專(zhuān)利名稱(chēng)：口服用吸附劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明與由具有特殊細(xì)孔構(gòu)造的球狀活性炭所構(gòu)成的口服用吸附劑，及由將前述球狀活性炭進(jìn)一步氧化處理及還原處理而制成且具有同樣特殊細(xì)孔構(gòu)造的表面改性球狀活性炭所構(gòu)成的口服用吸附劑有關(guān)。
依據(jù)本發(fā)明的口服用吸附劑，具有不但對(duì)消化酶等人體內(nèi)有益成分的吸附性小，而且對(duì)有毒的毒素的吸附性能多的選擇吸附特性，此外，因具有特殊細(xì)孔構(gòu)造，故較于現(xiàn)有的口服用吸附劑，前述選擇吸附特性顯著提升。因此，特別是當(dāng)作肝腎疾病患者用的口服用吸附劑有效。
背景技術(shù)：
腎功能或肝功能受損的患者，伴隨該等臟器的功能障礙，在血液中等體內(nèi)生成并蓄積有害的毒素，因而引起尿毒癥或意識(shí)障礙等腦病。由于這種患者人數(shù)有逐年增加的趨勢(shì)，因此開(kāi)發(fā)具有代替這種受損臟器而將毒素排出體外的功能的臟器代用機(jī)器或治療藥成為重要的課題?，F(xiàn)在，就人工腎臟而言，以藉由血液透析的有毒物質(zhì)排出方式最為普及。然而，由于這種血液透析型人工腎臟中使用特殊裝置，故在安全管理上須要專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員，另外亦有因?qū)⒀喝〕鲶w外而導(dǎo)致患者肉體上、精神上、及經(jīng)濟(jì)上負(fù)擔(dān)大等的缺點(diǎn)，故并非完全令人滿意。
近年，作為解決這類(lèi)缺點(diǎn)的方法，能夠經(jīng)口服用，并能治療腎臟或肝臟功能障礙的口服吸附劑備受矚目。具體而言，日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)中記載的吸附劑，是由具有特定官能基的多孔性球形碳質(zhì)物質(zhì)(以下稱(chēng)為表面改性球狀活性炭)所構(gòu)成，其對(duì)生物體的安全性及穩(wěn)定性大，同時(shí)具有即使在腸內(nèi)的膽汁酸存在下，對(duì)有毒物質(zhì)的吸附性亦優(yōu)異，并且對(duì)腸內(nèi)有益成分如消化酶等的吸附小的所謂的有益的選擇吸附性，此外，作為便秘等副作用少的口服治療藥，在臨床上廣泛利用于例如肝腎功能障礙患者。又，前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)中記載的吸附劑，是以石油瀝青等瀝青類(lèi)作為碳源，調(diào)制球狀活性炭后進(jìn)行氧化處理及還原處理而制造的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者在尋求較由瀝青類(lèi)調(diào)制球狀活性炭，進(jìn)行氧化還原所得的現(xiàn)有多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)所構(gòu)成的口服吸附劑表現(xiàn)出更優(yōu)異的選擇吸附性的口服用吸附劑時(shí)，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，以熱固性樹(shù)脂作為碳源而調(diào)制的球狀活性炭，即使在實(shí)施氧化處理及還原處理之前的狀態(tài)下，表現(xiàn)對(duì)被視為生物體中尿毒癥性物質(zhì)之一的β-氨基異丁酸的優(yōu)良吸附性，且對(duì)有益物質(zhì)的消化酶(如α-淀粉酶)等的吸附性小，而具有有益的選擇吸附性，更發(fā)現(xiàn)其選擇吸附性的程度優(yōu)于前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)所記載的吸附劑。由于以熱固性樹(shù)脂為碳源所調(diào)制的前述球狀活性炭，對(duì)β-氨基異丁酸表現(xiàn)優(yōu)異的吸附性，因此想必對(duì)具有相同分子大小的其他毒素，如對(duì)羥苯-β-羥乙胺或α-氨基丁酸、甚至腎臟病的毒素及其前體如二甲基胺、天冬氨酸、或精氨酸等水溶性的堿性及兩性物質(zhì)亦表現(xiàn)優(yōu)異的吸附性。
現(xiàn)有的多孔性球狀碳質(zhì)物質(zhì)，亦即在前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)中記載的吸附劑所使用的表面改性球狀活性炭，一般認(rèn)為是由瀝青類(lèi)調(diào)制球狀活性炭后再以氧化處理及還原處理導(dǎo)入官能基，而使其表現(xiàn)前述的選擇吸附性，因此本發(fā)明者的前述發(fā)現(xiàn)，亦即在實(shí)施氧化處理及還原處理前的球狀活性炭狀態(tài)下即表現(xiàn)選擇性吸附性能，且其吸附性能優(yōu)于現(xiàn)有的口服用吸附劑，實(shí)令人驚奇。
又，本發(fā)明者等發(fā)現(xiàn)，前述球狀活性炭進(jìn)一步進(jìn)行氧化處理及還原處理所調(diào)制的表面改性球狀活性炭，對(duì)被視為生物體中尿毒癥性物質(zhì)之一的β-氨基異丁酸的吸附性?xún)?yōu)良，且對(duì)有益物質(zhì)的消化酶(如α-淀粉酶)等的吸附性小的前述有益的選擇吸附性，較前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)中記載的吸附劑更進(jìn)一步地提升。因此想必對(duì)具有與β-氨基異丁酸相同分子大小的其他毒素，如對(duì)羥苯-β-羥乙胺、α-氨基丁酸、甚至腎臟病的毒素及其前體如二甲基胺、天冬氨酸、或精氨酸等水溶性的堿性及兩性物質(zhì)亦表現(xiàn)更進(jìn)一步優(yōu)異的選擇吸附性。
本發(fā)明是依據(jù)這種見(jiàn)解而完成。
因此，本發(fā)明關(guān)于口服用吸附劑，其特征為包含直徑0.01-1mm、以朗謬爾吸附公式求得的比表面積為1000m2/g或以上、且以式(1)求得的衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的球狀活性炭；R＝(I15-I35)/(I24-I35) (1)[式中，I15為X射線衍射法的衍射角(2θ)為15°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I35為X射線衍射法的衍射角(2θ)為35°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I24為X射線衍射法的衍射角(2θ)為24°時(shí)的衍射強(qiáng)度]。
又，本發(fā)明亦關(guān)于口服用吸附劑，其特征為包含直徑0.01-1mm、以朗謬爾吸附公式求得的比表面積為1000m2/g或以上、總酸性基為0.40-1.00meq/g、總堿性基為0.40-1.10meq/g、且以式(1)求得的衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的表面改性球狀活性炭；R＝(I15-I35)/(I24-I35) (1)[式中，I15為X射線衍射法的衍射角(2θ)為15°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I35為X射線衍射法的衍射角(2θ)為35°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I24為X射線衍射法的衍射角(2θ)為24°時(shí)的衍射強(qiáng)度]。


圖1為依現(xiàn)有方法調(diào)制的表面改性球狀活性炭的X射線衍射圖(曲線A)、依現(xiàn)有方法調(diào)制的表面改性球狀活性炭糊體的X射線衍射圖(曲線B)、及作為本發(fā)明的口服用吸附劑使用的表面改性球狀活性炭的X射線衍射圖(曲線C)。
