專利名稱：特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑和飼料添加劑。
背景技術(shù)：
根據(jù)日本厚生勞動(dòng)省的免疫學(xué)調(diào)查，報(bào)道了約30％的人口患有各種形式的過(guò)敏性疾病。關(guān)于特應(yīng)性皮炎，特別地報(bào)道了不僅是幼兒，在成人中其患病率也增加，同時(shí)也報(bào)道了難治病的增加。
現(xiàn)在，作為過(guò)敏性疾病的治療藥，使用抗組胺劑、甾體藥物、抗過(guò)敏藥(參照《醫(yī)學(xué)的進(jìn)展》(醫(yī)學(xué)のあゆみ)，180卷，1期，70頁(yè)，1997)。
抗組胺劑和抗過(guò)敏藥對(duì)于減輕搔癢感的效果有速效性，但只不過(guò)是對(duì)抗療法。
甾體藥在被大量或長(zhǎng)期使用時(shí)，有誘發(fā)感染癥、降低腎上腺皮質(zhì)機(jī)能、擴(kuò)張毛細(xì)血管、皮膚萎縮等副作用，并非安全性治療藥。
作為具有特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療效果的藥品或飲食品，報(bào)道了烏龍茶提取物(參照特開(kāi)平10-77231號(hào)公報(bào))、棉子糖[參照FOODStyle 21，2卷，4期，262-265頁(yè)，1998]、帶蜂蜜的樹(shù)脂[參照FOODStyle 21，2卷，4期，55-56頁(yè)，1998]等。
已知通過(guò)外用羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，可以發(fā)揮特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療效果(參見(jiàn)國(guó)際公開(kāi)第02/06225號(hào)冊(cè))。另外，已知配合有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的抗風(fēng)濕藥和創(chuàng)傷治療藥(參照特開(kāi)平8-337526號(hào)公報(bào))。但是，還不知道通過(guò)口服羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽，可以發(fā)揮特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療效果。
公開(kāi)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供安全的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑和飼料添加劑。
本發(fā)明涉及以下(1)～(14)。
(1)一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
(2)如上述(1)所述的口服劑，含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
(3)如上述(1)或(2)所述的口服劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?。
(4)如上述(1)～(3)的任一項(xiàng)所述的一種口服劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌餅镹-乙?；苌铩-丙?；苌铩-丁?；苌锘虍惗□；苌?。
(5)一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用飲食品或飼料，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
(6)如上述(5)所述的飲食品或飼料，含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
(7)如上述(5)或(6)所述的飲食品或飼料，其中羥脯氨酸的N-酰化衍生物的?；鶠樘荚訑?shù)1～24的酰基。
(8)如上述(5)～(7)的任一項(xiàng)所述的飲食品或飼料，其中羥脯氨酸的N-?；苌餅镹-乙酰化衍生物、N-丙酰化衍生物、N-丁?；苌锘虍惗□；苌?。
(9)一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用食品添加劑或飼料添加劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
(10)如上述(9)所述的食品添加劑或飼料添加劑，含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
(11)如上述(9)或(10)所述的食品添加劑或飼料添加劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?br> (12)如上述(9)～(11)的任一項(xiàng)所述的食品添加劑或飼料添加劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌餅镹-乙?；苌铩-丙?；苌铩-丁?；苌锘虍惗□；苌铩?br> (13)一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療方法，其特征在于口服或攝取有效量的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
