專(zhuān)利名稱(chēng)：使用巴比土酸衍生物治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)給予一種或多種5，5-二苯基巴比土酸及其衍生物來(lái)治療運(yùn)動(dòng)障礙如特發(fā)性震顫。
背景技術(shù)：
運(yùn)動(dòng)障礙運(yùn)動(dòng)障礙包括多種疾病狀態(tài)和生理病癥。非限定性的實(shí)例包括各種運(yùn)動(dòng)障礙如震顫，張力障礙，舞蹈癥，手足徐動(dòng)癥，抽搐障礙，瞼痙攣，以及偏側(cè)投擲癥，肌陣攣，局灶性張力障礙，如書(shū)寫(xiě)痙攣和斜頸、下肢不寧綜合征以及撲翼樣震顫。這些過(guò)度或換而言之異常不隨意運(yùn)動(dòng)在速率、頻率、周期性、以及進(jìn)展特性方面可以顯著變化。這類(lèi)運(yùn)動(dòng)可以在往往重疊障礙中看到如帕金森??；特發(fā)性震顫，a.k.a.良性震顫或家族性震顫；抽搐障礙，例如，圖雷特綜合征；特發(fā)性張力障礙(包括書(shū)寫(xiě)痙攣)，進(jìn)行性核上麻痹以及威爾遜病。運(yùn)動(dòng)障礙在以下方面不同于癲癇障礙運(yùn)動(dòng)障礙經(jīng)常是可抑制的，在睡眠期間它們經(jīng)常減退或不存在，并且是易分心的，但不伴隨喪失意識(shí)。
在所有運(yùn)動(dòng)障礙中震顫是最常見(jiàn)的。震顫被定義為由交互神經(jīng)支配的主動(dòng)肌/拮抗肌的收縮產(chǎn)生的圍繞關(guān)節(jié)的不隨意節(jié)律性擺動(dòng)，并且是重復(fù)而頻率上有規(guī)則。(Essential TremorA Practical Guideto Evaluation，Diagnosis，and Treatment，Clinician，Vol.19(No.2)，pgs.1-15，2001)。在所有神經(jīng)病學(xué)中它還列為最致虛弱的癥狀之一。例如，在上肢甚至輕度震顫的存在可以使得不能完成甚至最簡(jiǎn)單的任務(wù)。(Wasielewski P.G.et al.，Pharmacologic Treatment of Tremor，Movement Disorders，Vol.13，Supplement3，1998，pp.90-100)。特發(fā)性震顫和與帕金森病有關(guān)的震顫是臨床實(shí)踐中遇到的最常見(jiàn)類(lèi)型的震顫。(Wasielewski P.G.et al.，Pharmacologic Treatment of Tremor，Movement Disorders，Vol.13，Supplement3，1998，pp.90-100)。
特發(fā)性震顫是所有運(yùn)動(dòng)障礙中最常見(jiàn)的震顫形式并且也許是最常見(jiàn)的原發(fā)性神經(jīng)疾病。在老年人群中患病率估計(jì)為1％至22％，保守?cái)?shù)字為1％-2％。(Findley L.J.，Epidemiology and Genetics ofEssential Tremor，Neurology，2000，54(Suppl.4)，S8-S13)。雖然經(jīng)常是小問(wèn)題并且不伴隨其他疾病(因此有術(shù)語(yǔ)“良性震顫或良性特發(fā)性震顫”)，但它對(duì)于許多個(gè)體可引起顯著的運(yùn)動(dòng)損傷。在其典型形式中，它是涉及上肢和/或頭部的震顫。通常，它具有5-8Hz的頻率，休息時(shí)不存在，帶來(lái)持續(xù)的姿勢(shì)，以及不會(huì)由運(yùn)動(dòng)顯著加劇。(Marsden CD.Origins of Normal and Pathological Tremor inMovement DisordersTremor.Eds.L.J.Findley and R.Capildeo，NewYork.Oxford University Press，1984，pp.37-84)。
特發(fā)性震顫的原因和病理生理學(xué)仍然不清楚。在尸體解剖研究中還未證實(shí)任何病理性基質(zhì)。葡萄糖代謝和血流的正電子成象術(shù)(PET)研究?jī)H證實(shí)了一般發(fā)現(xiàn)在腦干(髓質(zhì))、丘腦、小腦、紋狀體、以及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中有增加的活性。
帕金森病是進(jìn)行性障礙，在超過(guò)50歲的人群中患病率為1-2％。它具有遍及全世界的分布并且沒(méi)有性別偏好。不同于特發(fā)性震顫，未治療的帕金森病會(huì)縮短壽命。該疾病的癥狀包括(1)當(dāng)患者休息時(shí)，手、臂、腿、或腳會(huì)抖動(dòng)(在身體一側(cè)抖動(dòng)可以更加明顯，并且它可以比影響腳更多地影響手，然而患者一移動(dòng)其四肢該抖動(dòng)就經(jīng)常會(huì)停止)；(2)運(yùn)動(dòng)緩慢或運(yùn)動(dòng)的短暫、臨時(shí)延遲；(3)難以維持平衡；(4)患者四肢的僵硬或強(qiáng)直；(5)面部隱蔽(很少眨眼的靜止面部表情)；(6)言語(yǔ)困難；(7)吞咽困難；以及(8)舞蹈癥和張力障礙姿勢(shì)，尤其是作為用多巴胺能制劑治療的副作用。當(dāng)帕金森病發(fā)展時(shí)，患者可能被迫使工作更少小時(shí)并降低其活動(dòng)水平。簡(jiǎn)單的任務(wù)變得更具有挑戰(zhàn)性，并且他們可能需要家庭和朋友的一些幫助?；颊呖梢园l(fā)現(xiàn)，使用輪椅可幫助他們更容易地動(dòng)來(lái)動(dòng)去，并且他們的日?；顒?dòng)可能需要幫助。
運(yùn)動(dòng)障礙的目前療法1.治療特發(fā)性震顫酒精(乙醇)仍然是治療特發(fā)性震顫的最有效的單藥劑。對(duì)酒精起反應(yīng)的患者估計(jì)為50％-90％。(Koller，W.C.，Hristove，A.，Brin，M.Pharmacologic Treatment of Essential Tremor.Neurology 2000；54(Suppl4)，pp.S30-S38.)在某些個(gè)體中其效應(yīng)可以是引人注目的。然而，酒精的半衰期短暫并具有許多副作用。
β-腎上腺素能受體阻滯劑如普萘洛爾也已廣泛使用超過(guò)30年。然而，甚至當(dāng)有益時(shí)，臨床反應(yīng)是可變和不完全的。此外，β-腎上腺素能阻滯劑對(duì)于50％或更多的患者可能沒(méi)有益處。
已證實(shí)對(duì)于相當(dāng)?shù)幕颊邅喨嚎贵@厥撲米酮是有效的。撲米酮和β-阻滯劑的比較研究不同地報(bào)道治療等效或撲米酮具有稍微更大的效力。不同于β-阻滯劑，撲米酮將完全抑制某些患者的震顫。(Findley，L.J.，Cleeves，L.，Caletti，S.Primidone in Essential Tremorof the Hands and HeadA Double Blind Controlled Clinical Study.JNeurol Neurosurg Psych，1985，48，pp.911-915.)然而，撲米酮產(chǎn)生副作用的較高發(fā)生率。此外，撲米酮對(duì)于頭震顫具有很少或沒(méi)有效應(yīng)，甚至在四肢具有正性反應(yīng)的患者中也是如此。撲米酮被轉(zhuǎn)化成兩種活性代謝物苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺(PEMA)。已發(fā)現(xiàn)PEMA沒(méi)有抗震顫效應(yīng)。
苯巴比妥具有一些抗震顫效應(yīng)，但不如撲米酮或β-阻滯劑顯著，尤其當(dāng)按照功能改善對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)。(Findley，L.J.ThePharmacology of Essential Tremor in Movement Disorders 2ndEdition.Morsden，C.D.，F(xiàn)ahn S，LongdongButterworths，1987)。如以下所詳細(xì)描述的，苯巴比妥具有鎮(zhèn)靜效應(yīng)并可以抑制呼吸。
已有新抗驚厥藥物的簡(jiǎn)短報(bào)道，特別是加巴噴丁，其有益于治療特發(fā)性震顫。(參見(jiàn)Gironell，A.，Kulisevsky，J.，Lopez-Villegas，D.，Hernandez，G.，Pascual-Sedano，B.，A Randomized Placebo-ControlledComparative Trial of Gabapentin and Propanolol in Essential Tremor.Arch.Neurol.，1999，56，pp.475-480.)然而，對(duì)于此適應(yīng)證這些其他藥劑并沒(méi)有獲得廣泛使用，大概是由于其神經(jīng)性副作用和/或有限的效力。已報(bào)道，醋甲唑胺，一種碳酸酐酶抑制藥，具有一些益處。(Meunter，M.D.，Daube，J.R.，Caviness，J.N.，Miller，P.M.Treatmentof Essential Tremor with Methazolamide.Mayo Clinic Proc，1991，66，pp.991-997.)然而，撲米酮和普萘洛爾是在一般臨床實(shí)踐中僅有的兩種具有已證明效力的處方藥。Louis，E.D.，N.Eng.J.Med.，345，(12)，2001，pp.887-891。
授權(quán)給Richter等的美國(guó)專(zhuān)利第6,281,207號(hào)披露了通過(guò)給予米氮平來(lái)治療運(yùn)動(dòng)障礙如震顫的方法。