圖2為顯示依本發(fā)明的表面改性球狀活性炭的表面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(50倍)。
圖3為顯示依本發(fā)明的表面改性球狀活性炭的截面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(200倍)。
圖4為顯示依現(xiàn)有方法調(diào)制的表面改性球狀活性炭的表面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(50倍)。
圖5為顯示依現(xiàn)有方法調(diào)制的表面改性球狀活性炭的截面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(200倍)。
圖6為顯示觀察本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)血清肌酸酐的效果的結(jié)果的曲線圖。
圖7為顯示觀察本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)血中尿素氮的效果的結(jié)果的曲線圖。
圖8為顯示觀察本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)肌酸酐清除率的效果的結(jié)果的曲線圖。
圖9為顯示觀察本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)尿蛋白排泄量的效果的結(jié)果的曲線圖。
圖10為顯示以本發(fā)明的口服用吸附劑觀察對(duì)ICG(靛青綠)的效果的結(jié)果的曲線圖。
圖11為顯示觀察本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)GOT(谷草轉(zhuǎn)氨酶)的效果的結(jié)果的曲線圖。
圖12為顯示觀察本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)GPT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)的效果的結(jié)果的曲線圖。
具體實(shí)施例方式
依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑所使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，是如前所述，前述式(1)求得的衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上。
首先，說(shuō)明衍射強(qiáng)度比(R值)。
對(duì)于前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)的實(shí)施例1-3中記載的依現(xiàn)有方法調(diào)制的表面改性球狀活性炭實(shí)施粉末X射線衍射，則得如圖1的曲線A所示趨勢(shì)的X射線衍射圖形。又，圖1的曲線A本身是為依后述比較例1制得的表面改性球狀活性炭的X射線衍射圖形。由曲線A可知，在衍射角(2θ)為20°-30°附近出現(xiàn)來(lái)自002面的衍射峰；而于衍射角(2θ)高于30°的高角度側(cè)，因衍射X射線的減少，強(qiáng)度亦減低。另一方面，于衍射角(2θ)低于20°的低角度側(cè)，即使在來(lái)自002面的衍射X射線幾乎無(wú)法觀測(cè)的衍射角15°或以下的區(qū)域，亦觀測(cè)到強(qiáng)的X射線。再者，使前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)的實(shí)施例1-3中記載的表面改性球狀活性炭吸附水分后，實(shí)施粉末X射線衍射測(cè)定，則得如圖1的曲線B所示趨勢(shì)的X射線衍射圖形。又，圖1的曲線B本身是使依后述比較例1制得的表面改性球狀活性炭吸附水分后所得的X射線衍射圖形。由曲線B可知，相較于曲線A，曲線B的低角度側(cè)的X射線強(qiáng)度大幅降低。此現(xiàn)象可解釋為低角度側(cè)的X射線強(qiáng)度是起因于微小的細(xì)孔，而藉由在細(xì)孔中吸附水分，降低X射線散射強(qiáng)度。
另一方面，如后述實(shí)施例所示，依據(jù)本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的調(diào)制方法所得的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，在不吸附水分的狀態(tài)下，一般得到如圖1的曲線C所示趨勢(shì)的X射線衍射圖形。又，圖1的曲線C本身是依后實(shí)施例1制得的表面改性球狀活性炭的X射線衍射圖形。亦即，衍射角(2θ)為15°或以下的低角度區(qū)域下的曲線C的散射強(qiáng)度，相較于曲線A的散射強(qiáng)度顯然有較強(qiáng)的趨勢(shì)。另外，于圖1中，曲線A、曲線B、及曲線C均標(biāo)準(zhǔn)化，使衍射角(2θ)為24°時(shí)的衍射強(qiáng)度均為100。
很明顯，表現(xiàn)如圖1的曲線A所示趨勢(shì)的X射線衍射圖的多孔體，與表現(xiàn)如圖1的曲線C所示趨勢(shì)的X射線衍射圖的多孔體，其細(xì)孔構(gòu)造是不同的。又，由曲線A與曲線B的比較，表面改性球狀活性炭的X射線衍射中在低角度側(cè)觀測(cè)的散射強(qiáng)度顯然起因于細(xì)孔構(gòu)造，而散射強(qiáng)度愈強(qiáng)，則具有愈多的細(xì)孔。散射角與細(xì)孔徑的關(guān)系，可推測(cè)為愈高角度側(cè)的散射，則其細(xì)孔徑愈小。于細(xì)孔構(gòu)造的解析方面，一般已知以吸附法求取細(xì)孔分布的方法，但因細(xì)孔的大小、形狀、吸附物質(zhì)的大小、及吸附條件等的不同，多數(shù)情況下難以精確解析細(xì)孔構(gòu)造。本發(fā)明者推測(cè)來(lái)自002面的衍射X射線的影響少，且推定為反映微細(xì)孔引致的散射的15°附近的散射強(qiáng)度，成為代表難以用吸附法測(cè)定的超微細(xì)孔存在的指標(biāo)，這種微細(xì)孔的存在對(duì)有害物質(zhì)β-氨基異丁酸的吸附有效。亦即，推測(cè)衍射角(2θ)為15°附近的散射強(qiáng)度愈強(qiáng)的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，對(duì)有害物質(zhì)β-氨基異丁酸的吸附愈有效。
又，如于后述的實(shí)施例所示，本發(fā)明者以實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，如與表現(xiàn)如圖1的曲線A所示趨勢(shì)的X射線衍射圖的現(xiàn)有球狀活性炭或表面改性球狀活性炭比較時(shí)，表現(xiàn)如圖1的曲線C所示趨勢(shì)的X射線衍射圖的本發(fā)明的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭顯示更優(yōu)異的選擇吸附性能。
因此，為使前述的關(guān)系明確化，于本說(shuō)明書(shū)中是以前述式(1)計(jì)算出的衍射強(qiáng)度比(R值)來(lái)規(guī)定球狀活性炭或表面改性球狀活性炭。于前述式(1)中，I15為衍射角(2θ)為15°時(shí)的衍射強(qiáng)度，在曲線A與曲線C之間為衍射強(qiáng)度差變大的區(qū)域。I24為衍射角(2θ)為24°時(shí)的衍射強(qiáng)度，在曲線A與曲線C之間為衍射強(qiáng)度差變小的區(qū)域。又，I35為衍射角(2θ)為35°時(shí)的衍射強(qiáng)度，其是為校正各測(cè)定樣品間因背景產(chǎn)生的測(cè)定誤差為目的而導(dǎo)入的。