(14)羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽在用于特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑的制造中的應(yīng)用。
本發(fā)明中使用的羥脯氨酸，可以為任一種羥脯氨酸的立體異構(gòu)體。即，通過(guò)羥脯氨酸的脯氨酸為D型或L型，或羥基的位置為3位或4位，或其立體異構(gòu)體順式或反式，而有8種立體異構(gòu)體，而任一種化合物都可以用于本發(fā)明。
作為具體的羥脯氨酸，可以列舉出順式-4-羥基-L-脯氨酸、順式-4-羥基-D-脯氨酸、順式-3-羥基-L-脯氨酸、順式-3-羥基-D-脯氨酸、反式-4-羥基-L-脯氨酸、反式-4-羥基-D-脯氨酸、反式-3-羥基-L-脯氨酸、反式-3-羥基-D-脯氨酸。
羥脯氨酸作為膠原中的主要構(gòu)成氨基酸成分或作為彈性蛋白的構(gòu)成氨基酸，是廣泛存在于自然界中的氨基酸的一種，例如可以通過(guò)將來(lái)源于豬或牛等動(dòng)物的膠原進(jìn)行酸水解，并用常規(guī)方法精制制造。
反式-4-羥基-L-脯氨酸，可以使用從擬無(wú)核酸菌(Amycolatopsis)屬或指孢囊菌(Dactylosporangium)屬中分離出的脯氨酸4位氫氧化酶(特開(kāi)平7-313179)來(lái)制造。另外，順式-3-羥基-L-脯氨酸，可以使用從鏈霉菌(Streptomyces)屬中分離出的脯氨酸3位氫氧化酶(特開(kāi)平7-322885)來(lái)制造(Bioindustry，14卷，31期，1997年)。
使用上述的來(lái)源于微生物的酶所制造的羥脯氨酸品質(zhì)優(yōu)異，更優(yōu)選作為本發(fā)明中使用的羥脯氨酸。
作為本發(fā)明中使用的羥脯氨酸的N-酰化衍生物，可以列舉出上述的各種羥基氨基酸的立體異構(gòu)體的N-酰化衍生物。作為該N-?；苌锏孽；?，可以列舉出碳原子數(shù)1～24，更優(yōu)選碳原子數(shù)1～12，特別優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的酰基，具體地可以列舉出例如甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；⑽祯；?、新戊?；?、己?；?、庚?；?、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一?；?、十二?；龋貏e優(yōu)選乙?；?、丙?；?、丁?；惗□；?br> 作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锏柠}，可以列舉出鈉、鉀、鋰等堿金屬鹽，鈣、鎂等堿土金屬鹽，銨鹽、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三異丙醇胺等的胺加成鹽和精氨酸、賴氨酸等的堿性氨基酸的加成鹽等。
羥脯氨酸的N-?；苌锟赏ㄟ^(guò)公知的方法進(jìn)行調(diào)制。例如，羥脯氨酸的N-?；苌铮梢酝ㄟ^(guò)使用亞硫酰氯、碳酰氯等的鹵化劑來(lái)將直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1～24的飽和或不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷Ｂ?、酰溴等鹵化物后，使其與上述的羥脯氨酸進(jìn)行縮合，或?qū)⒅舅徂D(zhuǎn)變成酸酐后，使其與羥脯氨酸進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造。
作為脂肪酸，例如可以單獨(dú)或組合使用甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸等脂肪酸。
以下示出經(jīng)由酰鹵化物的羥脯氨酸的N-酰化衍生物的制造方法。
將脂肪酸分散于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、正己烷等溶劑中，向其中添加1～5倍當(dāng)量的鹵化劑使其反應(yīng)，獲得脂肪酰鹵化物。然后，將羥脯氨酸溶解或分散在溶劑中，將所得溶液保持在5～70℃，同時(shí)添加相當(dāng)于羥脯氨酸0.3～3.0倍當(dāng)量的上述脂肪酰鹵化物，通過(guò)?；磻?yīng)可以制造羥脯氨酸的N-酰化衍生物。
作為用于?；磻?yīng)的溶劑，可以列舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、丙酮、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，可以將它們單獨(dú)或混合使用。將羥脯氨酸溶解或分散于溶劑中時(shí)，可以根據(jù)需要向溶劑中溶解或分散相對(duì)于羥脯氨酸的0.8～2.0倍當(dāng)量的氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿性物質(zhì)。
要獲得羥脯氨酸的N-酰化衍生物的鹽時(shí)，在以鹽的形式獲得羥脯氨酸的N-?；苌锏那闆r下，可以直接精制；在以游離形式獲得的情況下，可以使其溶解或混懸于適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤雺A而形成鹽。