嚴(yán)重?zé)o力特發(fā)性震顫的外科療法有時(shí)是有用的。這最通常涉及丘腦切開(kāi)術(shù)(丘腦損傷)，以及最近涉及使用外科植入電極。然而，這些手術(shù)具有相當(dāng)大的潛在發(fā)病率。
因此，需要一種治療特發(fā)性震顫和其他運(yùn)動(dòng)障礙的方法，其具有最小的有害副作用、高耐受性、以及顯著的效力。
2.治療帕金森病用于治療帕金森病的最廣泛公認(rèn)的藥物是左旋多巴，一種當(dāng)穿過(guò)腦時(shí)轉(zhuǎn)變成多巴胺的藥物。左旋多巴可減少此疾病的癥狀，因?yàn)槎喟桶肥侨思∪庹?zhí)行功能所必需的化合物。因?yàn)樗娲喟桶匪运环Q(chēng)作替代藥物。對(duì)于大多數(shù)患有帕金森病的患者來(lái)說(shuō)，左旋多巴對(duì)許多癥狀提供顯著改善，包括震顫。然而，這種藥物的治療益處通常僅持續(xù)有限的時(shí)間。在治療約3至5年以后，左旋多巴在減少大多數(shù)患者的癥狀方面變得較少生效。有時(shí)患者可以容易地在周?chē)苿?dòng)或具有輕微的震顫和強(qiáng)直，而在另一些場(chǎng)合患者移動(dòng)困難，似乎該藥物正“逐漸減弱”。為此，醫(yī)生設(shè)法保持左旋多巴的劑量盡可能低或可以不開(kāi)始用左旋多巴治療直到其他方式不再能控制癥狀。(Lang，A.E.et al.，N.Eng.J.Med.，339(16)，1998，pp.1130-1143)。
左旋多巴的副作用包括當(dāng)人從坐位站起來(lái)時(shí)的惡心、嘔吐、喪失食欲、快速心率、以及降低的血壓。為了減少這些副作用，在開(kāi)處方時(shí)，左旋多巴經(jīng)常和卡比多巴結(jié)合在一起，而這種藥物復(fù)合在市場(chǎng)上以SinemetTM(Bristol-Myers Squibb)的商標(biāo)進(jìn)行銷(xiāo)售。在SinemetTM中的卡比多巴可防止左旋多巴在胃和肝中被代謝，所以更多的左旋多巴可以到達(dá)腦，其允許給予較小劑量的左旋多巴或可替換地增加給定劑量左旋多巴的效力。即使卡比多巴可幫助減少左旋多巴的副作用，但許多采用SinemetTM的患者當(dāng)他們開(kāi)始采用它或在劑量增加以后可仍然遭受惡心、嘔吐、以及喪失食欲?？ū榷喟?左旋多巴復(fù)合藥物的其他副作用包括口干、白天嗜睡、精神過(guò)敏、強(qiáng)烈的夢(mèng)幻、失眠、以及一種形式的稱(chēng)作運(yùn)動(dòng)障礙的運(yùn)動(dòng)肌波動(dòng)，其特點(diǎn)在于無(wú)意識(shí)的書(shū)寫(xiě)運(yùn)動(dòng)。有時(shí)，當(dāng)藥物劑量太高時(shí)，會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。
用于帕金森病的另一組藥物是多巴胺激動(dòng)劑。多巴胺激動(dòng)劑是這樣的藥物，其刺激對(duì)多巴胺正常起反應(yīng)的人腦部分。事實(shí)上，腦“認(rèn)為”它正接收多巴胺，因此這些藥物幫助滿(mǎn)足腦對(duì)多巴胺的需要。在美國(guó)最通常使用的多巴胺激動(dòng)劑包括ParlodelTM(溴麥角隱亭，Novartis)、PermaxTM(甲磺酸硫丙麥角林，Amarin)、MIRAPEXTM(鹽酸普拉克索，Pharmacia & Upjohn)、以及RequipTM(羅匹尼羅，GlaxoSmithKline)。ParlodelTM和PermaxTM是稱(chēng)為“麥角”的化合物的合成衍生物。副作用類(lèi)似于左旋多巴惡心、嘔吐、紊亂、幻覺(jué)、暈眩、以及昏厥。也已報(bào)道一種稱(chēng)為纖維化的罕見(jiàn)副作用(體器官的膜內(nèi)層可以變厚或瘢痕性)。MIRAPEXTM已顯示出可有效治療早期疾病的癥狀而不用左旋多巴。在晚期，和左旋多巴一起采用MIRAPEXTM可減少需要的左旋多巴的劑量。MIRAPEXTM的使用可引起困倦以及在日常活動(dòng)中突然入睡的可能性，其在駕車(chē)時(shí)可導(dǎo)致事故。MIRAPEXTM的最常見(jiàn)的副作用是惡心、失眠、便秘、無(wú)意識(shí)的運(yùn)動(dòng)、瞌睡、站立時(shí)頭暈、以及幻覺(jué)。
用于帕金森病的另一組藥物是兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑(例如，TasmarTM(托卡朋，Roche Laboratories)和ComtanTM(恩他卡朋，Novartis))。COMT是在腦將左旋多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺之前分解左旋多巴的兩種酶之一。當(dāng)COMT酶被COMT抑制劑阻斷時(shí)，多巴胺停留在腦中更長(zhǎng)的時(shí)間。通常與左旋多巴一起采用COMT抑制劑。由采用COMT抑制劑的患者報(bào)道的最常見(jiàn)的副作用包括異乎尋常強(qiáng)烈的夢(mèng)幻或視幻覺(jué)、惡心、睡眠困難、日間困倦、頭痛、以及過(guò)度無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)。此外，在1998年美國(guó)食品及藥物管理局報(bào)道，TasmarTM可引起肝損傷，因此現(xiàn)在醫(yī)生被告知要常規(guī)地監(jiān)護(hù)他們的正采用此藥物的患者以確保他們的肝正常發(fā)揮功能。
抗膽堿能藥也已用于治療帕金森病。在醫(yī)生開(kāi)始用左旋多巴治療帕金森病患者之前，他們可開(kāi)抗膽堿能藥如ArtaneTM以緩解癥狀。當(dāng)腦不能得到足夠的多巴胺時(shí)，它產(chǎn)生增加數(shù)量的稱(chēng)作乙酰膽堿的化合物，而太多的乙酰膽堿可引起患者的震顫和強(qiáng)直。抗膽堿能藥阻斷乙酰膽堿的效應(yīng)，因此它們可有效減少患者的震顫和強(qiáng)直?？鼓憠A能藥通常不開(kāi)較長(zhǎng)時(shí)間，這是因?yàn)樗鼈冊(cè)诨颊咧幸鸬母弊饔?，其包括口干、模糊的視覺(jué)、便秘、排尿困難、紊亂、以及幻覺(jué)。
多巴胺在腦中被一種稱(chēng)作單胺氧化酶(MAO)的酶所分解。因此，司來(lái)吉蘭和其他MAO抑制劑幫助腦制造大多數(shù)仍然正被產(chǎn)生的多巴胺和/或正由其他藥物供給到腦的多巴胺。當(dāng)帕金森病患者服用MAO抑制劑時(shí)，它放慢此酶的反應(yīng)，其增加腦可獲得的多巴胺的量。司來(lái)吉蘭的副作用包括燒心、喪失食欲、惡心、口干、頭暈、便秘、以及失眠。
在新診斷的患者中抗病毒藥如SymmetrelTM(金剛烷胺，EndoLabs)提供帕金森癥狀的輕微緩解。它已用于治療此疾病許多年，但甚至在今天，醫(yī)學(xué)研究者和醫(yī)生并不真正確信它在人腦中如何起作用。不幸地，它易于引起失眠和日間疲勞，而已報(bào)道的其他副作用包括紅色或紫色皮膚斑點(diǎn)(經(jīng)常在患者腿部)、腳腫脹、焦慮、頭暈、排尿困難、以及幻覺(jué)。(Lang，A.E.et al.，N.Eng.J.Med.，339(16)，1998，pp.1130-1143)。
授權(quán)給Richter等的美國(guó)專(zhuān)利第6,281,207號(hào)披露了通過(guò)給予米氮平治療運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森病的方法。
對(duì)于某些處于帕金森病發(fā)展階段的患者外科手術(shù)可顯著地減少癥狀。對(duì)于這類(lèi)患者醫(yī)師可建議外科手術(shù)作為一種選擇方案，因?yàn)樗麄円巡捎盟幬锝M合較長(zhǎng)時(shí)間，并且那些藥物已變得愈來(lái)愈不那么有效。蒼白球切除術(shù)或蒼白球切開(kāi)術(shù)是一種外科手術(shù)，其中在腦的特定區(qū)域(蒼白球)產(chǎn)生損傷以幫助重建正常運(yùn)動(dòng)所需要的平衡。大多數(shù)進(jìn)行此外科手術(shù)的患者已在其執(zhí)行功能的能力上獲得立即的、顯著改善，并且那些益處已持續(xù)至少一年。醫(yī)師還使用深位腦刺激(DBS)作為蒼白球切開(kāi)術(shù)的優(yōu)選替換方法。雖然這些外科方法已產(chǎn)生某些所需要的結(jié)果，但這類(lèi)用于帕金森患者的外科手術(shù)的長(zhǎng)期效應(yīng)還不清楚。因而，醫(yī)師通常保留這些外科方法作為他們的患者的最后治療方法。(Lang，A.E.et al.，N.Eng.J.Med.，339(16)，1998，pp.1130-1143)。
鑒于上述，因而需要一種利用具有最小的有害副作用、高耐受性、以及顯著效力的活性藥劑來(lái)治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，這些運(yùn)動(dòng)障礙是帕金森病的癥狀或與帕金森病有關(guān)或無(wú)關(guān)。