于是，以前述式(1)計(jì)算出的衍射強(qiáng)度比(R值)，就曲線A是成為R＝t/u，就曲線C是成為R＝s/v。
本發(fā)明者就周知的代表性口服用表面改性球狀活性炭確認(rèn)的結(jié)果，其衍射強(qiáng)度比(R值)均未滿1.4，而衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的口服用表面改性球狀活性炭，就本發(fā)明者所知尚未發(fā)現(xiàn)。另一方面，如后述的實(shí)施例所示，衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的表面改性球狀活性炭，如與衍射強(qiáng)度比(R值)未滿1.4的表面改性球狀活性炭比較，已知其β-氨基異丁酸的吸附性能提升，當(dāng)作毒素的選擇吸附性提升的口服用吸附劑是有效的。
又，使用為本發(fā)明的口服用吸附劑的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭中，其以前述式(1)計(jì)算的衍射強(qiáng)度比(R值)，以1.4或以上為優(yōu)選，并以1.5或以上更優(yōu)選，而1.6或以上進(jìn)一步優(yōu)選。
依據(jù)本發(fā)明者所發(fā)現(xiàn)，衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，可例如取代作為已知的口服用吸附的碳源而使用的瀝青類(lèi)，而使用熱固性樹(shù)脂作為碳源進(jìn)行調(diào)制?；蚺c已知的口服用吸附劑同樣地使用瀝青類(lèi)為碳源，在非熔融處理的步驟中拓展交聯(lián)構(gòu)造，以打亂碳的六角網(wǎng)面的排列而調(diào)制。
首先，說(shuō)明使用熱固性樹(shù)脂作為碳源時(shí)的調(diào)制方法。
將由熱固性樹(shù)脂構(gòu)成的球狀體，在與碳具有反應(yīng)性的氣流(如蒸氣或二氧化碳?xì)怏w)中以700-1000℃的溫度活化處理，可得當(dāng)作本發(fā)明的口服用吸附劑使用的球狀活性炭。在此，球狀“活性炭”意指將球狀熱固性樹(shù)脂等碳前體熱處理后，進(jìn)行活化處理所得的多孔體，其于球狀下的比表面積為100m2/g或以上，于本發(fā)明中以1000m2/g或以上優(yōu)選。
又，由熱固性樹(shù)脂構(gòu)成的前述球狀體因熱處理而軟化，使形狀變形為非球狀，或各球狀體互相熔合的情況，在實(shí)施前述活化處理前，于含氧的氣氛下經(jīng)150-400℃進(jìn)行氧化處理作為非熔融處理，可抑制軟化。
又，熱處理前述熱固性樹(shù)脂球狀體時(shí)大量發(fā)生熱分解氣體等時(shí)，亦可在進(jìn)行活化操作前適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行預(yù)鍛燒，以事先去除熱分解生成物。
再者，欲進(jìn)一步提升選擇吸附性時(shí)，將如上制得的球狀活性炭，繼續(xù)在氧含量0.1-50vol％(優(yōu)選為1-30vol％、特優(yōu)選為3-20vol％)的氣氛下，以300-800℃(優(yōu)選為320-600℃)的溫度氧化處理，再以800-1200℃(優(yōu)選為800-1000℃)的溫度、在非氧化性氣體氣氛下經(jīng)加熱反應(yīng)進(jìn)行還原處理，即可得當(dāng)作本發(fā)明的口服用吸附劑使用的表面改性球狀活性炭。在此所謂表面改性球狀活性炭，即為將前述球狀活性炭進(jìn)行前述氧化處理及還原處理所得的多孔體，在球狀活性炭表面以良好平衡賦予酸性點(diǎn)與堿性點(diǎn)，藉以提升腸道中有毒物質(zhì)的吸附特性。
當(dāng)作起始材料使用的前述熱固性樹(shù)脂球狀體，其粒徑以約0.02-1.5mm為宜。
當(dāng)作起始材料使用的前述熱固性樹(shù)脂是為能夠成形球狀體的樹(shù)脂，重要的是在500℃或以下的熱處理中不熔融或不軟化，且不發(fā)生形狀變形。又，只要是以氧化處理等的所謂非熔融處理能夠避免熔融氧化的熱固性樹(shù)脂均可使用。
當(dāng)作起始材料使用的前述熱固性樹(shù)脂，其熱處理的碳化產(chǎn)率高為優(yōu)選。若碳化產(chǎn)率低，當(dāng)作球狀活性炭的強(qiáng)度變?nèi)?。又，因形成非必要的?xì)孔，使球狀活性炭的體積密度減低，每單位體積的比表面積減低，而引起給藥體積增加，口服變難的問(wèn)題。因此，熱固性樹(shù)脂的碳化產(chǎn)率愈高愈好，在非氧化性氣體氣氛下800℃熱處理的產(chǎn)率的優(yōu)選值為40重量％或以上，而45重量％或以上更優(yōu)選。
當(dāng)作起始材料使用的前述熱固性樹(shù)脂，具體可舉例酚樹(shù)脂，如酚醛清漆型酚樹(shù)脂、可熔型酚樹(shù)脂、酚醛清漆型烷基酚樹(shù)脂、或可熔型烷基酚樹(shù)脂，其他亦可使用呋喃樹(shù)脂、尿素樹(shù)脂、三聚氰胺樹(shù)脂、或環(huán)氧樹(shù)脂等。作為熱固性樹(shù)脂亦可進(jìn)一步使用二乙烯基苯與苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸、或甲基丙烯酸的共聚物。
又，前述熱固性樹(shù)脂亦可使用離子交換樹(shù)脂。離子交換樹(shù)脂一般由二乙烯基苯與苯乙烯、丙烯腈、丙烯酸、或甲基丙烯酸的共聚物(即，熱固性樹(shù)脂)所構(gòu)成，基本構(gòu)造為離子交換基結(jié)合于具有三維網(wǎng)狀骨架的共聚物母體上。離子交換樹(shù)脂由離子交換基種類(lèi)，可粗略分類(lèi)為具有磺酸基的強(qiáng)酸性離子交換樹(shù)脂、具有羧酸基或磺酸基的弱酸性離子交換樹(shù)脂、具有季銨鹽的強(qiáng)堿性離子交換樹(shù)脂、及具有伯胺或叔胺的弱堿性離子交換樹(shù)脂，此外，特殊樹(shù)脂有具有酸堿兩種離子交換基的所謂混合型離子交換樹(shù)脂，而于本發(fā)明中，所有此等離子交換樹(shù)脂均可當(dāng)作原料使用。于本發(fā)明中，以使用酚樹(shù)脂為起始材料為特優(yōu)選。
其次說(shuō)明使用瀝青類(lèi)為碳源，于非熔融處理的步驟中拓展交聯(lián)構(gòu)造，打亂碳六角網(wǎng)面的排列，藉以調(diào)制當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭的方法。
首先，對(duì)石油瀝青或煤瀝青等瀝青，添加沸點(diǎn)200℃或以上的二環(huán)式或三環(huán)式芳香族化合物或其混合物作為添加劑并加熱混合后，予以成形而得瀝青成形體。又，因前述球狀活性炭或表面改性球狀活性炭為口服用，故其原料必須具有足夠安全的純度，且品質(zhì)須穩(wěn)定。
其次，將前述瀝青成形體在熱水中攪拌下進(jìn)行分散造粒，予以微球體化。繼之，使用對(duì)瀝青具低溶解度且對(duì)前述添加劑具高溶解度的溶劑，由瀝青成形體中提取去除添加劑，將所得的多孔性瀝青以氧化劑氧化，即得對(duì)熱具不熔性的多孔性瀝青。將如此而得的不熔性多孔性瀝青再于與碳具有反應(yīng)性的氣流(如蒸氣或二氧化碳?xì)怏w)中加熱處理，則可得球狀活性炭。
接著，將如上所得的球狀活性炭在含氧氣氛中于加熱下氧化處理，再于非氧化性氣體氣氛中經(jīng)加熱反應(yīng)進(jìn)行還原處理，即可得本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的表面改性球狀活性炭。
于前述制造方法中，含特定量氧的氣氛可使用純氧、氧化氮、或空氣等作為氧源。又，對(duì)碳為非活性的氣氛，可使用如氮、氬、或氦等，可單獨(dú)使用或使用該等的混合物。