精制可以使用例如結(jié)晶化法，色譜法等常規(guī)方法。
作為具體的羥脯氨酸的N-?；苌?，例如可以列舉出N-乙?；?順式-4-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?順式-4-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?順式-3-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?順式-3-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸、N-乙酰基-反式-4-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?反式-3-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?反式-3-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?順式-4-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?順式-4-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?順式-3-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?順式-3-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸、N-丙酰基-反式-4-羥基-D-脯氨酸、N-丙酰基-反式-3-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?反式-3-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?順式-4-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?順式-4-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?順式-3-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?順式-3-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?反式-4-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?反式-3-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?反式-3-羥基-D-脯氨酸、N-異丁酰基-順式-4-羥基-L-脯氨酸、N-異丁酰基-順式-4-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?順式-3-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?順式-3-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?反式-4-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?反式-3-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?反式-3-羥基-D-脯氨酸等。
在本發(fā)明的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑中，羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽，可以單獨(dú)或混合使用順式/反式-4-羥基-L/D-脯氨酸、順式/反式-3-羥基-L/D-脯氨酸或它們的各種N-?；苌锘蚱潲}。
本發(fā)明的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑中的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽的含量，可以根據(jù)目的效果在寬范圍內(nèi)進(jìn)行增減，例如為0.1～90重量％，優(yōu)選為1～70重量％，特別優(yōu)選為5～50重量％。
在本發(fā)明的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑中，除了上述必要成分外，還可以適當(dāng)含有適于各用途的添加劑。
本發(fā)明的口服劑含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，根據(jù)需要也可以含有藥理學(xué)允許的一種或一種以上的載體，進(jìn)一步根據(jù)需要還可以含有用于其它治療的有效成分。
本發(fā)明的口服劑，可以根據(jù)需要將羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}與載體一起混合，用在制劑學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中熟知的任意方法來(lái)制造。