巴比土酸衍生物1.鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物已開(kāi)發(fā)巴比妥酸酯(或巴比土酸衍生物)并已用作治療失眠的主要藥物許多年。巴比妥酸酯抑制呼吸動(dòng)力和引起呼吸的節(jié)律特性的機(jī)制。(Goodman & Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，Chapter 17，9thEdition，McGraw-Hill)。它們與成千的由于意外(或故意)攝食(導(dǎo)致殺人、自殺、或意外死亡)所引起的死亡有牽連，因?yàn)樗鼈兣c急性過(guò)量狀態(tài)以后的嚴(yán)重的、經(jīng)常致死的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制效應(yīng)有關(guān)。顯著部分的人群已長(zhǎng)期地濫用巴比妥酸酯。當(dāng)與其他藥物共同給予時(shí)，巴比妥酸酯可與它們互相作用，并具有潛在致死后果。目前或先前臨床使用的巴比妥酸酯包括異戊巴比妥、巴比妥、仲丁比妥、以及海索比妥、甲苯比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、硫戊巴比妥類(lèi)、以及硫噴妥。具有較短至中等作用持續(xù)時(shí)間的巴比妥酸酯(例如，異戊巴比妥、仲丁比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、以及vibarbital)用作鎮(zhèn)靜催眠劑。苯巴比妥用作治療癲癇障礙的抗驚厥藥。超短作用巴比妥酸酯(例如，硫戊巴比妥類(lèi)和硫噴妥)可用作麻醉藥。(Craig，C.R.andStitzel R.E.，Modern Pharmacology，Chapter IV，2ndEdition，1986，Little，Brown and Company，Boston/Toronto)。
如上所述，已發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜性巴比妥酸酯如苯巴比妥具有某些抗震顫效應(yīng)。然而，其強(qiáng)烈的副作用嚴(yán)重限制其效力。
2.非鎮(zhèn)靜性巴比土酸衍生物授權(quán)給Levitt等的美國(guó)專(zhuān)利第4,628,056號(hào)(“′056專(zhuān)利”)披露了以下通式的新穎氧代嘧啶衍生物 其中，R1和R2可以是相同或不同并且各自是氫或低級(jí)烷氧基可選取代的低級(jí)烷基，而R3和R4可以是相同或不同并且各自是低級(jí)烷基可選取代的苯基或鹵素，只要當(dāng)R1和R2均為氫時(shí)，R3和R4各自為取代的苯基?！?56專(zhuān)利披露了，這些化合物可用作抗驚厥藥、以及抗焦慮藥，以及用作肌肉松馳藥。根據(jù)′056專(zhuān)利，給予這類(lèi)化合物的動(dòng)物繼續(xù)行為正常并且沒(méi)有顯示出對(duì)行進(jìn)、逃避行為、或飲食行為的可觀察到的影響?！?56專(zhuān)利進(jìn)一步詳細(xì)描述了在其中披露的化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的勞損和應(yīng)激狀態(tài)以及神經(jīng)性功能不良如驚厥、癲癇、肌肉僵硬、神經(jīng)性勞損和焦慮?！?56專(zhuān)利并沒(méi)有提到或建議這類(lèi)化合物可以用來(lái)治療任何運(yùn)動(dòng)障礙。
授權(quán)給Gutman等的美國(guó)專(zhuān)利第6,093,820號(hào)(“′820專(zhuān)利”)披露了，烷氧基烷基化酰脲化合物如N-甲氧甲基乙琥胺、N-甲氧甲基格魯米特、以及N-甲氧甲基-5，5-二苯基巴比土酸也可用于治療驚厥、癲癇、肌肉僵硬、或焦慮。此外，′820專(zhuān)利并沒(méi)有提到或建議這些化合物可以用來(lái)治療任何運(yùn)動(dòng)障礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括給予對(duì)于該目的的有效量的至少一種根據(jù)以下化學(xué)式(I)的化合物 其中，R3和R4各自獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子或以下化學(xué)式的原子團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組；
或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
在一個(gè)具體實(shí)施例中，用一種或多種上述化合物治療的運(yùn)動(dòng)障礙是特發(fā)性震顫。
在另一個(gè)具體實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)障礙是與帕金森病有關(guān)的震顫和/或張力障礙或舞蹈癥。
在又一個(gè)具體實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)障礙與帕金森病無(wú)關(guān)。
在另外的具體實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)障礙是局灶性張力障礙，如書(shū)寫(xiě)痙攣。
在又一個(gè)具體實(shí)施例中，運(yùn)動(dòng)障礙是下肢不寧綜合征。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施例，一種治療特發(fā)性震顫的方法包括給予對(duì)于該目的的有效量的至少一種根據(jù)以下化學(xué)式(II)的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例，一種治療特發(fā)性震顫的方法包括給予對(duì)于該目的的有效量的至少一種根據(jù)以下化學(xué)式(III)的化合物
或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
根據(jù)本發(fā)明的另外的優(yōu)選具體實(shí)施例，一種治療特發(fā)性震顫的方法包括給予對(duì)于該目的的有效量的至少一種根據(jù)以下化學(xué)式(IV)的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。


圖1示出了在給予特發(fā)性震顫患者多次口服劑量的安慰劑或DMMDBP以后基線震顫評(píng)分和DMMDBP、MMMDPB、以及DPB的血漿濃度的平均絕對(duì)變化，其是在實(shí)施例2中描述的研究中所觀測(cè)到的。
圖2示出了在給予特發(fā)性震顫患者多次口服劑量的DMMDPB以后基線震顫評(píng)分的平均絕對(duì)變化與MMDPB和DPB的血漿濃度，其是在實(shí)施例2中描述的研究中所觀測(cè)到的。
具體實(shí)施例方式
在描述本發(fā)明的特定具體實(shí)施例時(shí)，為清楚起見(jiàn)使用了特定術(shù)語(yǔ)。然而，本發(fā)明并不限制于如此選擇的特定術(shù)語(yǔ)，而是應(yīng)當(dāng)明了，每個(gè)特定元素包括所有技術(shù)等效物，其以類(lèi)似方式進(jìn)行操作以完成類(lèi)似目的。盡管如此，某些術(shù)語(yǔ)給出特定定義，具體如下應(yīng)用于活性組分的術(shù)語(yǔ)“組合”在本文用來(lái)限定單個(gè)藥物組合物(劑型)，其包括至少兩種活性組分或兩種或更多種分開(kāi)的藥物組合物(劑型)，每個(gè)包括至少一種活性組分，將所述分開(kāi)的劑型進(jìn)行聯(lián)合給予。
術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合給予”以及其變形(例如，“聯(lián)合地給予”)是用來(lái)指在一種組合物中同時(shí)給予兩種或更多種活性組分，或在不同組合物中同時(shí)給予，或順序地給予。然而，對(duì)于被認(rèn)為是“聯(lián)合”的順序給予，活性組分的給予不應(yīng)分開(kāi)大于一時(shí)間間隔，其仍然允許對(duì)治療、預(yù)防、阻止、延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)作和/或降低發(fā)展運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)產(chǎn)生有益效應(yīng)。例如，活性組分應(yīng)在同一天給予(例如，每個(gè)-一日一次或兩次)，優(yōu)選地在彼此的一小時(shí)內(nèi)，最優(yōu)選同時(shí)給予。
術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”和其變形(例如，“治療(treatment)”、“治療(treating)”)在本文中用來(lái)指緩解、減輕、或消除疾病患者的至少一種癥狀。例如，相對(duì)于震顫，術(shù)語(yǔ)“治療”指減少或消除震顫或降低其強(qiáng)度或改善與震顫有關(guān)的協(xié)調(diào)的損傷。對(duì)于護(hù)理患者的醫(yī)師來(lái)說(shuō)這樣的減少或降低應(yīng)是可測(cè)量的或可感覺(jué)到的。
本發(fā)明的目的在于提供治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，如特發(fā)性震顫或帕金森病。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的目的在于有效地治療運(yùn)動(dòng)障礙，而沒(méi)有經(jīng)常伴隨其他治療方式的嚴(yán)重的危險(xiǎn)和/或副作用，或具有顯著降低的這類(lèi)副作用和/或危險(xiǎn)的數(shù)目。這類(lèi)危險(xiǎn)和副作用包括但不限于鎮(zhèn)靜、用藥過(guò)量的危險(xiǎn)、以及呼吸停止。