對(duì)前述原料瀝青添加芳香族化合物的目的，在于提升原料瀝青的流動(dòng)性，使其容易微球體化，以及通過(guò)由成形后的瀝青成形體萃取去除該添加劑，使成形體成為多孔狀，使通過(guò)后續(xù)步驟的氧化控制碳質(zhì)材料的構(gòu)造及鍛燒容易進(jìn)行。這種添加劑可使用如萘、甲基萘、苯基萘、芐基萘、甲基蒽、菲、或聯(lián)苯等，可單獨(dú)使用或使用其2種或以上的混合物。相對(duì)瀝青的添加量，以相對(duì)瀝青100重量份添加10-50重量份的芳香族化合物的范圍優(yōu)選。
為達(dá)成均勻混合，瀝青與添加劑的混合最好在加熱熔融狀態(tài)下進(jìn)行。瀝青與添加劑的混合物，最好成形為粒徑約0.01-1mm的粒子，以便控制制得的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭的粒徑(直徑)。成形可在熔融狀態(tài)下進(jìn)行，亦可通過(guò)混合物冷卻后進(jìn)行粉碎等方法進(jìn)行。
由瀝青與添加劑的混合物萃取去除添加劑所使用的溶劑，以如丁烷、戊烷、已烷或庚烷等脂肪族烴，石腦油、煤油等以脂肪族烴為主成分的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等脂肪族醇類(lèi)較適合。
通過(guò)以這類(lèi)溶劑自瀝青與添加劑的混合物成形體萃取出添加劑，可維持成形體的形狀而將添加劑由成形體去除。據(jù)推測(cè)，此時(shí)在成形體中形成添加劑的孔洞，而得具有均勻多孔性的瀝青成形體。
其次，將如此所得多孔性瀝青成形體進(jìn)行不溶化處理，亦即使用氧化劑，優(yōu)選在常溫至300℃的溫度下氧化處理，藉此即可得對(duì)熱具不熔性的多孔性不熔性瀝青成形體。此處所使用的氧化劑可列舉如氧氣(O2)或?qū)⒀鯕?O2)以空氣或氮?dú)獾扔枰韵♂尩幕旌蠚狻?br> 依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，是以熱固性樹(shù)脂或?yàn)r青為原料，以例如前述制造方法制造的，同時(shí)其直徑為0.01-1mm。球狀活性炭或表面改性球狀活性炭的直徑若未滿0.01mm，球狀活性炭或表面改性球狀活性炭的外表面積增加，容易引起消化酶等有益物質(zhì)的吸附，故屬不優(yōu)選者。又，若直徑超過(guò)1mm，毒素向球狀活性炭或表面改性球狀活性炭?jī)?nèi)部擴(kuò)散的距離增加，導(dǎo)致吸附速度減低，故不宜。直徑以0.02-0.8mm優(yōu)選。另外，于本說(shuō)明書(shū)中“直徑為Di-Du”的表述，意指于依據(jù)JIS K 1474制成的粒度累積曲線圖(與平均粒徑測(cè)定方法關(guān)聯(lián)于后說(shuō)明)中，對(duì)應(yīng)于篩孔Di-Du范圍的篩通過(guò)百分率(％)為90％或以上。
依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，其由朗謬爾吸附公式求得的比表面積(以下有時(shí)簡(jiǎn)稱(chēng)為“SSA”)為1000m2/g或以上。SSA小于1000m2/g的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，其毒素的吸附性能減低，故不宜。SSA優(yōu)選為1000m2/g或以上。SSA的上限并無(wú)特別限定，但由體積密度及強(qiáng)度的觀點(diǎn)而言，SSA以3000m2/g或以下為優(yōu)選。
依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，其特定細(xì)孔直徑范圍中的細(xì)孔容積并無(wú)特別限定。例如于前述日本專(zhuān)利特公昭62-11611號(hào)公報(bào)中，記述由細(xì)孔半徑100-75000的空隙容積(即細(xì)孔直徑20-15000nm的細(xì)孔容積)為0.1-1mL/g的表面改性球狀活性炭所構(gòu)成的吸附劑，而于依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭中，細(xì)孔直徑20-15000nm的細(xì)孔容積為0.1-1mL/g，或可以是0.1mL/g或以下。又，細(xì)孔直徑20-1000nm的細(xì)孔容積若超過(guò)1mL/g，消化酶等有益物質(zhì)的吸附量有時(shí)會(huì)增加，故細(xì)孔直徑20-1000nm的細(xì)孔容積為1mL/g或以下優(yōu)選。
又，于依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭中，由獲得更優(yōu)異選擇吸附性的觀點(diǎn)而言，細(xì)孔直徑7.5-15000nm的細(xì)孔容積以未滿0.25mL/g、尤其0.2mL/g或以下為優(yōu)選。
依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的表面改性球狀活性炭(即，前述球狀活性炭進(jìn)一步經(jīng)氧化處理及還原處理所制造的生成物)，其官能基的組成是總酸性基為0.40-1.00meq/g、總堿性基為0.40-1.10meq/g。于官能基的組成方面，如滿足總酸性基為0.40-1.00meq/g、總堿性基為0.40-1.00meq/g的條件，可提升前述的選擇吸附特性，尤其可提高前述有毒物質(zhì)的吸附性能，故優(yōu)選。于官能基的組成方面，總酸性基為0.40-0.90meq/g優(yōu)選、總堿性基為0.40-1.00meq/g優(yōu)選。
本發(fā)明的吸附劑當(dāng)作肝腎疾病治療藥使用時(shí)，其官能基的組成以總酸性基為0.40-1.00meq/g、總堿性基為0.40-1.10meq/g、酚性羥基為0.20-0.70meq/g、及羧基為0.15meq/g或以下的范圍，且總酸性基(a)與總堿性基(b)的比(a/b)為0.40-2.5、總堿性基(b)與酚性羥基(c)及羧基(d)的關(guān)系[(b+c)-d]為0.60或以上為優(yōu)選。
依據(jù)本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭所具有的各物理特性值，即平均粒徑、比表面積、細(xì)孔容積、總酸性基、及總堿性基通過(guò)以下述方法測(cè)定。
(1)平均粒徑依據(jù)JIS K 1474制成球狀活性炭或表面改性球狀活性炭的粒度累積曲線圖。于粒度累積曲線圖中，由橫座標(biāo)50％的點(diǎn)的垂直線與粒度累積曲線的相交點(diǎn)，沿橫座標(biāo)引水平線，求取交點(diǎn)所示的篩孔(mm)，即為平均粒徑。
(2)比表面積(由朗謬爾公式計(jì)算比表面積的方法)可使用利用氣體吸附法的比表面積測(cè)定器(如MICROMERITICS公司制“ASAP2010”)，測(cè)定球狀活性炭或表面改性球狀活性炭樣品的氣體吸附量，以朗謬爾公式計(jì)算比表面積。具體方法為，裝填球狀活性炭或表面改性球狀活性炭試樣于樣品管中，于300℃下減壓干燥后，測(cè)定干燥后的樣品重量。其次，冷卻樣品管至-196℃，導(dǎo)入氮?dú)庥跇悠饭?，使球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品吸附氮?dú)猓瑴y(cè)定氮?dú)夥謮号c吸附量的關(guān)系(吸附等溫線)。
設(shè)氮?dú)獾南鄬?duì)壓力為p、此時(shí)的吸附量為v(cm3/g STP)，進(jìn)行朗謬爾繪圖。亦即，令縱坐標(biāo)為p/v、橫坐標(biāo)為p，在p為0.05-0.3范圍內(nèi)進(jìn)行標(biāo)繪，將此時(shí)的斜率定為b(g/cm3)，則比表面積S(單位＝m2/g)可由下式求得。
S=MA×(6.02×1023)22414×1018×b]]>其中，MA為氮分子的截面積，使用0.162nm2。
