分布較多，其入體后幾乎全部被機(jī)體各組織器官迅速代謝轉(zhuǎn)化，故藥物濃度在血液及各組織中維持時(shí)間較短(《中華醫(yī)學(xué)雜志》在1976；56(7)454)。
在臨床應(yīng)用中，魚腥草素常用于治療肺炎、支氣管炎等呼吸道感染性疾病。
本發(fā)明人在研究癸?；胰┘捌鋪喠蛩釟溻c加成物時(shí)還發(fā)現(xiàn)，由于癸?；胰┘捌鋪喠蛩釟溻c加成物在水中的溶解度極低，故極大地限制了其在藥物制劑方面的應(yīng)用。例如癸?；胰┾c鹽在常溫下的溶解度為1-2mg/ml，而其有效量為每日180-270mg。當(dāng)其用于制備注射劑時(shí)，為達(dá)到有效劑量，必然要增大溶媒體積，而溶媒體積過(guò)大又必然會(huì)給臨床應(yīng)用帶來(lái)不便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種溶解度大且抗炎效果好的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，其通式為 或 其中n≤7。
即酰基中烷基碳原子數(shù)小于或等于7。優(yōu)選n＝5，即庚?；胰?br> 小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，尤其是在制備抗乳腺炎藥物以及獸用抗炎藥物中的應(yīng)用具有良好的效果。
兩種以上的小分子?；胰┗旌衔铮鳛榛钚猿煞菰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用也具有良好的效果。
本發(fā)明選用?；型榛荚訑?shù)低于7的酰基乙醛(稱為小分子?；胰?，在制備抗炎藥物中的應(yīng)用，是鑒于發(fā)現(xiàn)隨著碳原子數(shù)的減少，其在水中的溶解性迅速增大，如庚酰基乙醛的亞硫酸鈉加成物在25℃時(shí)其溶解度可達(dá)40mg/ml以上。小分子?；胰┡c癸?；胰┫啾容^，雖然在體外等劑量抗菌實(shí)驗(yàn)中，其抗菌效力略低于癸酰基乙醛，但等體積溶液抗菌實(shí)驗(yàn)中，其抗菌效力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于癸酰乙醛，因而小分子酰基乙醛在制備抗炎藥物中的應(yīng)用比癸?；胰┚哂懈e極的作用。
小分子酰基乙醛毒副作用小(以庚?；胰槔?，經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定，其LD50為1141.2mg/kg)、無(wú)蓄積作用，故特別適用于治療奶牛以及牛、羊、豬等動(dòng)物。由此可有效克服抗生素藥物在治療動(dòng)物疾病過(guò)程中給人類帶來(lái)的潛在危害。
小分子?；胰┑闹苽浞椒ㄅc癸酰基乙醛的制備方法基本相同，即采用相應(yīng)的烷基酮與甲酸乙酯縮合而成。
小分子?；胰w外抗菌實(shí)驗(yàn)表明，其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及陰性菌都有明顯抑制作用，以金黃色葡萄球菌、耐青霉素菌株、肺炎雙球菌、甲型鏈球菌、流感桿菌、卡他球菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、結(jié)核桿菌、白色念球菌、紅色癬菌、曲霉菌等最為敏感。
小分子酰基乙醛可以制備成片劑、口服液、注射劑、散劑、外用制劑。
用法用量根據(jù)不同的劑型以及患者病情的輕重，采用相應(yīng)的用法用量。通常口服劑量為5-25mg/kg，注射劑量為1-15mg/kg。
小分子?；胰┧幬镏苿┛捎糜谙?、殺菌。用于治療各種炎癥，如呼吸道感染、乳腺炎、腸炎等等。
小分子?；胰┧幬镏苿┚哂性狭畠r(jià)、成本低，且易吸收、毒副作用小、療效快的特點(diǎn)。
本發(fā)明的有益效果從以下實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。
小分子?；胰┧芙庑詼y(cè)定分別取5g不同烷基的酰基乙醛鈉鹽原料，分別放入250ml錐形瓶中，加入100ml左右蒸餾水，在恒溫下放置，間或搖動(dòng)錐形瓶，使其充分分散，四小時(shí)后，在恒溫下用濾紙過(guò)濾，吸取濾液20ml，放入盛有50ml水的錐形并中，加入5ml1molHcl溶液及1ml淀粉指示劑，立即用0.05N I2液滴定至顯蘭色，根據(jù)耗I2ml數(shù)，按下式計(jì)算0.05×V×E20ml=mg/ml]]>上式中的V為消耗I2液毫升數(shù)，E為1/2M，M為?；胰┾c鹽分子量。不同烷基的?；胰┾c鹽分子量分別為R12330.41；R10302.36；R8274.30；R7260.27不同烷基(R)的酰基乙醛鈉鹽的水溶性之比較(見表1)
表1

從上表中可見，隨著烷基碳原子數(shù)的減少，其在水中的溶解性迅速增大。如庚酰基乙醛鈉鹽在25℃左右可達(dá)40mg/ml。所以，采用小分子酰基乙醛制備抗炎藥物，有利于靶點(diǎn)藥物濃度的提高，增強(qiáng)藥物療效。
藥物療效試驗(yàn)用于治療乳腺炎試驗(yàn)動(dòng)物患有乳腺炎的奶牛60頭。
癥狀乳房腫脹，表皮發(fā)亮，手觸硬如石塊，奶牛精神不振，不思飲食。
獸醫(yī)診斷為乳腺炎。
試驗(yàn)方法隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組30頭、對(duì)照組30頭。
試驗(yàn)組使用庚?；胰┳⑸湟?也稱為小分子魚腥草素鈉注射液，40mg/ml)，每日二次，每次每頭注射20毫升，連續(xù)使用三日。
對(duì)照組使用癸?；胰┳⑸湟?2mg/ml)，每日二次，每次注射20毫升，連續(xù)使用三日。
試驗(yàn)結(jié)果如下(見表2)表2