環(huán)狀酰脲具有以下通式(I) 其中，R3和R4各自獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子或以下化學(xué)式的原子團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，其藥用鹽、代謝物、以及前藥可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，尤其是特發(fā)性震顫、與帕金森病有關(guān)的震顫或其他運(yùn)動(dòng)障礙、局灶性張力障礙、書(shū)寫(xiě)痙攣或下肢不寧綜合征、或任何以上列舉的其他運(yùn)動(dòng)障礙。
可用于本發(fā)明的方法的一種優(yōu)選類(lèi)型的環(huán)狀酰脲是在5-位置雙取代的巴比土酸衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例使用5，5-二苯基巴比土酸和衍生物來(lái)治療運(yùn)動(dòng)障礙。可用于本發(fā)明的治療方法的特定優(yōu)選化合物包括N，N-二甲氧甲基二苯基巴比土酸(DMMDPB)、單甲氧甲基二苯基巴比土酸(MMMDPB)和二苯基巴比土酸(DPB)、以及其藥用鹽和前藥。
可用于本發(fā)明的治療方法的化合物可以通過(guò)任何已知的合成技術(shù)制備。用實(shí)例的方法，結(jié)合于本文作為參考文獻(xiàn)的美國(guó)專(zhuān)利第4,628,056號(hào)和第6,093,820號(hào)披露了制備用于本發(fā)明的化合物的這類(lèi)方法的實(shí)例。制備MMMDPB的優(yōu)選途徑在實(shí)施例1中說(shuō)明。
可用于本發(fā)明的治療方法的化合物可以配制成組合物或劑型，其另外和可選地包括任何適當(dāng)?shù)淖魟①x形劑、添加劑、載體、溶劑、另外的治療藥劑(例如，用于聯(lián)合用作聯(lián)合治療，包括例如一種或多種另外的藥劑，用于治療運(yùn)動(dòng)障礙和/或同時(shí)的生理狀態(tài))、生物利用度增強(qiáng)劑、副作用抑制成分、或其他并不有害地影響組合物治療運(yùn)動(dòng)障礙的效力的組分。
本發(fā)明的治療運(yùn)動(dòng)障礙的化合物的藥用鹽以及其生理功能衍生物包括衍生自適當(dāng)堿的鹽，如堿金屬(例如，鈉、鉀)、堿土金屬(例如，鈣、鎂)、銨、以及NX4+(其中X是C1-C4烷基)。氨基的藥用鹽包括有機(jī)羧酸鹽，如酒石酸鹽、脂族酸鹽、環(huán)脂族酸鹽、芳香酸鹽、雜環(huán)酸鹽、羧酸鹽、以及磺酸類(lèi)有機(jī)酸鹽，如甲酸鹽、葡糖醛酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、氨茴酸鹽、甲磺酸鹽、水楊酸鹽、羥基苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、扁桃酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、硬脂酸鹽、藻酸鹽、羥基丁酸鹽、環(huán)已基氨基磺酸鹽、粘酸鹽和半乳糖醛酸鹽等、乳糖酸鹽、富馬酸鹽、以及丁二酸鹽；有機(jī)磺酸，如甲磺化油酸鹽、乙磺酸鹽、異硫羰酸鹽、次芐基磺酸鹽、以及對(duì)甲苯磺酸鹽；及無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、以及磷酸鹽等。具有羥基的化合物的藥用鹽包括所述化合物的陰離子和適當(dāng)?shù)年?yáng)離子如Na+、NH4+或NX4+(其中X是，例如，C1-C4烷基)、Ca++、Li+、Mg++、或K+以及鋅，或由伯胺、仲胺、以及叔胺、環(huán)胺、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、以及普魯卡因等制成的有機(jī)鹽。所有這些鹽可以通過(guò)傳統(tǒng)方式從相應(yīng)的化合物制備，例如，通過(guò)適當(dāng)?shù)乃峄驂A與游離態(tài)的化合物起反應(yīng)。
供本文所述治療之用的本發(fā)明的治療運(yùn)動(dòng)障礙的化合物的鹽將是藥用的(制藥上可接收的)，即，它們將是衍生自藥用酸或堿的鹽。然而，非藥用酸或堿的鹽也可以設(shè)法用于，例如，制備或提純藥用化合物。所有鹽類(lèi)，不管是否衍生自藥用酸或堿，都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文披露的化合物的前藥和活性代謝物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
前藥前藥是藥理上活性化合物或更通常是不活潑化合物，其通過(guò)代謝轉(zhuǎn)化被轉(zhuǎn)化成藥理上活性藥劑。在體內(nèi)，在生理?xiàng)l件下前藥容易進(jìn)行化學(xué)變化(例如，被自然發(fā)生的酶所作用)，從而導(dǎo)致釋放藥理上活性藥劑。前藥可以與它們要轉(zhuǎn)化成的活性組分相同的方式給予，或它們可以容器形式遞送，例如，透皮貼劑或其他容器，其適合于允許(通過(guò)提供酶或其他合適的試劑)前藥隨時(shí)間緩慢地轉(zhuǎn)化成活性組分，以及向患者遞送活性組分。
MMDPB的適當(dāng)前藥包括但不限于MMDPB的一(單)磷酸鹽和二磷酸鹽以及一膦?；檠趸投Ⅴ；檠趸苌?。優(yōu)選的前藥是一膦?；u甲基和二膦?；u甲基衍生物。
一種合成前藥的示范性方法涉及由以下化學(xué)式表示的衍生劑
其中A是任何離去基團(tuán)，其被本發(fā)明的化合物中的親核叔胺基團(tuán)所置換。離去基團(tuán)A的適當(dāng)實(shí)例包括但不限于甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽(triflate)、碘、溴、氯、乙酸鹽、以及羥基。適當(dāng)離去基團(tuán)的進(jìn)一步討論可以參看Hatshorn，S.R.，Aliphatic NucelophilicSubstitution，Cambridge University Press，1973。
R7和R8獨(dú)立地表示任何合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)殘基，如但不限于直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基等；芳基，如芐基或苯基；環(huán)烴，如環(huán)己烷；或任何用一個(gè)或多個(gè)雜原子取代的上述殘基，如S、N、或O。
每個(gè)Y獨(dú)立地表示磷酸鹽保護(hù)基，如但不限于甲基、乙基、叔丁基、芐基、異丙基、或更一般地說(shuō)低級(jí)(C1-C4)烷基或芐基。磷酸鹽保護(hù)基的其他合適實(shí)例可以參看Green T.W.，et al.，ProtectiveGroups In Organic Synthesis，2ndEd.，Wiley，New York，1991。
根據(jù)以下所示方案可以設(shè)想合適前藥的合成 (proton scavenger＝質(zhì)子消除劑；trifluoroacetic acid＝三氟乙酸)
其中R1、R2、R3、以及R4是如上所述。
前藥的一種替代合成法示于以下的方案中。
其中W和Z是類(lèi)似于A的離去基團(tuán)，并且可以相同或不同。T是任何有機(jī)或無(wú)機(jī)陽(yáng)離子物質(zhì)。合成前藥的適當(dāng)反應(yīng)條件說(shuō)明于美國(guó)專(zhuān)利第5,985,856號(hào)，其結(jié)合于本文作為參考文獻(xiàn)。以下是供本發(fā)明之用的特別設(shè)想的前藥的非限制性實(shí)例化學(xué)式(V)
化學(xué)式(VI) 化學(xué)式(VII) 另外的前藥可以容易地通過(guò)本發(fā)明的化合物之一的羥基衍生物與活化氨酰基、半丁二酰、或酰基起反應(yīng)以產(chǎn)生前藥酯來(lái)制備?？商鎿Q地，羥基衍生物可以與鹵化烷基酯或與雙烷酰基縮醛起反應(yīng)或與乙酐縮合產(chǎn)生另外的前藥。參看美國(guó)專(zhuān)利第4,260,769號(hào)和第3,679,683號(hào)，將其結(jié)合于本文作為參考。
活性代謝物活性代謝物是一種化合物，其來(lái)自另一種化合物在給予受治療者以后的代謝。代謝物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)加以鑒定。活性代謝物的實(shí)例是MMMDPB和DPB，其每一個(gè)在DMMDPB的受體中產(chǎn)生。相反地，MMMDPB和DMMDPB的每一個(gè)是DPB的前藥，而DMMDPB是MMMDPB的前藥。
本發(fā)明還利用含有以下化學(xué)式的至少一種化合物的劑型來(lái)治療運(yùn)動(dòng)障礙 或其藥用鹽、代謝物、或前藥，其中R1、R2、R3、以及R4是如上文所述，用于獸醫(yī)和人醫(yī)療用途。
在這類(lèi)劑型中，活性組分優(yōu)選與一種或多種藥用載體以及可選的任何其他治療性組分一起使用。在與劑型的其他組分相容以及對(duì)其受體不過(guò)度地有害的意義上載體必須是藥用的。
受治療者(在其中給予治療性化合物是疾病或障礙的有效治療方案)優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人，但可以是任何動(dòng)物，包括在臨床試驗(yàn)或篩選或使用動(dòng)物模型的活性實(shí)驗(yàn)的意義上的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。因而，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易明了的，本發(fā)明的方法和組合物特別適合于給予任何動(dòng)物，尤其是哺乳動(dòng)物，并且包括但不限于家畜，如貓科動(dòng)物或犬科動(dòng)物受治療者；農(nóng)畜，如但不限于牛、馬、山羊、綿羊、以及豬受治療者；研究動(dòng)物，如小鼠、大鼠、家兔、山羊、羊、豬、狗、貓等；鳥(niǎo)禽類(lèi)，如雞、火雞、鳴禽等，即用于獸醫(yī)治療用途。