在將本發(fā)明的口服劑進(jìn)行制劑化時(shí)，可以使用賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、混懸劑、乳化劑、稀釋劑、緩沖劑、抗氧化劑、細(xì)菌抑制劑等添加劑。
作為口服劑的劑型，可以列舉出片劑、散劑、顆粒劑、乳劑、糖漿劑、膠囊劑等。例如，口服劑的劑型為片劑、散劑、顆粒劑等時(shí)，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖類；馬鈴薯、小麥、玉米等的淀粉；碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉等的無(wú)機(jī)物；甘草粉末、龍膽粉末等植物粉末等的賦形劑，淀粉、瓊脂、明膠粉末、結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、硅油等潤(rùn)滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、淀粉漿等粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑、甘油等增塑劑等，來(lái)進(jìn)行制劑化。
口服劑的劑型為糖漿劑等液體調(diào)制物時(shí)，可以添加水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇等二醇類，芝麻油、橄欖油、大豆油等油類，對(duì)羥基苯甲酸酯類等防腐劑、草莓調(diào)味劑、薄荷油等調(diào)味劑類等，來(lái)進(jìn)行制劑化。
本發(fā)明的口服劑中的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的濃度，可以根據(jù)口服劑的種類和通過(guò)給予該口服劑所期望達(dá)到的效果等來(lái)適當(dāng)選擇，作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，通常為0.1～90重量％，優(yōu)選為1～70重量％，特別優(yōu)選為5～50重量％。
本發(fā)明的口服劑的給藥量根據(jù)給藥方式、被給藥者的年齡、體重的不同而不同，但是通常對(duì)于成人，每天作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的有效量，為100～10000mg，優(yōu)選為100～2000mg，特別優(yōu)選為200～1000mg，每天給藥1次或分?jǐn)?shù)次進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的口服劑也可以與其他的甾體藥物等抗瘙癢劑合并使用。
作為甾體藥物，可以使用氫化潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松、倍他米松等糖皮質(zhì)激素類，氟氫可的松、醇固酮等鹽皮質(zhì)激素等，而優(yōu)選使用糖皮質(zhì)激素劑。
另外，在本發(fā)明中所謂“特應(yīng)性皮炎的預(yù)防”是指通過(guò)日常給藥或攝取本發(fā)明的特應(yīng)性皮炎預(yù)防劑，以達(dá)到(a)完全防止特應(yīng)性皮炎的發(fā)病，(b)降低發(fā)病率或(c)抑制發(fā)病時(shí)的癥狀等的效果。
本發(fā)明的食品添加劑可以通過(guò)與上述說(shuō)明口服劑同樣的方法來(lái)調(diào)制。食品添加劑通?？筛鶕?jù)需要混合或溶解其他的食品添加劑來(lái)加工制造成例如粉末、顆粒、微丸、片劑、各種液體制劑的形態(tài)。
作為本發(fā)明的飲食品，可以列舉出在飲食品中添加了羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽的飲食品。
本發(fā)明的飲食品，可以在飲食品中添加羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，另外可以通過(guò)使用一般的飲食品的制造方法進(jìn)行加工制造。
本發(fā)明的飲食品，例如可以使用流化床制粒、攪拌制粒、擠出制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、氣流制粒、壓縮成型制粒、破碎制粒、噴霧制粒、噴射制粒等制粒方法，鍋包衣(pan loating)、流化床包衣、干式包衣等包衣方法，吹干(puff drying)、過(guò)剩水蒸氣法、發(fā)泡墊法、微波加熱法等膨化方法，擠出制粒機(jī)或擠壓機(jī)等擠出方法等進(jìn)行制造。
本發(fā)明的飲食品可以為果汁類、清涼飲食品水、茶類、乳酸菌飲料、發(fā)酵乳、冷飲、黃油、奶酪、酸奶、加工乳、脫脂乳等乳制品，火腿、香腸、漢堡等畜肉制品，魚(yú)糕、魚(yú)卷、魚(yú)丸等魚(yú)肉熟制品，雞蛋卷、蒸蛋羹等蛋制品，小甜餅干、果凍、口香糖、糖果、點(diǎn)心等糕點(diǎn)類，面包類、面條類、咸菜類、熏制品、干品、調(diào)料煮品、鹽腌品、湯類、調(diào)味料等任意形式。
另外，本發(fā)明的飲食品例如可以為粉末食品、薄片狀食品、瓶裝食品、罐裝食品、軟包裝食品、膠囊食品、片狀食品、流質(zhì)食品、飲食品劑等形式。
本發(fā)明的飲食品可以作為特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用健康食品或功能性食品等的飲食品使用。