(3)水銀壓入法測(cè)定細(xì)孔容積可使用水銀孔度計(jì)(如MICROMERITICS公司制“AUTOPORE9200”)測(cè)定細(xì)孔容積。將球狀活性炭或表面改性球狀活性炭樣品裝入樣品容器，在2.67Pa或以下的壓力下脫氣30分鐘。其次，將水銀導(dǎo)入樣品容器中，緩緩加壓以使水銀壓入球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的細(xì)孔中(最高壓力＝414MPa)。由此時(shí)的壓力與水銀壓入量的關(guān)系，使用以下各計(jì)算式，測(cè)定球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的細(xì)孔容積分布。
具體方法為，測(cè)定由相當(dāng)于細(xì)孔直徑22μm的壓力(0.06MPa)至最高壓力(414MPa相當(dāng)于細(xì)孔直徑3nm)為止，被壓入球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的水銀體積。對(duì)于細(xì)孔直徑的計(jì)算，以壓力(P)將水銀壓入直徑(D)的圓筒形細(xì)孔時(shí)，設(shè)水銀表面張力為“γ”、水銀與細(xì)孔壁的接觸角為“θ”，則由表面張力與作用于細(xì)孔截面的壓力的平衡，下式成立-πDγcosθ＝π(D/2)2.P因此，D＝(-4γcosθ)/P。
于本說(shuō)明書(shū)中，令水銀表面張力為484dyne/cm、水銀與碳的接觸角為130度、壓力P為MPa、且細(xì)孔直徑D以μm代表時(shí)，由下式D＝1.27/P求得壓力P與細(xì)孔直徑D的關(guān)系。例如本發(fā)明中細(xì)孔直徑20-1000nm范圍的細(xì)孔容積，相當(dāng)于從水銀壓入壓力1.27MPa至63.5MPa所壓入的水銀體積。
(4)衍射強(qiáng)度比(R值)將球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品于120℃減壓干燥3小時(shí)后，裝填于鋁樣品板(于35×50mm2、t＝1.5mm的板上開(kāi)20×18mm2的孔)，以經(jīng)石墨單色儀單色化的CuKα射線(波長(zhǎng)λ＝0.15418)為射線源，以反射式衍射法測(cè)定衍射角(2θ)為15°、24°、及35°時(shí)各角度下的衍射強(qiáng)度I15、I24、I35。X射線產(chǎn)生部及狹縫的條件為外加電壓40kV、電流100mA、發(fā)散狹縫1/2°、受光狹縫0.15mm、散射狹縫1/2°。關(guān)于衍射圖形的校正，不進(jìn)行有關(guān)洛倫茲偏光因數(shù)、吸收因數(shù)、原子散射因數(shù)等的校正，用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)用高純度硅粉末的(111)衍射線來(lái)校正衍射角。
(5)總酸性基在0.05標(biāo)準(zhǔn)NaOH溶液50mL中，添加粉碎為200目或以下的球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品1g，振蕩48小時(shí)后，濾除球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品，由中和滴定求得的NaOH消耗量即是。
(6)總堿性基在0.05標(biāo)準(zhǔn)HCl溶液50mL中，添加粉碎為200目或以下的球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品1g，振蕩24小時(shí)后，濾除球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品，由中和滴定求得的HCl消耗量即是。
本發(fā)明的當(dāng)作口服用吸附劑使用的球狀活性炭或表面改性球狀活性炭，如后述實(shí)施例所示，不但對(duì)肝臟疾病憎惡因子或腎臟病的毒素的吸附性?xún)?yōu)異，而且對(duì)于消化酶等有益物質(zhì)的吸附性少，選擇吸附性?xún)?yōu)異，故可當(dāng)作腎臟疾病治療用或預(yù)防用口服用吸附劑使用，或可當(dāng)作肝臟疾病治療用或預(yù)防用口服用吸附劑使用。
腎臟疾病可舉例如慢性腎衰竭、急性腎衰竭、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎綜合征、急性進(jìn)行性腎炎綜合征、慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、腎硬化癥、間質(zhì)性腎炎、腎小管癥、脂性腎病、糖尿病性腎病、腎血管性高血壓、或高血壓綜合征、或伴隨前述原發(fā)性疾病的續(xù)發(fā)性腎臟疾病、及透析前的輕度腎衰竭，并可使用于透析前的輕度腎衰竭的病理改善或透析中的病理改善(參照“臨床腎臟學(xué)”，朝倉(cāng)書(shū)店，本田西男、小磯謙吉、黑川清，1990年版；“腎臟病學(xué)”，醫(yī)學(xué)書(shū)院，尾前照雄、藤見(jiàn)惺編集，1981年版)。
又，肝臟疾病可舉例如暴發(fā)性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維癥、肝硬化、肝癌、自身免疫性肝炎、藥劑過(guò)敏性肝障礙、原發(fā)性膽汁性肝硬化、震顫、腦病、代謝異常、或機(jī)能異常。其他亦可使用于因體內(nèi)存在的有害物質(zhì)所引起的疾病，即精神病等的治療。
因此，將依據(jù)本發(fā)明的口服用吸附劑當(dāng)作腎臟疾病治療藥使用時(shí)，含有前述球狀活性炭及/或表面改性球狀活性炭作為有效成分。本發(fā)明的口服用吸附劑當(dāng)作腎臟疾病治療藥或肝臟疾病治療藥使用時(shí)，其給藥量根據(jù)給藥對(duì)象為人或其他動(dòng)物，受年齡、個(gè)人差異、或病情等左右，有時(shí)視情況以下述范圍以外的給藥量為適當(dāng)，但一般以人為對(duì)象時(shí)的口服量可以每日1-20g，分3-4次服用，進(jìn)一步可依癥狀適當(dāng)增減。給藥形態(tài)可為散劑、顆粒、錠劑、糖衣錠、膠囊劑、懸劑、棒劑、分包包裝體、或乳劑等。當(dāng)作膠囊劑服用時(shí)，除通常的明膠外，可依需要使用腸溶性膠囊。當(dāng)作錠劑使用時(shí)，需要在體內(nèi)分解為原來(lái)的微小粒狀體。另外亦可以作為其他藥劑的與氫氧化鋁凝膠或聚苯乙烯磺酸鈉等電解質(zhì)調(diào)節(jié)劑配合的復(fù)合劑的形態(tài)使用。
(實(shí)施例)以下用實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限定于該等。
于下述實(shí)施例中，α-淀粉酶吸附試驗(yàn)及DL-β-氨基異丁酸吸附試驗(yàn)是以下述方法實(shí)施，而選擇吸附率是以下述方法計(jì)算。
(1)α-淀粉酶吸附試驗(yàn)將球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品干燥后，精確量取干燥樣品0.125g于帶塞栓的三角燒瓶中。另外，精確秤取α-淀粉酶(液化型)0.100g，加入pH7.4磷酸鹽緩沖液溶解，使其精確成為1000mL液體(原液)，取其50mL精確加入前述帶塞栓的三角燒瓶中，于37±1℃振蕩混合3小時(shí)。將此燒瓶?jī)?nèi)容物以濾孔0.65μm膜過(guò)濾器吸濾，丟棄起初的約20mL濾液，取其后的約10mL濾液當(dāng)作樣品溶液。
另一方面，使用pH7.4磷酸鹽緩沖液進(jìn)行相同的操作，將其濾液當(dāng)作校正液。以pH7.4磷酸鹽緩沖液為對(duì)照，對(duì)樣品溶液與校正液以吸光度測(cè)定法進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定波長(zhǎng)282nm下的吸光度。樣品溶液吸光度與校正液吸光度的差為試驗(yàn)吸光度。