取決于要治療的特定運(yùn)動(dòng)障礙，可以給予受治療者適當(dāng)?shù)挠行е委熀桶踩珓┝?，如在本技術(shù)領(lǐng)域可以容易確定的，并且無(wú)需過(guò)度的實(shí)驗(yàn)。
有效量一般而言，雖然根據(jù)本發(fā)明用于治療用途的本發(fā)明的化合物的有效劑量可以有很大的變化，其取決于所涉及的特定用途、運(yùn)動(dòng)障礙、或生理狀況，如在本技術(shù)領(lǐng)域容易確定的，但為達(dá)到治療益處的合適有效劑量的本文描述的化合物和組合物，將大致地在10微克(μg)至150毫克(mg)/千克體重/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50μg至130mg/千克體重/天的范圍內(nèi)，以及最優(yōu)選在100μg至120mg/千克體重/天的范圍內(nèi)。所需要的劑量可以提供為整天以適當(dāng)間隔給予的一種或多種亞劑量，或可替換地以單劑量，優(yōu)選用于早晨或晚上給藥。這些日劑量或亞劑量可以以單位劑型給予，例如，每單位劑型含有約150mg至約1500mg、優(yōu)選約200mg至約1200mg、更優(yōu)選約250mg至約850mg、以及最優(yōu)選約450mg的活性組分，其是每日或每日兩次給予。在特定的具體實(shí)施例中，日劑量是每單位劑型等于或大于約200、250、300、350、400、450mg的活性組分，其是每日或每日兩次給予。通常，每日給予少于約1500mg的活性組分/單位劑型或優(yōu)選少于約1200mg?？商鎿Q地，如果受體的狀況如此需要，這些劑量可以作為連續(xù)或脈沖輸液給予。治療的持續(xù)時(shí)間可以幾十年、幾年、數(shù)月、數(shù)周、或數(shù)天，只要益處持續(xù)存在。
應(yīng)當(dāng)明白，有效劑量可以隨以下因素而變化患者年齡、性別、身體狀況、癥狀的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性、潛在疾病或障礙(如果有的話(huà))的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性、以及對(duì)給予的化合物的反應(yīng)。因此，上述范圍是指標(biāo)并進(jìn)行最優(yōu)化，并且因?yàn)楸景l(fā)明的化合物具有良好的可耐受性和低毒性，所以可以給予更高的劑量。劑量效力可以利用例如描述于以下文獻(xiàn)中的準(zhǔn)則進(jìn)行評(píng)價(jià)，即Fahn S.et al.，Clinicalrating scale for tremor，InParkinson’s Disease and Movementdisorders，MD，USA225-234，將該部分結(jié)合于此作為參考。
給藥方式和劑型與化合物或組合物的治療量緊密相關(guān)，其對(duì)于給定治療用途是所需要而有效的。
適當(dāng)?shù)膭┬桶ǖ幌抻诳诜?、直腸給藥、舌下給藥、粘膜給藥、鼻給藥、眼給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、透皮給藥、脊柱給藥、鞘內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、蛛網(wǎng)膜下給藥、支氣管給藥、淋巴給藥、以及子宮內(nèi)給藥，以及其他全身遞送活性組分的劑型。適合于口服的劑型是優(yōu)選的。
為了制備這類(lèi)劑型，按照傳統(tǒng)藥物混合技術(shù)，一種或多種上述化學(xué)式(I)的化合物完全與藥物載體混合。載體可以采用各種各樣的形式，其取決于用于給藥的所需要的制劑形式。
在制備口服劑型中的組合物時(shí)，可以采用任何通常的藥物介質(zhì)。因此，對(duì)于液體口服制劑，如混懸劑、酏劑、以及溶液，適當(dāng)?shù)妮d體和添加劑包括水、乙二醇、油、乙醇、增香劑、防腐劑、著色劑等。對(duì)于固體口服制劑，如散劑、膠囊劑、以及片劑，適當(dāng)?shù)妮d體和添加劑包括淀粉、糖類(lèi)、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于容易給藥，片劑和膠囊劑是最有利的口服劑量單位形式。如果需要的話(huà)，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)使片劑成為糖衣片劑或腸溶衣片劑。
對(duì)于胃腸道外劑型，載體將通常包括無(wú)菌水，雖然可以包括其他組分，例如，有助于溶解性或用于防腐的組分。也可以制備可注射溶液，在這種情況下可以采用適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑。
在某些應(yīng)用中，使用“載體化(vectorized))”形式的活性劑可以是有利的，如通過(guò)將活性劑包膠在脂質(zhì)體或其他膠囊用介質(zhì)中，或通過(guò)固定活性劑，例如，通過(guò)共價(jià)結(jié)合、螯合作用、或締合配位作用，在適當(dāng)?shù)纳锓肿由?，如那些選自蛋白質(zhì)、脂蛋白、糖蛋白、以及多糖的生物分子。
本發(fā)明的利用適合于口服的劑型的治療方法可以提供為分散單位如膠囊劑、扁囊劑、片劑、或錠劑，每個(gè)含有預(yù)定量的作為粉末或顆粒的活性組分?？蛇x地，可以采用在水液體或非水液體中的混懸劑，如糖漿劑、酏劑、乳劑、或飲劑。
片劑可以通過(guò)加壓或模壓、或濕法造粒制成，可選地具有一種或多種助劑。壓制片劑可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器加壓來(lái)制備，其中活性化合物是處于自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒，其可選地與粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑、或拔染劑進(jìn)行混合。由粉狀活性化合物和適當(dāng)載體的混合物組成的模制片劑可以通過(guò)用適當(dāng)機(jī)器進(jìn)行模壓來(lái)制備。
糖漿劑可以通過(guò)將活性化合物加入糖(例如蔗糖)的濃水溶液來(lái)制備，其中也可以加入任何助劑。這類(lèi)助劑可以包括增味劑、適當(dāng)?shù)姆栏瘎⒆铚墙Y(jié)晶的制劑、以及增加任何其他組分的溶解度的制劑，如多羥基醇，例如甘油或山梨醇。
適用于胃腸道外給藥的劑型通常包括活性化合物的無(wú)菌水制劑，其優(yōu)選與受體的血液等滲(例如，生理鹽水)。這類(lèi)劑型可以包括懸浮劑和增稠劑以及脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)，其用來(lái)使該化合物靶向血液成分或一種或多種器官。這些劑型可以提供為單位劑量或多次劑量形式。
胃腸道外給藥可以包括任何適當(dāng)形式的全身遞送或直接遞送到CNS。給藥可以例如是靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、肌內(nèi)給藥、腹內(nèi)(例如，腹腔內(nèi))給藥等，以及可以通過(guò)輸液泵(外部或可植入)或適于所需要給藥方式的任何其他合適方式來(lái)完成。
鼻和其他粘膜噴霧劑型(例如，可吸入劑型)可以包括活性化合物的凈化水溶液以及防腐劑和等滲劑。這類(lèi)劑型優(yōu)選調(diào)節(jié)到與鼻或其他粘膜相容的pH和等滲狀態(tài)?？商鎿Q地，它們可以是懸浮在氣體載體中細(xì)分的固體粉末形式。這類(lèi)劑型可以通過(guò)任何合適的方式或方法加以遞送，例如，通過(guò)霧化吸入器、霧化器、定量吸入器、或類(lèi)似裝置。
用于直腸給藥的劑型可以提供為具有適當(dāng)載體的栓劑如可可脂、氫化脂肪、或氫化脂肪族羧酸。
透皮劑型可以通過(guò)將活性劑加入觸變或膠狀載體來(lái)制備，如纖維素類(lèi)介質(zhì)，例如，甲基纖維素或羥乙基纖維素，然后生成的劑型填充在透皮裝置中，其適合于固定在與穿戴者的皮膚相接觸的部位。
除上述組分以外，本發(fā)明的劑型可以進(jìn)一步包括一種或多種助劑，其選自稀釋劑、緩沖劑、增香劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。
本發(fā)明的劑型可以具有立即釋放輪廓(profile)、緩釋外形、遲釋外形、或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何其他釋放輪廓。
DMMDPB的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，在人體中此藥物迅速代謝為MMMDPB，然后緩慢地代謝為DPB。研究表明，在發(fā)作活動(dòng)的若干動(dòng)物模型中DBP發(fā)揮抗驚厥性能。(然而，本發(fā)明者已指出，在運(yùn)動(dòng)障礙中MMMDPB本身可以是活性的。)不管怎樣，給予DMMDPB導(dǎo)致DPB的持續(xù)來(lái)源，其已表明提供延長(zhǎng)的抗驚厥活性。
DMMDPB是一類(lèi)非鎮(zhèn)靜巴比妥酸酯化合物中的一員。在動(dòng)物模型中已證明它可以保留苯巴比妥的抗驚厥性能(′056專(zhuān)利)。因此，它可能提供廣譜巴比妥酸酯抗驚厥藥而沒(méi)有鎮(zhèn)靜的劑量限制副作用。通過(guò)消除鎮(zhèn)靜、并因而增加可耐受劑量，DMMDPB進(jìn)一步提供以下可能性借助于可以使用更高劑量，從而獲得更有效的抗驚厥藥?？梢灶A(yù)期，當(dāng)此化合物(或其代謝物例如，MMMDPB和DPB)用來(lái)治療運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)，這些有益性能可以持續(xù)存在。
