專利名稱：四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的應(yīng)用，特別是涉及一種四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前腫瘤加溫治療中已有將熱水注入腫瘤使腫瘤組織升溫的例子，但熱水注射進入腫瘤組織后，熱量被周圍組織吸收后便迅速冷卻了，要連續(xù)加熱就需再次注射，因而創(chuàng)傷較大，不利于重復(fù)治療，其效果欠佳。尋求新的物質(zhì)用于制備腫瘤加溫治療輔助的藥物是當前一個重要的技術(shù)課題。
迄今為止，具有磁性的微粒，在工業(yè)上已有多種用途，而且目前已有一種納米級的四氧化三鐵微粒的用于醫(yī)學磁共振的顯像增強，也有一些利用鐵氧化物在腫瘤加溫治療輔助藥物中的應(yīng)用，但尚未確定最佳的鐵氧化物成分以及采用懸浮基質(zhì)的成分和濃度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供一種在制備腫瘤加溫治療輔助藥物中，可以實現(xiàn)該藥物在腫瘤組織內(nèi)，于交變磁場下連續(xù)內(nèi)加熱并保持一定的富集密度，以提高治療效果的物質(zhì)。
為達到上述目的，本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，利用懸浮基質(zhì)將四氧化三鐵微粒配制成懸浮溶液，其中懸浮基質(zhì)和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％-5％懸浮基質(zhì)1.0ml內(nèi)，加入10mg-120mg的四氧化三鐵微粒。
本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，其中懸浮基質(zhì)和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％-1.5％的懸浮基質(zhì)1.0ml內(nèi)，加入10mg-30mg的四氧化三鐵微粒。
本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，其中四氧化三鐵微粒為微米級或納米級的微粒。
本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，其中懸浮基質(zhì)為羧甲基纖維素溶液或吐溫80的生理鹽水。
本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，其中四氧化三鐵微粒的外層聚合有一層有機化合物陽離子。
本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，其中有機化合物為葡聚糖。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果是提供了一種作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物，應(yīng)用四氧化三鐵微粒，當該藥物注射入腫瘤組織后，四氧化三鐵微粒無需任何導線便可從外部磁場獲得能量，使腫瘤組織升溫，從而真正實現(xiàn)內(nèi)加熱。同時，該藥物在腫瘤內(nèi)保持一定的富集密度時，則無需再次注射，便可多次重復(fù)加熱，使該藥物治療效果得到提高。


圖1是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的納米級微粒(四氧化三鐵)電鏡圖；圖2是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的不同類型金屬粉末或氧化物的升溫曲線圖；圖3是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的不同類型金屬粉末或氧化物升溫比較的直方圖；圖4是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