用于治療頑固性喉炎試驗(yàn)動(dòng)物患有頑固性喉炎的病雞800只。
癥狀咳嗽、氣喘、甩頭、冠發(fā)青紫。
獸醫(yī)診斷為頑固性喉炎。
試驗(yàn)方法隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組400只、對(duì)照組400只。試驗(yàn)組服用本發(fā)明藥物(庚?；胰┥磳?shí)施例3制備)，每日二次，每次每只0.5克。對(duì)照組服用癸?；胰┥?制備方法及輔料與實(shí)施例3相同)制備，每日二次，每次每只0.5克。試驗(yàn)組、對(duì)照組均連續(xù)用藥三日。
試驗(yàn)結(jié)果如下(見表3)表3

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，庚酰基乙醛散劑起效快，三日內(nèi)全部治愈。而對(duì)照組則有50多只雞死亡。由此也可以看出小分子?；胰└谏锏奈绽谩?br> 具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1庚?；胰┾c鹽的合成把26g甲己酮、20g甲酸乙酯和200ml無(wú)水苯放入500ml園底燒瓶中，再加入切碎的金屬鈉5.8g，不時(shí)搖動(dòng)并用冷水冷卻，使溫度控制在40℃以下，放置過(guò)夜。次日把反應(yīng)液中未反應(yīng)的金屬鈉取出，用水萃取4次，共計(jì)200ml，攪拌下加入46g亞硫酸氫鈣和13.4g冰醋酸的混合液，放置過(guò)夜，過(guò)濾并用50％乙醇重結(jié)晶，最后得產(chǎn)品30g。經(jīng)重結(jié)晶精制，測(cè)定紅外光譜各特征吸收峰為3323、3244、2935、2858、1716、1466、1412、1381、1223、1043、1020、887、690、609、548、501(cm-1)。13℃測(cè)水溶性為2.13g/l，為R10產(chǎn)物的53.25倍。
實(shí)施例2己?；胰┾c鹽的合成
把26g甲戊酮、20g甲酸乙酯和200ml無(wú)水苯放入500ml園底燒瓶中，再加入切碎的金屬鈉5.8g，不時(shí)搖動(dòng)并用冷水冷卻，使溫度控制在40℃以下，放置過(guò)夜。次日把反應(yīng)液中未反應(yīng)的金屬鈉取出，用水萃取4次，共計(jì)200ml，攪拌下加入46g亞硫酸氫鈣和13.4g冰醋酸的混合液，放置過(guò)夜，過(guò)濾并用50％乙醇重結(jié)晶，最后得產(chǎn)品30g。
實(shí)施例3 散劑取實(shí)施例1制備的庚?；胰┾c鹽100g，無(wú)水葡萄糖900g，混合后研勻，分裝，每袋2g。
實(shí)施例4 透皮劑把庚酰基乙醛鈉鹽5g麝香草酚1g，撲熱息痛5g，二甲基亞礬120gml，丙二醇80ml，加乙醇至1000ml。于2000ml錐形瓶中攪拌溶解，經(jīng)G3砂濾過(guò)濾后，裝入噴霧瓶中使用。
奶牛專業(yè)戶的奶牛初患乳房炎、乳房紅腫、內(nèi)有硬塊，使用上述透皮噴劑，每日三次，三大后所有癥狀消失，用藥期間產(chǎn)奶經(jīng)化驗(yàn)合格，準(zhǔn)予收購(gòu)。
實(shí)施例5 注射劑庚?；胰┾c鹽40g吐溫75g苯甲醇2.5g蒸餾水加到1000ml于2000ml錐形瓶中加熱溶解。
潔凈室把藥液混合均勻后，經(jīng)G4和超濾后，灌裝進(jìn)潔凈的輸液瓶中，煮沸30分鐘滅菌，放冷后為注射劑。該注射劑含藥量為40mg/ml，該藥力相當(dāng)于40g新鮮盛花期的魚腥草/ml。
實(shí)施例5復(fù)方散劑取實(shí)施例1制備的庚?；胰┾c鹽50g，實(shí)施例2制備的己酰基乙醛鈉鹽50g無(wú)水葡萄糖900g，混合后研勻，分裝，每袋2g。
本發(fā)明的藥物劑型完全不限于此，它可以制備成更多的劑型，如滴丸、膠囊劑、軟膠囊劑、緩控釋制劑等等。
權(quán)利要求
1.小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，其通式為 或 其中n≤7。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，其特征在于所說(shuō)的n＝5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，其中所述抗炎藥物是抗乳腺炎藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，其中所述抗炎藥物是獸用抗炎藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?yīng)用，其特征在于由兩種以上的小分子?；胰┗旌衔?，作為活性成份在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小分子?；胰┰谥苽淇咕幬镏械膽?yīng)用。其具有原料廉價(jià)、成本低，且易吸收、毒副作用小、療效快的特點(diǎn)。尤其是在制備抗乳腺炎藥物以及獸用抗炎藥物中的應(yīng)用具有良好的效果。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1732909SQ200410012470
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2004年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月9日
發(fā)明者魏如鐸 申請(qǐng)人:魏如鐸