DMMDPB是一種前藥并轉(zhuǎn)化成MMMDPB，其本身又轉(zhuǎn)化成DPB-DMMDPB的活性代謝物。除人體以外在大鼠和狗中均已觀測(cè)到后一種轉(zhuǎn)化。DPB是巴比土酸類(lèi)的一員，其似乎具有抗驚厥活性而沒(méi)有某些巴比妥酸酯的鎮(zhèn)靜催眠性能。它具有比DMMDPB更短的作用時(shí)間。在人體中的藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，DPB具有大約55小時(shí)的消除半衰期，這提示DMMDPB可以每日一次給予，從而對(duì)患者順應(yīng)性具有有利影響。此信息和治療運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)。
已有大量的科學(xué)工作研究DPB在動(dòng)物中的影響。在若干發(fā)作活動(dòng)的動(dòng)物模型中DPB發(fā)揮抗驚厥性能。使用DMMDPB導(dǎo)致DPB的持續(xù)來(lái)源，其提供延長(zhǎng)的抗驚厥活性。
為了評(píng)估在人體中的安全性以及獲得藥物動(dòng)力學(xué)信息，對(duì)總共64位健康男性接受實(shí)驗(yàn)者進(jìn)行了I期單劑量研究。48位接受實(shí)驗(yàn)者接收DMMDPB而16位接受實(shí)驗(yàn)者接收安慰劑。所有64位接受實(shí)驗(yàn)者成功完成該研究。這些接受實(shí)驗(yàn)者是年齡在18歲至55歲之間的健康、非吸煙男性。用膠囊劑口服的DMMDPB的劑量是在攝食條件(高脂肪早餐)下的25mg、50mg、100mg、200mg、400mg、600mg、900mg、或1200mg。
DMMDPB、MMMDPB、以及DPB藥物動(dòng)力學(xué)表明，直到1200mg，在給藥劑量和測(cè)得的血漿濃度之間存在近似線性關(guān)系。沒(méi)有觀測(cè)到神經(jīng)性變化。隨著增加的劑量，DMMDPB對(duì)認(rèn)知或精神運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有明顯影響。
對(duì)總共40位健康男性接受實(shí)驗(yàn)者進(jìn)行了I期多次劑量臨床研究。30位接受實(shí)驗(yàn)者接收DMMDPB而10位接受實(shí)驗(yàn)者接收安慰劑。所有40位被實(shí)驗(yàn)者成功完成該研究。這些被實(shí)驗(yàn)者是年齡在18歲至55歲之間的健康、非吸煙男性。對(duì)每位接受實(shí)驗(yàn)者口服給予總共16個(gè)劑量的DMMDPB、在第一周單劑量，接著每日兩次給藥一周。在攝食條件下劑量是150mg、200mg、300mg、450mg、或600mg。
DMMDPB耐受性良好。觀測(cè)到較輕的不良事件，其也發(fā)生于安慰劑接受實(shí)驗(yàn)者。DMMDPB、MMMDPB、以及DPB藥物動(dòng)力學(xué)表明，直到600mg，存在近似線性關(guān)系。在神經(jīng)性變化的第13、14、15天觀測(cè)到DMMDPB、MMMDPB、以及DPB的最小血漿濃度。隨著增加的劑量，DMMDPB對(duì)認(rèn)知或精神運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有明顯影響。
對(duì)總共16位健康男性接受實(shí)驗(yàn)者進(jìn)行了I期臨床研究。12位接受實(shí)驗(yàn)者接收DMMDPB而4位接受實(shí)驗(yàn)者接收安慰劑。15位接受實(shí)驗(yàn)者成功完成該研究。這些接受實(shí)驗(yàn)者是年齡在18歲至55歲之間的健康、非吸煙男性。口服給予總共28個(gè)劑量的DMMDPB，每日兩次給藥，時(shí)間為兩周。在攝食條件下劑量是450mg或600mg。
DMMDPB耐受性良好。觀測(cè)到較輕的不良事件，其也發(fā)生于安慰劑接受實(shí)驗(yàn)者。DMMDPB、MMMDPB、以及DPB藥物動(dòng)力學(xué)表明，直到600mg，存在近似線性關(guān)系。第13、14、以及15天的DMMDPB、MMMDPB、以及DPB的最小血漿濃度表明，隨著14天的給藥(28個(gè)劑量)已達(dá)到穩(wěn)態(tài)(DMMDPB、MMMDPB)和接近穩(wěn)定(DPB)。沒(méi)有觀測(cè)到神經(jīng)性變化。DMMDPB對(duì)認(rèn)知或精神運(yùn)動(dòng)功能具有很少或沒(méi)有影響。
可以認(rèn)為在控制所有運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)用非鎮(zhèn)靜巴比妥酸酯進(jìn)行的治療可以是有效的。具體而言，在治療震顫時(shí)，刺激丘腦腹中間核似乎是非常有效的，不僅對(duì)于患有帕金森病的患者而且對(duì)于患有特發(fā)性震顫的患者。Lozano.Arch.Med.Res.2000，31(3)266-269；Kisset al.，Neuroscience，2002，113(1)137-143。立體定位丘腦切開(kāi)術(shù)已用于選擇的病例以治療帕金森病以及特發(fā)性震顫。Balas et al.，Rev.Neurol.2001，32(6)520-524。這些發(fā)現(xiàn)提示，在帕金森病以及特發(fā)性震顫中產(chǎn)生震顫所必要的神經(jīng)基質(zhì)可能是類(lèi)似的，而本發(fā)明者完全預(yù)期它們對(duì)相同的治療起反應(yīng)。此外，本發(fā)明者舉出的觀測(cè)證據(jù)-本治療對(duì)于局灶性張力障礙如書(shū)寫(xiě)痙攣是有效的，支持以下想法本發(fā)明可有效治療所有運(yùn)動(dòng)障礙，不管與疾病如帕金森病或特發(fā)性震顫有關(guān)，還是與沒(méi)有報(bào)道過(guò)的疾病、或特發(fā)性起源有關(guān)。
實(shí)施例通過(guò)以下非限制性實(shí)施例可以更完全地理解本發(fā)明的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
實(shí)施例1-MMMDPB的合成在反應(yīng)器中加入氯苯(15ml)，攪拌，并開(kāi)始氮?dú)饬鳌，N′-二甲氧甲基巴比土酸(1.84g)加入反應(yīng)器。攪拌混合物10分鐘，然后加熱直到55-60℃。再攪拌混合物10分鐘。加入氯化鋁(AlCl3，0.66g)。在約60℃攪拌混合物10分鐘。加熱混合物直到100-110℃，并再攪拌10分鐘?；旌衔锢鋮s到60℃。停止氮?dú)饬?。加入在去離子水(30ml)中的鹽酸冷溶液(32％，0.5ml)。在5℃攪拌混合物約30分鐘。過(guò)濾懸浮液，然后用冷氯苯(2ml)洗滌濾餅。將來(lái)自洗滌的濾液加入來(lái)自過(guò)濾的濾液。分離氯苯(下層)相。允許蒸發(fā)來(lái)自下層相的大部分氯苯。用乙酸乙酯(10ml)稀釋生成的殘余物。用0.5N氫氧化鈉(15ml)提取溶液，同時(shí)保持溶液的溫度在20℃或更低。用冷去離子水(15ml)洗滌乙酸乙酯相。將水加入堿性提取液。用鹽酸溶液(32％，1ml)酸化提取液，同時(shí)保持其溫度低于20℃。攪拌混合物30分鐘。然后過(guò)濾懸浮液。用去離子水(5ml)洗滌濾餅以產(chǎn)生粗MMMDPB。
提純粗制品，具體如下。第二反應(yīng)器加入乙醇(95％，4.5ml)。開(kāi)始攪拌。將粗MMMDPB(0.87g)加入反應(yīng)器。加熱混合物直到60℃并攪拌約30分鐘。混合物冷卻到室溫，并攪拌約30分鐘。過(guò)濾生成的懸浮液。用乙醇(95％，1ml)洗滌濾餅。在60℃的真空烘箱中干燥濕制品約10小時(shí)。
實(shí)施例2-在II期雙盲研究中特發(fā)性震顫的治療利用明確特發(fā)性震顫的標(biāo)準(zhǔn)選擇12位患者，如由特發(fā)性震顫的美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所(NIH)診斷標(biāo)準(zhǔn)和震顫研究組(TRIG)提出的診斷自發(fā)性震的標(biāo)準(zhǔn)所分類(lèi)的。參見(jiàn)Jankovic J.EssentialTremorClinical Characteristics，Neurology，2000054(Suppl 4)；S21-25，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于本文作為參考。根據(jù)這些協(xié)議，患者必須具有兩上肢的兩側(cè)姿勢(shì)性震顫且在一臂幅度等級(jí)評(píng)定為2或更大而在另一臂為1或更大，其是可見(jiàn)的、持續(xù)的、以及長(zhǎng)期存在的(優(yōu)選大于3年)。在開(kāi)始研究前7天逐漸減少患者的藥物和維生素、能量飲料、葡萄柚、以及補(bǔ)充物。在逐漸減弱后，在研究開(kāi)始前14天指導(dǎo)他們停止震顫藥物。有某些膳食限制使患者隨機(jī)接收DMMDPB，在早晨和晚上每日兩次400mg(相隔12小時(shí)，總?cè)談┝?00mg)或安慰劑(9位患者用藥物，3位患者用安慰劑)，時(shí)間為14天。在給藥前一天以及給藥的最初兩天限制患者，以獲得基線神經(jīng)評(píng)估。利用建立的等級(jí)評(píng)定方法，在0、1、2、4、6、8、10、12、14、15、16、18、20天以及在終止治療后至少2周對(duì)震顫進(jìn)行評(píng)價(jià)。參見(jiàn)S.et al.，Clinical rating scale for tremor，InParkinson’s Disease and Movement Disorders，Jancovic J.，Tolosa E.(EDs.)1998Urban & Swarzenberg，Inc.Baltimore，MD，USA225-34。測(cè)量了同時(shí)存在的DMMDPB的血漿濃度。在第1、2、4、6、8、10、12、14天和在第16、18、20、22天的早晨探望期間以及在試驗(yàn)給藥后2、4、8、以及12小時(shí)收集血液試樣。還評(píng)價(jià)了不良事件。