標(biāo)準(zhǔn)曲線是精確分取α-淀粉酶原液0mL、25mL、50mL、75mL及100mL的量于量瓶中，以pH7.4磷酸鹽緩沖液使其成為100mL，測(cè)定波長(zhǎng)282nm下的吸光度而制成。
由試驗(yàn)吸光度與標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算α-淀粉酶殘余量(mg/dL)。
為測(cè)定球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的量的依存性，將球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的量定為0.500g，并以與上述方法相同的方法測(cè)定試驗(yàn)吸光度，計(jì)算α-淀粉酶殘余量。
(2)DL-β-氨基異丁酸吸附試驗(yàn)將球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品干燥后，精確量取干燥樣品2.500g于帶塞栓(共栓)的三角燒瓶中。另外，精確稱(chēng)取DL-β-氨基異丁酸0.100g，加入pH7.4磷酸鹽緩沖液溶解，使其精確成為1000mL液(原液)，再取其50mL精確加入前述帶塞栓的三角燒瓶中，于37±1℃振蕩混合3小時(shí)。將此燒瓶?jī)?nèi)容物以濾孔0.65μm膜過(guò)濾器吸濾，丟棄起初的約20mL濾液，取其后的約10mL濾液當(dāng)作樣品溶液。
精確量取樣品溶液0.1mL于試管中，精確加入pH8.0磷酸鹽緩沖液5mL并混合后，再精確加入溶解螢光胺0.100g于非水滴定用丙酮100mL的溶液1mL并混合后，靜置15分鐘。對(duì)此溶液以螢光光度法進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定激發(fā)波長(zhǎng)390nm及螢光波長(zhǎng)475nm下的螢光強(qiáng)度。
使DL-β-氨基異丁酸原液以0mL、15mL、50mL、75mL及100mL的量經(jīng)pH7.4磷酸鹽緩沖液成為100mL，經(jīng)攪拌、過(guò)濾后精確量取濾液0.1mL于試管中，精確加入pH8.0磷酸鹽緩沖液5mL并混合后，再精確加入溶解螢光胺0.100g于非水滴定用丙酮100mL的溶液1mL并混合后，靜置15分鐘。對(duì)此等溶液以螢光光度法進(jìn)行試驗(yàn)，測(cè)定激發(fā)波長(zhǎng)390nm及螢光波長(zhǎng)475nm下的螢光強(qiáng)度，制成標(biāo)準(zhǔn)曲線。以上述標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算最后DL-β-氨基異丁酸殘余量(mg/dL)。
為測(cè)定球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的量的依存性，將球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的量定為0.500g，并以與上述方法相同的方法測(cè)定試驗(yàn)螢光強(qiáng)度，計(jì)算DL-β-氨基異丁酸殘余量。
(3)選擇吸附率依據(jù)球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的使用量為0.500g時(shí)α-淀粉酶吸附試驗(yàn)中α-淀粉酶殘余量，及同樣地，球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品的使用量為0.500g時(shí)DL-β-氨基異丁酸吸附試驗(yàn)中DL-β-氨基異丁酸殘余量各自的數(shù)據(jù)，以下示計(jì)算式計(jì)算。
A＝(10-Tr)/(10-Ur)(其中，A為選擇吸附率，Tr為DL-β-氨基異丁酸的殘余量，Ur為α-淀粉酶的殘余量)(實(shí)施例1)將球狀酚樹(shù)脂(粒徑＝10～700μm商品名“高機(jī)能真球樹(shù)脂マリリンHF500型”；群榮化學(xué)股份有限公司制)以篩孔250μm的篩予以篩選而去除微粉末后，取已去除微粉的球狀酚樹(shù)脂150g放入帶有孔板的石英制立式反應(yīng)管中，在氮?dú)饬飨乱?.5小時(shí)升溫至350℃，再以6小時(shí)的時(shí)間升溫至900℃后，于900℃下保持1小時(shí)，得球狀碳質(zhì)材料68.1g。隨后在氮?dú)?3NL/min)與水蒸氣(2.5NL/min)的混合氣氣氛下，以900℃進(jìn)行活化處理。當(dāng)球狀活性炭的填充密度減少至0.5mL/g時(shí)終止活化處理，得球狀活性炭29.9g(產(chǎn)率19.9wt％)。
所得球狀活性炭的衍射角(2θ)15°下衍射強(qiáng)度為743cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為90cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為473cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.71。
所得球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
圖1中的曲線C為將實(shí)施例1所得的球狀活性炭以120℃真空干燥2小時(shí)后，以與前述“衍射強(qiáng)度比(R值)”測(cè)定方法相同的步驟測(cè)定所得衍射曲線。
(實(shí)施例2)除以住友ベ-クライト股份有限公司制的球狀酚樹(shù)脂(平均粒徑＝700μm商品名“酚樹(shù)脂球狀硬化物ACS系列PR-ACS-2-50C”)代替實(shí)施例1所使用的酚樹(shù)脂(群榮化學(xué)股份有限公司制)外，其余重復(fù)實(shí)施例1所記述的方法，得球狀活性炭。產(chǎn)率為26.5％。
所得球狀活性炭的衍射角(2θ)15°的衍射強(qiáng)度為788cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為72cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為492cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.71。
所得球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
(實(shí)施例3)將實(shí)施例1所得的球狀活性炭再經(jīng)流化床在氧濃度18.5vol％的氮?dú)馀c氧氣的混合氣氣氛下，以470℃進(jìn)行3小時(shí)15分鐘的氧化處理，繼而再以流化床在氮?dú)鈿夥障拢?00℃進(jìn)行17分鐘的還原處理，得表面改性球狀活性炭。
所得表面改性球狀活性炭的衍射角(2θ)15°的衍射強(qiáng)度為627cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為66cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為400cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.68。
所得表面改性球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
(實(shí)施例4)除以實(shí)施例2所得的球狀活性炭作為起始材料外，其余重復(fù)實(shí)施例3所記述方法，得表面改性球狀活性炭。
所得表面改性球狀活性炭的衍射角(2θ)15°的衍射強(qiáng)度為702cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為74cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為428cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.77。