的不同質(zhì)量鐵氧化物的升溫曲線圖；圖5是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的不同質(zhì)量鐵氧化物的溫升趨勢圖；圖6是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的不同懸浮基質(zhì)對鐵氧化物產(chǎn)熱影響的曲線圖；圖7是本發(fā)明四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用的不同懸浮基質(zhì)對鐵氧化物溫升比較的直方圖。
具體實施例方式
本發(fā)明應(yīng)用四氧化三鐵微粒制備的腫瘤加溫治療輔助藥物，通過注射使其進入腫瘤區(qū)域，再使腫瘤區(qū)域置于一定頻率的交變磁場下，微粒便會吸收磁場能量而產(chǎn)生熱量，并使其周圍組織溫度升高，從而達到使腫瘤組織溫度升高殺死腫瘤細胞的目的。
在本發(fā)明的實施例中，選擇安徽金科粉體有限公司生產(chǎn)的納米級的四氧化三鐵磁性微粒。參照圖1，圖中放大20萬倍，圖中1mm相當于5nm，圖中圖標一大格為1.0cm，這種磁性顆粒平均粒徑為9.2nm，并選擇羧甲基纖維素溶液為懸浮基質(zhì)。四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，利用懸浮基質(zhì)將四氧化三鐵微粒配制成懸浮溶液，其中懸浮基質(zhì)和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％-5％的懸浮基質(zhì)1.0ml內(nèi)，加入10mg-120mg的四氧化三鐵磁性微粒。
在本發(fā)明的實施例中，選擇納米級的四氧化三鐵微粒，參照圖1，圖中放大20萬倍，圖中1mm相當于5nm，圖中圖標一大格為1.0cm，這種微粒平均粒徑為9.2nm，并選擇羧甲基纖維素溶液為懸浮基質(zhì)。該藥物利用懸浮基質(zhì)將四氧化三鐵微粒配制成懸浮溶液，其中羧甲基纖維素溶液和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％-1.5％的羧甲基纖維素溶液1.0ml內(nèi)，加入10mg-30mg的四氧化三鐵微粒，即懸浮溶液的濃度為10-30mg/ml。在本發(fā)明另外的實施例中，懸浮基質(zhì)也可以選擇吐溫80的生理鹽水，配制比例相同。
本發(fā)明采用的四氧化三鐵微粒可通過較多已知的方法來制得，還可直接從市場購買，但不同的方法制得的微粒在磁場下的產(chǎn)熱效果并不一致，本發(fā)明者經(jīng)過長期研究，已經(jīng)篩選出了一些在磁場下產(chǎn)熱效率高的微米級、納米級微粒。
一般來說，微粒在粘滯性較低的溶液(如蒸餾水、生理鹽水)里容易發(fā)生沉淀而產(chǎn)生再聚集，因此采用懸浮基質(zhì)是用來增加溶液的懸浮能力，增加懸浮能力的主要目的是使微粒在吸入注射器前分散均勻，使吸入注射器內(nèi)的微粒量劑量準確，并使其容易被注射器吸入而注射入組織內(nèi)。但注射進入組織后則不再要求微粒不聚集。具體做法是1.加入粘滯力較大的懸浮基質(zhì)，如用含羧甲基纖維素濃度在0.2％-1.5％之間的生理鹽水，或含吐溫80(Tween-80)濃度在0.2％-1.5％之間的生理鹽水。能達到既能較好的增加溶液的懸浮力又易于注射器的吸入。
2.加入微粒后用振蕩器振蕩數(shù)分鐘。
3.在用注射器吸入微粒時，反復(fù)抽吸數(shù)次，進一步加強均勻效果。
為了減少微粒的毒性，以及增加微粒在基質(zhì)內(nèi)的均勻性，本發(fā)明腫瘤治療輔助藥物在四氧化三鐵微粒的外層聚合有一層有機化合物陽離子。原因在于陽離子互相排斥可增加其在溶液中分散的均勻性，還可增加離子對腫瘤細胞的親和力，因為腫瘤細胞是帶負電荷的。在本發(fā)明的實施例中，選擇的有機化合物為葡聚糖。