在本發(fā)明的飲食品或食品添加劑中，還可以添加一般地用于飲食品中的食品添加劑、例如甜味劑、著色劑、防腐劑、增粘穩(wěn)定劑、抗氧化劑、發(fā)色劑、漂白劑、防霉劑、膠基、苦味劑、酶、光澤劑、酸味劑、調(diào)味劑、乳化劑、強(qiáng)化劑、制造用劑、香料、香辛料提取物等。
向本發(fā)明的飲食品中添加的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，或本發(fā)明的食品添加劑的添加量可以根據(jù)飲食品的種類和攝取該飲食品所期望獲得的效果進(jìn)行適當(dāng)選擇，但作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，通常添加0.1～90重量％，優(yōu)選1～70重量％，特別優(yōu)選5～50重量％。
本發(fā)明的飲食品的攝取量根據(jù)攝取形態(tài)、攝取者的年齡、體重而不同，但是通常對(duì)于成人，每天作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的有效量，為100～10000mg，優(yōu)選為100～2000mg，特別優(yōu)選為200～1000mg，每天攝取1次或分?jǐn)?shù)次進(jìn)行攝取。對(duì)攝取時(shí)間沒(méi)有特別的限定，通常為1天～1年，優(yōu)選為1周～3個(gè)月。
本發(fā)明的飼料添加劑，可以通過(guò)與本發(fā)明的口服劑同樣的方法來(lái)調(diào)制。飼料添加劑通常根據(jù)需要混合或溶解其他的飼料添加物來(lái)加工制造成例如粉末、顆粒、微丸、片劑、各種液體制劑的形態(tài)。
本發(fā)明的飼料只要是對(duì)哺乳類、鳥(niǎo)類等動(dòng)物的過(guò)敏性皮炎的預(yù)防或治療用的飼料，作為寵物用飼料、家畜用飼料、家禽用飼料等任何飼料均可。例如，適用于猴子、狗、貓、大鼠和小鼠等寵物用的過(guò)敏性皮炎的預(yù)防或治療用飼料。
本發(fā)明的飼料，可以在飼料中添加羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽或本發(fā)明的飼料添加劑，除此之外可以通過(guò)使用一般的飼料的制造方法進(jìn)行加工制造。
作為飼料，可以列舉出谷物類、糟糠類、植物油渣類、動(dòng)物性飼料、其他飼料、精制品、或它們的混合物等。
作為谷物類，例如可以列舉出高粱、小麥、大麥、燕麥、黑麥、糙米、蕎麥、谷子、黍、稷、玉米、大豆等。
作為糟糠類，例如可以列舉出米糠、脫脂米糠、皮糠、末粉、小麥、胚芽、麥糠、?？?、玉米糠、玉米胚芽等。
作為植物油渣類，例如可以列舉出大豆油渣、大豆粉、亞麻仁油油渣、棉子油渣、花生油渣、紅花油渣、椰子油渣、棕櫚油渣、芝麻油渣、葵花油渣、菜籽油渣、木棉油渣、芥子油渣等。
作為動(dòng)物性飼料，例如可以列舉出北洋粗粉、進(jìn)口粗粉、國(guó)產(chǎn)粗粉、沿海粗粉等魚(yú)粉、魚(yú)汁、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用處理副產(chǎn)物、羽毛粉、蠶蛹、脫脂乳粉、酪蛋白、干燥乳清粉等。
作為其他飼料，例如可以列舉出紫花苜蓿、干草塊、苜蓿草粉、洋槐粉末等植物莖葉類，玉米蛋白面筋、粗粉、玉米面筋飼料、玉米漿等玉米加工工業(yè)副產(chǎn)品，淀粉等淀粉加工品、酵母、啤酒渣、麥芽根、酒渣、醬油渣等發(fā)酵工業(yè)產(chǎn)物，柑桔加工渣、豆腐渣、咖啡渣、可可渣等農(nóng)產(chǎn)制造副產(chǎn)物、木薯、蠶豆、瓜果粉、海藻、磷蝦、螺旋藻、綠藻、礦物等。
作為精制品，例如可以列舉出酪蛋白、白蛋白等蛋白質(zhì)，氨基酸、淀粉、纖維素、蔗糖、葡萄糖等糖質(zhì)，礦物質(zhì)、維生素等。
本發(fā)明的飼料，例如可以使用流化床制粒、攪拌制粒、擠出制粒、轉(zhuǎn)動(dòng)制粒、氣流制粒、壓縮成型制粒、破碎制粒、噴霧制粒、噴射制粒等制粒方法，鍋包衣、流化床包衣、干式包衣等包衣方法，吹干(puffdrying)、過(guò)剩水蒸氣法、發(fā)泡墊法、微波加熱法等膨化方法，擠出制粒機(jī)或擠壓機(jī)等擠出方法等進(jìn)行制造。
向本發(fā)明的飼料中添加的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}，或本發(fā)明的飼料添加劑的添加量，可以根據(jù)飼料的種類和攝取該飼料所期望獲得的效果進(jìn)行適當(dāng)選擇，作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽，通常添加0.1～90重量％，優(yōu)選為1～70重量％，特別優(yōu)選為5～50重量％。
本發(fā)明的飼料的攝取量根據(jù)攝取形態(tài)、攝取動(dòng)物的種類、該動(dòng)物的年齡、體重等而不同，但是通常對(duì)于動(dòng)物，每天作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽的有效量為100～10000mg，優(yōu)選100～2000mg，特別優(yōu)選為200～1000mg，每天攝取1次或分?jǐn)?shù)次進(jìn)行攝取。對(duì)攝取時(shí)間沒(méi)有特別的限定，通常為1天～1年，優(yōu)選為1周～3個(gè)月。
以下示出研究通過(guò)羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療效果的試驗(yàn)例。