所得表面改性球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
(實(shí)施例5)除以離子交換樹(shù)脂(苯乙烯類(lèi)有效粒徑＝0.50～0.65mm商品名“Amberlite 15WET”；organo股份有限公司制)代替酚樹(shù)脂外，其余重復(fù)實(shí)施例3所記述方法，得表面改性球狀活性炭。
所得表面改性球狀活性炭的衍射角(2θ)15°的衍射強(qiáng)度為765cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為82cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為485cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.69。
所得表面改性球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
又，表示所得表面改性球狀活性炭表面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(50倍)如圖2所示。此外，表示所得表面改性球狀活性炭截面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(200倍)如圖3所示。
(比較例1)將石油類(lèi)瀝青(軟化點(diǎn)＝210℃；喹啉不溶成分＝1重量％以下；H/C原子比＝0.63)68kg與萘32kg裝入附攪拌翼的內(nèi)容積300L耐壓容器中，以180℃進(jìn)行熔融混合后，冷卻至80～90℃，擠出而得線狀成形體。其次，將此線狀成形體粉碎成直徑與長(zhǎng)度比約1～2。
將前述粉碎物投入溶解有0.23重量％聚乙烯醇(皂化度＝88％)且加熱至93℃的水溶液中，以攪拌分散使它球狀化后，以水置換前述聚乙烯醇水溶液而冷卻，于20℃下冷卻3小時(shí)，進(jìn)行瀝青的固化及萘結(jié)晶的析出，得球狀瀝青成形體漿。
以過(guò)濾去除大部分水后，用球狀瀝青成形體約6倍重量的正-己烷萃取去除瀝青成形體中的萘。將如此所得的多孔性球狀瀝青，利用流化床，一邊通入加熱空氣，一邊升溫至235℃后，在235℃下保持1小時(shí)使它氧化，得對(duì)熱不熔性的多孔性球狀氧化瀝青。所得多孔性球狀氧化瀝青的氧含量為14重量％。
接著，使用流化床將此多孔性球狀氧化瀝青在含50vol％水蒸氣的氮?dú)鈿夥障乱?00℃活化處理170分鐘，得球狀活性炭，再使用流化床，在氧濃度18.5vol％的氮?dú)馀c氧氣的混合氣氣氛下，以470℃將其進(jìn)行3小時(shí)15分鐘的氧化處理，繼之使用流化床在氮?dú)鈿夥障?，?00℃進(jìn)行17分鐘的還原處理，得表面改性球狀活性炭。
所得表面改性球狀活性炭的衍射角(2θ)15°的衍射強(qiáng)度為647cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為84cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為546cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.22。
所得表面改性球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
圖1中的曲線A為將比較例1所得的表面改性球狀活性炭經(jīng)120℃真空干燥2小時(shí)后，以與前述“衍射強(qiáng)度比(R值)”測(cè)定方法相同的步驟測(cè)定所得的衍射曲線；圖1中的曲線為對(duì)比較例1所得的表面改性球狀活性炭200mg滴加離子交換水2-3滴而使它成糊狀，再就此糊狀表面改性球狀活性炭以相同方式測(cè)定所得的衍射曲線。
又，表示所得表面改性球狀活性炭表面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(50倍)如圖4所示。此外，顯示所得表面改性球狀活性炭截面構(gòu)造的掃描型電子顯微鏡照片(200倍)如圖5所示。
(比較例2)除球狀活性炭不進(jìn)行氧化處理及還原處理外，其余重復(fù)比較例1記述的方法，制得球狀活性炭。
所得球狀活性炭的衍射角(2θ)15°的衍射強(qiáng)度為651cps，衍射角(2θ)35°的衍射強(qiáng)度為81cps，衍射角(2θ)24°的衍射強(qiáng)度為548cps。因此衍射強(qiáng)度比(R值)為1.22。
所得球狀活性炭的特性如表1及表2所示。
表1

前述表1記述的“細(xì)孔容積(Hg孔隙)”相當(dāng)于以水銀壓入法求得的細(xì)孔直徑20～1000nm范圍的細(xì)孔容積。
前述表1記述的“SSA(BET式)”為當(dāng)作參考而記述的比表面積的測(cè)定值，其是以下述方法測(cè)定。
與朗謬爾式測(cè)定比表面積相同，于-196℃使球狀活性炭樣品或表面改性球狀活性炭樣品吸附氮?dú)猓瑴y(cè)定氮?dú)夥謮号c吸附量的關(guān)系(吸附等溫線)。
設(shè)氮?dú)獾南鄬?duì)壓力為p、此時(shí)的吸附量為v(cm3/g STP)，進(jìn)行BET繪圖。亦即，定縱座標(biāo)為p/(v(1-p))、橫座標(biāo)為p，在p為0.05～0.3的范圍內(nèi)進(jìn)行標(biāo)繪，由此時(shí)的斜率b(單位＝g/cm3)及截距c(單位＝g/cm3)，可由下式求得比表面積S(單位＝m2/g)。
S=MA×(6.02×1023)22414×1018×(b+c)]]>其中，MA為氮分子的截面積，使用0.162nm2。
表2

藥理效果確認(rèn)試驗(yàn)1腎臟疾病改善作用使用將腎臟摘除3/4制成的腎不全的模型大鼠，進(jìn)行給藥本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)腎衰竭的藥理效果確認(rèn)試驗(yàn)。試樣使用前述實(shí)施例1及實(shí)施例3所得的口服用吸附劑。按照模型大鼠從制作開(kāi)始經(jīng)6周后時(shí)組間沒(méi)有偏差，將確認(rèn)試驗(yàn)分成對(duì)照組(6只；以下稱(chēng)C1組)、實(shí)施例1的口服用吸附劑給藥組(6只；以下稱(chēng)P1組)、及實(shí)施例3的口服用吸附劑給藥組(6只；以下稱(chēng)P2組)。
各組均供給粉狀飼料。對(duì)各組的供飼量以C1組2～3日間的平均攝取量為基準(zhǔn)而決定。對(duì)P1組及P2組供給與前述C1組相同的粉狀飼料，并補(bǔ)加混合5重量％的口服用吸附劑。從口服用吸附劑給藥開(kāi)始后至第8周，測(cè)定血清中肌酸酐、尿素氮、尿中肌酸酐、肌酸酐清除率、及蛋白排泄量。又，對(duì)未摘除腎臟的正常大鼠(6只)亦進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)(正常組)。
結(jié)果如圖6～圖9所示。血清中肌酸酐(圖6)及尿素氮(圖7)從給藥開(kāi)始經(jīng)8周時(shí)，P1組及P2組較C1組均表現(xiàn)顯著低值。作為腎功能指標(biāo)的肌酸酐清除率(圖8)在C1組表現(xiàn)低下，而于P1組及P2組則相對(duì)于C1組所表現(xiàn)的低下而表現(xiàn)顯著抑制效果。另一方面，作為腎小管功能指標(biāo)的蛋白排泄量(圖9)在C1組表現(xiàn)增加，但于P1組及P2組則表現(xiàn)顯著抑制其增加。又，于尿中肌酸酐方面亦獲得相同的結(jié)果。
由以上結(jié)果明顯得知，本發(fā)明的口服用吸附劑可抑制或改善慢性腎衰竭的惡化，并能夠防止腎功能降低且維持腎功能。