應(yīng)用四氧化三鐵微粒制備的該腫瘤治療藥物的使用方法是將注射了四氧化三鐵微粒懸液的腫瘤組織置于在交變磁場下，使四氧化三鐵微粒產(chǎn)熱，使其周圍腫瘤組織溫度升高，達到殺滅腫瘤細胞所需的溫度。當該藥物注射入腫瘤組織后，微粒無需任何導線便可從外部磁場獲得能量，使腫瘤組織升溫，并改善深部加溫時腫瘤組織內(nèi)的熱分布，增加腫瘤組織與周圍正常組織的溫度差，從而真正實現(xiàn)內(nèi)加熱。通過提高加溫速度和強度，加大升溫時的組織特異性。同時，該藥物只需在第一次實施時將微粒注射進入腫瘤組織，在一定期限內(nèi)，如果微粒在注射區(qū)域丟失不多，保持一定的富集密度時，則無需再次注射，還可多次重復(fù)治療，而不需再次導入，使該藥物治療效果得到提高。
下面就本發(fā)明應(yīng)用四氧化三鐵微粒制備的腫瘤治療輔助藥物的治療使用做詳細說明。
1.加溫治療適應(yīng)癥理論上能應(yīng)用于任何注射器能穿刺進入的腫瘤，它的主要治療適應(yīng)癥包括未經(jīng)任何治療的較小原發(fā)腫瘤、無法手術(shù)的原發(fā)腫瘤、患者拒絕進行根治性手術(shù)的腫瘤、需要保留重要功能性組織或手術(shù)將累及重要臟器的腫瘤、轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶或術(shù)后孤立性腫瘤轉(zhuǎn)移灶失去手術(shù)價值者、外照射治療效果不佳或復(fù)發(fā)的病例、預(yù)防腫瘤局部擴散或區(qū)域性擴散，增強根治性效果的預(yù)防性植入、術(shù)后殘存腫瘤或切緣距腫瘤太近。具體包括，頭頸部腫瘤舌癌、上頜竇癌、腮腺癌、口咽癌、扁桃體癌等；胸部腫瘤食道癌、肺癌、乳腺癌等；消化系統(tǒng)腫瘤胃癌、肝癌、胰腺癌、膽管癌、直腸癌等；神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤腦膠質(zhì)細胞瘤；泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤前列腺癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌等；
禁忌癥有腹水、凝血功能差、腫瘤邊緣不清、鄰近重要血管、超過5個以上多發(fā)病灶、注射器注射操作不便的腫瘤等。
2.磁場強度、頻率頻率范圍選擇在10kHz-500kHz之間，磁場強度(A/m)則可根據(jù)實際使用的頻率進行調(diào)整，但磁場的頻率和場強之積應(yīng)少于4.85×108A/m.s(人體在磁場中的暴露直徑為30cm時，如果暴露直徑小于30如15cm，則乘積可為2×4.85×108A/m.s)，如果乘積超過這一值，則人體正常組織的渦流產(chǎn)熱過強，不利于正常組織與腫瘤組織溫差的形成。
3.加溫時間與療程達到治療溫度(46℃)以上后持續(xù)40-60min，一般每周加熱1-2次；同時根據(jù)治療后的患者癥狀、影像學檢查、穿刺活檢、腫瘤特異抗原等指標進行動態(tài)觀察，根據(jù)腫瘤消退情況及患者的實際情況、隨時對治療計劃及療程進行調(diào)整。
4.具體作法是1)微粒加溫性能體模驗證及測溫熱電偶誤差校正；2)術(shù)前麻醉及使用鎮(zhèn)靜劑；3)固定體位及重要器官；4)應(yīng)用CT、B超、MRI等確定腫瘤位置及大??；5)利用模板固定腫瘤在體表的位置，刺入注射器，通過透視或超聲驗證進針位置；6)將微粒注射入腫瘤組織，用透視或超聲檢查微粒在腫瘤組織內(nèi)分布，拍攝多角位變角定位片；7)按溫度監(jiān)測點插入測溫熱電偶并驗證位置；8)取出植入針體并消毒包扎；9)腫瘤部位置入交變磁場治療機磁場內(nèi)，測溫熱電偶監(jiān)測溫度范圍。如果植入熱籽后立即加熱則可不用再次麻醉，若間隔較長時間則應(yīng)再次麻醉，若溫度達不到要求，可再次適當注射入一定量的微粒；10)溫度達到治療溫度后(46℃-70℃之間)維持40-60min。
3.治療效果同常規(guī)局部加溫治療效果類似，副作用與之相比更加輕微，由于易于重復(fù)治療，遠期局部控制率同常規(guī)加溫治療相比更高。