試驗(yàn)例1使用發(fā)生特應(yīng)性皮炎的模型小鼠的耳廓浮腫的抑制評(píng)價(jià)在試驗(yàn)中使用了NC/Nga小鼠(5周齡，從Charles River公司購(gòu)買)。飼養(yǎng)條件為室溫22±2℃，濕度35±15％，自由攝取飼料和水。
從9天前涂布半抗原，開(kāi)始表1示出的試驗(yàn)飼料給藥。試驗(yàn)飼料是通過(guò)向粉末飼料CE-2(日本CLEA社制)中充分混合0.25重量％的N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸或0.50重量％的反式-4-羥基-L-脯氨酸來(lái)調(diào)制。將含有N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料設(shè)為飼料1，將含有反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料設(shè)為飼料2，對(duì)照飼料使用粉末飼料CE-2。
表1

作為半抗原，使用將1.5重量％的二硝基氯苯(DNCB)溶解于由20體積％的橄欖油和80體積％的丙酮液組成的溶液中所形成的溶液。
小鼠是以每試驗(yàn)組3只進(jìn)行分組的，在開(kāi)始給予飼料后的9天后、10天后、13天后、14天后，在右耳廓部的兩面分別涂布20μl的1.5％的DNCB。
從開(kāi)始涂布半抗原那天開(kāi)始，使用PESCOCK DIAL THICKNESSGAUGE(尾崎制作所制)每日一次測(cè)定右耳廓的厚度。
表2示出了將耳廓浮腫的增加量作為相對(duì)DNCB未處理小鼠的耳廓浮腫的增加值的相對(duì)值，根據(jù)下述式1算出的結(jié)果。
(式1)相對(duì)耳廓浮腫的增加量(％)＝[(A1×B2)/(A2×B1)]×100A1被檢小鼠的經(jīng)過(guò)數(shù)日后的耳廓厚度A2被檢小鼠的試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的耳廓厚度B1未處理小鼠的經(jīng)過(guò)數(shù)日后的耳廓厚度B2未處理小鼠的試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的耳廓厚度表2

相對(duì)于在對(duì)照飼料喂養(yǎng)組中的由DNCB誘發(fā)的耳廓浮腫，在含有0.25％的N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料喂養(yǎng)組和含有0.5％的反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料喂養(yǎng)組中，耳廓浮腫被明顯地抑制。
試驗(yàn)例2使用發(fā)生特應(yīng)性皮炎的模型小鼠的IgE濃度的評(píng)價(jià)對(duì)于試驗(yàn)例1中使用的發(fā)生特應(yīng)性皮炎的模型小鼠，在開(kāi)始給予試驗(yàn)飼料27天后，從右大腿部采血。將采血樣品進(jìn)行離心分離后，回收血清，用ELISA測(cè)定血清中的IgE濃度，結(jié)果示于表3。
表3

相對(duì)于在對(duì)照飼料喂養(yǎng)組中的由涂布DNCB導(dǎo)致的血清中的IgE濃度上升，在含有0.25％的N-乙酰基-反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料喂養(yǎng)組和含有0.5％的反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料喂養(yǎng)組中，由涂布DNCB導(dǎo)致的血清中的IgE濃度的上升被有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地被抑制。
試驗(yàn)例3使用發(fā)生特應(yīng)性皮炎的模型小鼠的肥大細(xì)胞數(shù)評(píng)價(jià)對(duì)于試驗(yàn)例1使用的發(fā)生特應(yīng)性皮炎的模型小鼠，在給予試驗(yàn)飼料開(kāi)始27天后，將耳廓部組織凍結(jié)包埋于Tissue-TekO.C.T.compound(Sakura精機(jī)株式會(huì)社)中。在低溫保持器中制成6μm的薄切片后，進(jìn)行甲苯胺藍(lán)染色，計(jì)測(cè)肥大細(xì)胞數(shù)，結(jié)果示于表4中。
表4

相對(duì)于在對(duì)照飼料喂養(yǎng)組中的由涂布DNCB導(dǎo)致的在炎癥部位的肥大細(xì)胞密度的增加，在含有0.25％的N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料喂養(yǎng)組和含有0.5％的反式-4-羥基-L-脯氨酸的飼料喂養(yǎng)組中，涂布DNCB引起的肥大細(xì)胞密度的增加被明顯抑制。
以上結(jié)果顯示口服攝取羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌飳?duì)于特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療是有效的。