用至少下述之一對(duì)震顫進(jìn)行評(píng)價(jià)臨床等級(jí)評(píng)定量表、患者報(bào)告的傷殘/癥狀量表、以及神經(jīng)生理測(cè)量，如加速計(jì)記錄。因?yàn)樵谖墨I(xiàn)中加速度測(cè)量術(shù)評(píng)分和功能性傷殘?jiān)u分之間的相關(guān)性已受到批評(píng)，所以使用臨床等級(jí)量表和患者報(bào)告作為主要參數(shù)。
在非盲狀態(tài)下，治療患者2-4、6-9、以及11，而對(duì)患者1、5、以及10則用安慰劑。如從表1可以看到的，在用DMMDBP治療14天后，與基線相比，9位經(jīng)治療患者中的5位顯示出大于50％的改善。使用安慰劑的患者呈現(xiàn)出小于50％的改善。通過(guò)單尾t檢驗(yàn)，在藥物治療患者中顯示的改善水平是統(tǒng)計(jì)顯著的(p＜0.02)。
表1

將在基線震顫評(píng)分中的平均絕對(duì)變化和DMMDBP、MMMDPB、以及DPB的血漿濃度示于表2和圖1。
表2

ND＝未測(cè)定在給予特發(fā)性震顫患者多次口服劑量的DMMDPB以后基線震顫評(píng)分的平均絕對(duì)變化與MMDPB和DPB的血漿濃度示于圖2。
表3表示在那些用藥物(DMMDPB)治療的患者和那些用安慰劑治療的患者之間，從基線(第一天)到復(fù)合終點(diǎn)(第12和14天的平均值)的震顫評(píng)分的平均變化的比較。與安慰劑組的8.0相比，治療組的平均絕對(duì)變化是18.3。利用對(duì)于獨(dú)立組的雙尾斯圖頓特t檢驗(yàn)，此差異是統(tǒng)計(jì)顯著的(p＝0.05)。
表3

N是組中的患者數(shù)目。
1患者的t檢驗(yàn)，治療與安慰劑，雙尾(2-tailed)表4示出了在用藥物(DMMDBP)治療的患者組和給予安慰劑的患者組之間，從基線(第0天)到單終點(diǎn)(第14天)的震顫評(píng)分的線性趨勢(shì)的比較。在此分析中使用了在第0天和第14天之間的所有取值點(diǎn)。治療組的相應(yīng)的基線和第14天性能分?jǐn)?shù)是32.0和13.9，而安慰劑組是25.0和16.0。利用兩因素混合ANOVA模型、接著單尾F檢驗(yàn)(為了比較線性趨勢(shì))發(fā)現(xiàn)，從第0天至第14天，治療和安慰劑性能分?jǐn)?shù)線性趨勢(shì)顯著不同(p＝0.05)。在利用此重復(fù)測(cè)量統(tǒng)計(jì)方法時(shí)，在受治療者內(nèi)觀測(cè)到線性趨勢(shì)，其中受治療者之間的效應(yīng)被過(guò)濾出來(lái)。
表4

N是治療組中的患者數(shù)目。
1線性趨勢(shì)的差異，治療與安慰劑，單尾。
實(shí)施例3-帕金森病的治療經(jīng)治療的癥狀性帕金森病的患者，在服用多巴胺能藥后，經(jīng)常因震顫、張力障礙和舞蹈癥運(yùn)動(dòng)(運(yùn)動(dòng)障礙)、整天顯著的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)(“逐漸減弱”或“時(shí)斷時(shí)續(xù)”)而苦惱。此外，帕金森病有時(shí)可以具有某些內(nèi)在的張力障礙特點(diǎn)。所有這些震顫特點(diǎn)可以潛在地通過(guò)用T2000或有關(guān)化合物治療而加以減輕。
我們將選擇25位具有時(shí)斷時(shí)續(xù)現(xiàn)象的患者以及25位具有震顫的患者(兩組可以部分重疊，即，某些患者可以呈現(xiàn)兩種綜合癥)。將每天口服400直到800mg的DMMDPB對(duì)這些患者進(jìn)行治療，時(shí)間為2至3周。每隔一天監(jiān)測(cè)患者以評(píng)估震顫和“停止”狀態(tài)的時(shí)間的減少程度，如利用聯(lián)合帕金森病等級(jí)評(píng)定量表(UPDRS)的改型所指示的。Koller，W.C.，and Tolosa，E.，Current and Emerging DrugTherapies in the Management of Parkinson’s Disease，50(6)S1-S48(1998)。可以預(yù)期，在治療兩周后，經(jīng)治療的患者將顯示出震顫減少25％-50％以及大于約10％的停止?fàn)顟B(tài)時(shí)間，如常規(guī)神經(jīng)檢查所證明的。
還估計(jì)在運(yùn)動(dòng)障礙(張力障礙和舞蹈癥)方面的改善。初步觀測(cè)結(jié)果表明，特發(fā)性震顫患者的張力障礙癥狀(例如，書(shū)寫(xiě)痙攣)通過(guò)利用每天450mg的DMMDPB進(jìn)行治療可以得到減輕。因而可以預(yù)期，上述方案將對(duì)張力障礙以及更一般地帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)障礙具有效力。
實(shí)施例4-用膦?；u甲基衍生物治療特發(fā)性震顫利用明確特發(fā)性震顫的標(biāo)準(zhǔn)選擇20位患者，如由特發(fā)性震顫的美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所(NIH)診斷標(biāo)準(zhǔn)和震顫研究組(TRIG)提出的診斷自發(fā)性震的標(biāo)準(zhǔn)所分類(lèi)的。參見(jiàn)Jankovic J.EssentialTremorClinical Characteristics，Neurology，2000054(Suppl 4)；S21-25，將其全部?jī)?nèi)容結(jié)合于本文作為參考。根據(jù)這些協(xié)議，患者必須具有兩上肢的兩側(cè)姿勢(shì)性震顫且在一臂幅度等級(jí)評(píng)定為2或更大而在另一臂為1或更大，其是可見(jiàn)的、持續(xù)的、以及長(zhǎng)期存在的(優(yōu)選地大于3年)。在開(kāi)始研究前7天逐漸減少患者的藥物和維生素、能量飲料、葡萄柚、以及補(bǔ)充物。在逐漸減弱后，在研究開(kāi)始前14天指導(dǎo)他們停止震顫藥物。
使患者隨機(jī)接收膦?；u甲基衍生物，在早晨和晚上每日兩次400mg(相隔12小時(shí)，總?cè)談┝?00mg)或安慰劑(9位患者用藥物，3位患者用安慰劑)，時(shí)間為14天。在給藥前一天以及給藥的最初兩天限制患者，以獲得基線神經(jīng)評(píng)估。利用建立的等級(jí)評(píng)定方法，在0、1、2、4、6、8、10、12、14、15、16、18、20天以及在終止治療后至少2周對(duì)震顫進(jìn)行評(píng)價(jià)。參見(jiàn)Fahn S.et al.，Clinicalrating scale for tremor，InParkinson’s Disease and MovementDisorders，Jancovic J.，Tolosa E.(Eds.)1998Urban & Swarzenberg，Inc.Baltimore，MD，USA 225-34。測(cè)量了同時(shí)存在的膦?；u甲基衍生物、MMMDPB、以及DPB的血漿濃度。在第1、2、4、6、8、10、12、14天和在第16、18、20、22天的早晨探望期間以及在試驗(yàn)給藥后2、4、8、以及12小時(shí)收集血液試樣。
用至少下述之一對(duì)震顫進(jìn)行評(píng)價(jià)臨床等級(jí)評(píng)定量表、患者報(bào)告?zhèn)麣?無(wú)能)/癥狀量表、以及神經(jīng)生理測(cè)量，如加速計(jì)記錄。因?yàn)樵谖墨I(xiàn)中加速度測(cè)量術(shù)分?jǐn)?shù)和功能性無(wú)能分?jǐn)?shù)之間的相關(guān)性已受到批評(píng)，所以使用臨床等級(jí)量表和患者報(bào)告作為主要參數(shù)。
在非盲狀態(tài)下，我們預(yù)期，與用安慰劑治療的患者不同，用膦酰基羥甲基衍生物治療的患者將顯示出顯著下降的震顫。
本說(shuō)明書(shū)描述和討論的具體實(shí)施例是用來(lái)將本發(fā)明者已知的利用本發(fā)明的最好方式教誨給本領(lǐng)域技術(shù)人員。在本說(shuō)明書(shū)中的任何內(nèi)容不應(yīng)看作是限制本發(fā)明的范圍。可以對(duì)本發(fā)明的上述具體實(shí)施例進(jìn)行改進(jìn)和變化而不偏離本發(fā)明，如本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述教導(dǎo)所明了的。因而應(yīng)當(dāng)明白，在權(quán)利要求以及其等同替換的范圍內(nèi)，可以不同于如具體描述的來(lái)實(shí)施本發(fā)明。