藥理效果確認(rèn)試驗(yàn)2肝臟疾病改善作用使用以四氯化碳誘發(fā)肝臟疾病的模型大鼠，進(jìn)行給藥本發(fā)明的口服用吸附劑對(duì)肝臟疾病的藥理效果確認(rèn)試驗(yàn)。試樣使用前述實(shí)施例1及實(shí)施例3所得的口服用吸附劑。
具體方法為，使用Sprague-Dauley大鼠(日本クレア制；雄性7周齡)，將四氯化碳按12mg/kg的量，以每周2次的比例進(jìn)行皮下給藥，且持續(xù)至本藥理效果確認(rèn)試驗(yàn)終止時(shí)(為期約4個(gè)月)。四氯化碳開(kāi)始給藥經(jīng)2個(gè)月后確認(rèn)肝功能降低，按使各組間的病況無(wú)偏差，模型大鼠分成對(duì)照組(6只；以下稱(chēng)C2組)、實(shí)施例1的口服用吸附劑給藥組(6只；以下稱(chēng)Q1組)、及實(shí)施例3的口服用吸附劑給藥組(6只；以下稱(chēng)Q2組)。
各組均供給粉狀飼料。對(duì)各組的供飼量以C2組2～3日間的平均攝取量為基準(zhǔn)而決定。對(duì)Q1組及Q2組供給與前述C2組相同的粉狀飼料，并追加混合5重量％的口服用吸附劑，從分組后給藥2個(gè)月。又，對(duì)未給藥四氯化碳的正常大鼠亦進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)(正常組)。
在開(kāi)始給藥口服用吸附劑至給藥實(shí)驗(yàn)完成的約2個(gè)月期間，測(cè)定ICG(靛青綠)，GOT(谷草轉(zhuǎn)氨酶)，及GPT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)。從開(kāi)始給藥口服用吸附劑至2個(gè)月后的結(jié)果示于圖10(ICG)、圖11(GOT)、及圖12(GPT)。對(duì)比反映肝臟實(shí)質(zhì)功能的ICG測(cè)驗(yàn)時(shí)，Q1組及Q2組均較C2組表現(xiàn)顯著低值。再者，在逸脫酶GOT及GPT方面，Q1組及Q2組亦均較C2組表現(xiàn)顯著低值。
由以上結(jié)果明顯得知，本發(fā)明的口服用吸附劑可改善肝功能低下。
依據(jù)本發(fā)明的口服用吸附劑，由于具有特別的細(xì)孔構(gòu)造，故經(jīng)口服用時(shí)，具有不但對(duì)消化酶等體內(nèi)有益成分的吸附性小，而且對(duì)消化器官系統(tǒng)中有毒的毒素的吸附性能優(yōu)異的選擇吸附性能，與已知的口服用吸附劑比較時(shí)，前述選擇吸附特性顯著提升。
本發(fā)明的口服用吸附劑，可當(dāng)作腎臟疾病的治療用或預(yù)防用口服用吸附劑使用，或當(dāng)作肝臟疾病的治療用或預(yù)防用口服用吸附劑使用。
腎臟疾病可舉例如慢性腎衰竭、急性腎衰竭、慢性腎盂腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎炎、急性腎炎綜合征、急性進(jìn)行性腎炎綜合征、慢性腎炎綜合征、腎病綜合征、腎硬化癥、間質(zhì)性腎炎、腎小管癥、脂性腎病、糖尿病性腎病、腎血管性高血壓、或高血壓綜合征、或伴隨前述原發(fā)性疾病的續(xù)發(fā)性腎臟疾病、及透析前的輕度腎衰竭，并可使用于透析前的輕度腎衰竭的病理改善及透析中的病理改善(參照“臨床腎臟學(xué)”，朝倉(cāng)書(shū)店，本田西男、小磯謙吉、黑川清，1990年版；“腎臟病學(xué)”，醫(yī)學(xué)書(shū)院，尾前照雄、藤見(jiàn)惺編集，1981年版)。
又，肝臟疾病可舉例如暴發(fā)性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纖維癥、肝硬化、肝癌、自身免疫性肝炎、藥劑過(guò)敏性肝障礙、原發(fā)性膽汁性肝硬化、震顫、腦病、代謝異常、或機(jī)能異常。其他亦可使用于因體內(nèi)存在的有害物質(zhì)所引起的疾病，即精神病等的治療。
以上是依特定方案說(shuō)明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的變化或改良均包含于本發(fā)明的范圍之中。
權(quán)利要求
1.口服用吸附劑，其特征為包含直徑為0.01-1mm、以朗謬爾吸附公式求得的比表面積為1000m2/g或以上、且以式(1)求得的衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的球狀活性炭R＝(I15-I35)/(I24-I35)(1)式中，I15為X射線衍射法的衍射角(2θ)為15°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I35為X射線衍射法的衍射角(2θ)為35°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I24為X射線衍射法的衍射角(2θ)為24°時(shí)的衍射強(qiáng)度。
2.口服用吸附劑，其特征為包含直徑0.01-1mm、以朗謬爾吸附公式求得的比表面積為1000m2/g或以上、總酸性基為0.40-1.00meq/g、總堿性基為0.40-1.10meq/g、且以式(1)求得的衍射強(qiáng)度比(R值)為1.4或以上的表面改性球狀活性炭R＝(I15-I35)/(I24-I35)(1)式中，I15為X射線衍射法的衍射角(2θ)為15°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I35為X射線衍射法的衍射角(2θ)為35°時(shí)的衍射強(qiáng)度，I24為X射線衍射法的衍射角(2θ)為24°時(shí)的衍射強(qiáng)度。
3.腎臟疾病治療或預(yù)防劑，其特征為以權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑為有效成分。
4.肝臟疾病治療或預(yù)防劑，其特征為以權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑為有效成分。
5.腎臟疾病治療或預(yù)防劑，其特征為含有權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑及藥劑學(xué)上可容許的載體或稀釋劑。
6.肝臟疾病治療或預(yù)防劑，其特征為含有權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑及藥劑學(xué)上可容許的載體或稀釋劑。
7.腎臟疾病治療或預(yù)防方法，其特征為包括對(duì)需要腎臟疾病治療或預(yù)防的患者給藥有效量的權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑。
8.肝臟疾病治療或預(yù)防方法，其特征為包括對(duì)需要肝臟疾病治療或預(yù)防的患者給藥有效量的權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑。
9.權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑在腎臟疾病治療或預(yù)防劑制造中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1或2的口服用吸附劑在肝臟疾病治療或預(yù)防劑制造中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明揭示一種口服用吸附劑，其特征為包含直徑0.01－1mm、以朗謬爾吸附公式求得的比表面積為1000m
文檔編號(hào)A61K33/44GK1691948SQ200380100439
公開(kāi)日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月1日
發(fā)明者園部直弘, 森本進(jìn), 吉原秀行, 花塚浩之, 荒川信 申請(qǐng)人:吳羽化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社