以下示出本發(fā)明的實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1含有羥脯氨酸的N-?；苌锏钠瑒┑闹圃煊贸Ｒ?guī)方法制造含有N-乙酰基-反式-4-羥基-L-脯氨酸的片劑。即，均勻地混合表5中記載的各成分，將該混合物用單沖打片機(jī)進(jìn)行打片，獲得直徑為5mm，重量為15mg的片劑。
表5

實(shí)施例2含有羥脯氨酸的N-酰化衍生物的顆粒劑的制造將實(shí)施例1中獲得的片劑進(jìn)行粉碎、制粒、篩分，獲得20-50目的顆粒劑。
實(shí)施例3含有羥脯氨酸的N-酰化衍生物的飲食品的制造含有N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸的飲食品，是通過(guò)均勻地?cái)嚢枞芙獗?中記載的各成分，加入精制水使總量成為1000ml來(lái)制造的。另外，所謂表6中的適量，對(duì)于香料、色素是指用于通常的飲食品的制造的量，對(duì)于精制水是指用于加至其他成分，使總量成為1000ml的必要的量。
表6

實(shí)施例4含有羥脯氨酸的N-?；苌锏奶堑闹圃旌杏杀?記載的各成分組成的N-乙?；?反式-4-羥基-L-脯氨酸的糖，可以通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制造。
表7

工業(yè)實(shí)用性通過(guò)本發(fā)明可以提供安全的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑。
權(quán)利要求
1.一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的口服劑，含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
3.如權(quán)利要求1或2所述的口服劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?br> 4.如權(quán)利要求1～3的任一項(xiàng)所述的口服劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌餅镹-乙?；苌铩-丙?；苌?、N-丁?；苌锘虍惗□；苌?。
5.一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用飲食品或飼料，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
6.如權(quán)利要求5所述的飲食品或飼料，含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
7.如權(quán)利要求5或6所述的飲食品或飼料，其中羥脯氨酸的N-酰化衍生物的?；鶠樘荚訑?shù)1～24的酰基。
8.如權(quán)利要求5～7的任一項(xiàng)所述的飲食品或飼料，其中羥脯氨酸的N-酰化衍生物為N-乙?；苌铩-丙?；苌铩-丁?；苌锘虍惗□；苌?。
9.一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用食品添加劑或飼料添加劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}。
10.如權(quán)利要求9所述的食品添加劑或飼料添加劑，含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
11.如權(quán)利要求9或10所述的食品添加劑或飼料添加劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌锏孽；鶠樘荚訑?shù)1～24的?；?。
12.如權(quán)利要求9～11的任一項(xiàng)所述的食品添加劑或飼料添加劑，其中羥脯氨酸的N-?；苌餅镹-乙酰化衍生物、N-丙?；苌?、N-丁?；苌锘虍惗□；苌?。
13.一種特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療方法，其特征在于口服或攝取有效量的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化衍生物或其鹽。
14.羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；苌锘蚱潲}在用于特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑的制造中的應(yīng)用。
全文摘要
通過(guò)本發(fā)明可以提供含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N－酰化衍生物或其鹽的特應(yīng)性皮炎的預(yù)防或治療用口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑，特別提供含有0.1～90重量％的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N－?；苌锘蚱潲}的該口服劑、飲食品、飼料、食品添加劑或飼料添加劑。
文檔編號(hào)A61P17/00GK1708300SQ200380102398
公開(kāi)日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月1日
發(fā)明者高橋知也, 小林麻子 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社