附關(guān)于微粒的實驗資料一.微粒的篩選實驗不同類型金屬粉末在交變磁場下產(chǎn)熱性能比較。
實驗?zāi)康膶τ孟嗤|(zhì)懸浮的不同類型金屬粉末或氧化物的產(chǎn)熱性能進行研究，了解不同類型的金屬粉末或氧化物產(chǎn)熱性能的差異。
材料與設(shè)備六種不同類型的金屬粉末材料四氧化三鐵粉、鐵屑、鐵粉(中)、鎳粉、Fe2O3、鎳鋁合金，含0.2％Tween-80的生理鹽水，1.5ml凍存管，泡沫保溫材料，熱電偶測溫探頭，秒表，稱量設(shè)備，交變磁場設(shè)備實驗方法1)稱取相同質(zhì)量的金屬粉末或氧化物(50mg)，裝入凍存管中，分別加入1.0ml含0.2％Tween-80的生理鹽水。
2)從凍存管上蓋的小孔中插入熱電偶，使熱電偶測溫點接觸到凍存管底部，并用膠布固定好熱電偶。
3)將固定好熱電偶的凍存管放入保溫泡沫的小孔中，一起放入線圈中。
4)固定加熱電流為450A，懸浮容積為1.0ml，得出在不同質(zhì)量鐵粉的升溫曲線。
5)對照實驗顯示未加鐵粉的含同樣體積懸浮液體的凍存管在交變磁場中加熱時無明顯溫度升高。
實驗結(jié)果參照圖2和圖3，可以看出四氧化三鐵粉和鎳粉同其它金屬相比產(chǎn)熱較大，鐵粉居中，鐵屑次之，而Fe2O3和鎳鋁合金則幾乎不產(chǎn)熱。
結(jié)論以上實驗證實了本實驗所用的納米級四氧化三鐵粉同其它金屬微?；蜓趸锞哂休^高的產(chǎn)熱效率，鎳粉也具有較高的產(chǎn)熱效率，但對人體毒性較大，故可優(yōu)先選用對人體毒性小的四氧化三鐵粉。
二.微粒的質(zhì)量對其升溫效果的影響實驗?zāi)康膶τ没|(zhì)懸浮的四氧化三鐵粉微粒的產(chǎn)熱性能進行研究，了解所用微粒的質(zhì)量對其產(chǎn)熱的影響，并檢驗二者的相關(guān)性。
材料與設(shè)備不同質(zhì)量的四氧化三鐵粉，含0.2％Tween-80的生理鹽水，1.5ml凍存管，泡沫保溫材料，熱電偶測溫探頭，秒表，稱量設(shè)備，交變磁場設(shè)備實驗方法1)稱取不同質(zhì)量的的四氧化三鐵粉(2mg-120mg)，裝入凍存管中，分別加入1ml含0.2％Tween-80的生理鹽水。
2)從凍存管上蓋的小孔中插入熱電偶，使熱電偶測溫點接觸到凍存管底部，并用膠布固定好熱電偶。
3)將固定好熱電偶的凍存管放入保溫泡沫的小孔中，一起放入線圈中。
4)固定加熱電流為450A，懸浮容積為1ml，得出在不同質(zhì)量鐵粉的升溫曲線。
5)對照實驗顯示未加鐵粉的含同樣體積懸浮液體的凍存管在交變磁場中加熱時無明顯溫度升高。
實驗結(jié)果參照圖4和圖5不同金屬粉末的升溫曲線和對應(yīng)的回歸趨勢圖，微粒質(zhì)量對其升溫效果有較大影響，質(zhì)量越多升溫越快，幅度越高。
三.不同的懸浮基質(zhì)對四氧化三鐵粉升溫的影響實驗?zāi)康膶τ没|(zhì)懸浮的四氧化三鐵粉的產(chǎn)熱性能進行研究，了解不同懸浮基質(zhì)對其產(chǎn)熱的影響。
材料與設(shè)備四氧化三鐵粉，五種不同的懸浮基質(zhì)蒸餾水、含1％Tween-80的生理鹽水、1％羧甲基纖維素、100％Tween-80、1％瓊脂凝膠，1.5ml凍存管，泡沫保溫材料，熱電偶測溫探頭，秒表，稱量設(shè)備，交變磁場設(shè)備實驗方法1)50mg鐵粉和1ml懸浮基質(zhì)加入到凍存管中，其中瓊脂凝膠為在液態(tài)時加入凍存管中，加入鐵粉后振蕩至凝膠凝固。
2)從凍存管上蓋的小孔中插入熱電偶，使熱電偶測溫點接觸到凍存管底部，并用膠布固定好熱電偶。
3)將固定好熱電偶的凍存管放入保溫泡沫的小孔中，一起放入線圈中。
4)加熱時固定鐵粉質(zhì)量和懸浮溶液體積，加熱電流為450A，得出不同基質(zhì)懸浮的升溫曲線及直方圖。
5)對照實驗顯示未加鐵粉的含同樣體積懸浮液體的凍存管在交變磁場中加熱時溫度升高可忽略。
實驗結(jié)果參照圖6，不同類型的懸浮基質(zhì)對鐵粉的產(chǎn)熱影響較大，其中100％Tween-80的升溫速度和幅度較大，而其余四種懸浮基質(zhì)的升溫效果較接近。