將本文引用的所有專(zhuān)利、申請(qǐng)、出版物、試驗(yàn)方法、文獻(xiàn)、以及其他材料結(jié)合于本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種治療運(yùn)障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括對(duì)于此目的的有效量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子或以下化學(xué)式的原子團(tuán) 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R3和R4各自獨(dú)立地是苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學(xué)式所限定 其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是特發(fā)性震顫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是帕金森病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是局灶性張力障礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述局灶性張力障礙是書(shū)寫(xiě)痙攣。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)分開(kāi)的日劑量給予。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)分開(kāi)的日劑量給予。
14.一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種藥用劑型，所述藥用劑型包括a)有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子或以下化學(xué)式的原子團(tuán) 其中，R5和R6各自獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組；以及b)藥用載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，R3和R4都是苯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學(xué)式所限定 其中R5和R6各自獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是特發(fā)性震顫。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是帕金森病。
23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是局灶性張力障礙。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述局灶性張力障礙是書(shū)寫(xiě)痙攣。
25.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)分開(kāi)的日劑量給予。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)分開(kāi)的日劑量給予。
27.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述劑型選自由口服、直腸給藥劑型、局部給藥劑型、舌下給藥劑型、粘膜給藥劑型、鼻給藥劑型、眼給藥劑型、皮下給藥劑型、肌內(nèi)給藥劑型、靜脈內(nèi)給藥劑型、透皮給藥劑型、脊柱給藥劑型、鞘內(nèi)給藥劑型、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥劑型、動(dòng)脈內(nèi)給藥劑型、蛛網(wǎng)膜下給藥劑型、支氣管給藥劑型、淋巴給藥劑型、以及子宮內(nèi)給藥劑型組成的組。
28.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述劑型是口服劑型，其選自由片劑、膠囊劑、囊片、軟膠囊、以及糖漿劑組成的組。
29.一種治療特發(fā)性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子或以下化學(xué)式的原子團(tuán) 其中，R5和R6各自獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，R3和R4各自獨(dú)立地是苯基。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學(xué)式所限定 其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)日劑量給予。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)日劑量給予。
38.一種治療特發(fā)性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
39.一種治療特發(fā)性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
40.一種治療特發(fā)性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
41.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物，其中，R3和R4各自獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組，而R1和R2各自獨(dú)立地是氫原子或以下化學(xué)式的原子團(tuán) 其中，R5和R6各自獨(dú)立地選自由H、低級(jí)烷基、苯基、以及低級(jí)烷基取代的苯基組成的組。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
43.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，R3和R4各自獨(dú)立地是苯基。
44.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，至少R1和R2之一是由以下化學(xué)式所限定 其中R5和R6各自獨(dú)立地是H或低級(jí)烷基。
45.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，至少R1和R2之一是-CH2OCH3。
46.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，R1是-CH2OCH3，而R2是H。
47.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，R5和R6都是苯基，而R1和R2都是-CH2OCH3。
48.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，所述有效治療量是在約150mg至約1500mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)日劑量給予。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述有效治療量是在約200mg至1200mg之間，其以一個(gè)或兩個(gè)日劑量給予。
50.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
51.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
52.一種治療帕金森病的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙選自由震顫、張力障礙、舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、抽搐障礙、瞼痙攣、偏側(cè)投擲癥、肌陣攣、斜頸、書(shū)寫(xiě)痙攣、下肢不寧綜合征、以及撲翼樣震顫組成的組。
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙選自由帕金森病、圖雷特綜合征、進(jìn)行性核上麻痹、及威爾遜病組成的組。
55.一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是特發(fā)性震顫。
57.一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是特發(fā)性震顫。
59.一種治療特發(fā)性震顫的方法，包括給予需要治療的受治療者一種組合物，所述組合物包括有效治療量的根據(jù)以下化學(xué)式的化合物 或其藥用鹽、前藥、或代謝物。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述運(yùn)動(dòng)障礙是特發(fā)性震顫。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療運(yùn)動(dòng)障礙的方法，包括給予需要治療的人或動(dòng)物受治療者有效治療量的至少一種根據(jù)以下化學(xué)式的化合物，其藥用鹽，前藥，以及其代謝物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/14GK1717235SQ200380104405
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月11日
發(fā)明者丹尼爾·阿龍·莫羅斯 申請(qǐng)人:塔羅制藥工業(yè)有限公司