參照圖7，五種懸浮基質(zhì)在5min、10min時對應(yīng)的溫升(ΔT)的直方圖，五種基質(zhì)分別代表了鐵粉用液體、黏性液體、固體懸浮時的產(chǎn)熱情況，除100％Tween80外，其余四種懸浮基質(zhì)產(chǎn)熱效果較接近，其中蒸餾水和瓊脂凝膠懸浮的產(chǎn)熱非常接近。
結(jié)論以上實驗結(jié)果證實了懸浮基質(zhì)對本實驗中所用的微粒的產(chǎn)熱有影響，并不使微粒的產(chǎn)熱效率降低，相反可增加其產(chǎn)熱效率。
關(guān)于微粒實驗的總的結(jié)論根據(jù)以上實驗結(jié)果可以認為鐵粉質(zhì)量與其溫升幅度之間有良好的相關(guān)性，質(zhì)量越大升溫越快。本實驗對確定在懸浮基質(zhì)中加入多少四氧化三鐵粉微粒有重要的指導意義，根據(jù)以上數(shù)據(jù)可以初步確定在1.0ml懸浮基質(zhì)內(nèi)可加入10mg-120mg的微粒，即濃度為10-120mg/ml，懸浮基質(zhì)為含0.2％-5％羧甲基纖維素或吐溫80的生理鹽水。
權(quán)利要求
1.四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，其特征在于利用懸浮基質(zhì)將四氧化三鐵微粒配制成懸浮溶液，其中懸浮基質(zhì)和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％-5％的懸浮基質(zhì)1.0ml內(nèi)，加入10mg-120mg的四氧化三鐵微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氧化三鐵微粒的應(yīng)用，其特征在于懸浮基質(zhì)和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％-1.5％的懸浮基質(zhì)1.0ml內(nèi)，加入10mg-30mg的四氧化三鐵微粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的四氧化三鐵微粒的應(yīng)用，其特征在于所述四氧化三鐵微粒為微米級或納米級的微粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的四氧化三鐵微粒的應(yīng)用，其特征在于所述懸浮基質(zhì)為羧甲基纖維素溶液或吐溫80的生理鹽水。
5.利要求4所述的四氧化三鐵微粒的應(yīng)用，其特征在于所述四氧化三鐵微粒的外層聚合有一層有機化合物陽離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的四氧化三鐵微粒的應(yīng)用，其特征在于所述有機化合物為葡聚糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了四氧化三鐵微粒作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物的應(yīng)用，利用懸浮基質(zhì)將四氧化三鐵微粒配制成懸浮溶液，其中懸浮基質(zhì)和四氧化三鐵微粒的重量比為濃度0.2％－5％懸浮基質(zhì)1.0ml內(nèi)，加入10mg－120mg的四氧化三鐵微粒，即懸浮溶液的濃度為10－120mg/ml。本發(fā)明有益的技術(shù)效果是提供了一種作為制備腫瘤加溫治療輔助藥物，應(yīng)用四氧化三鐵微粒，當該藥物注射入腫瘤組織后，微粒無需任何導線便可從外部磁場獲得能量，使腫瘤組織升溫，從而真正實現(xiàn)內(nèi)加熱。同時，在該藥物保持一定的富集密度時，則無需再次注射，使該藥物治療效果得到提高。
文檔編號A61P35/00GK1669560SQ20041000882
公開日2005年9月21日 申請日期2004年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月18日
發(fā)明者唐勁天, 趙天德, 劉軒, 洛小林, 夏啟勝, 徐波 申請人:中日友好醫(yī)院