專利名稱：葛根素滴丸及其制備方法
專利說明葛根素滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等疾病的藥物及其制備方法。
葛根素是從豆科植物野葛的干根中提取并分離出的一種單體，屬異黃酮類化合物，其中文名為葛根素，英文名為Puerarin，異名葛根黃素，化學(xué)名稱為4’，7’一二羥基，8-β-D葡萄糖異黃酮。
葛根素具有β受體阻滯作用，能改善心、腦血循環(huán)，降低心肌耗氧量，抗血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和清除自由基的作用，對缺血性心、腦血管疾病和視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞性疾病有良好的治療效果。
從現(xiàn)有的大量報(bào)導(dǎo)可知，葛根素在治療冠心病如心絞痛，心肌梗塞，心律失常(室早、室性心動(dòng)過速)；腦血管疾病如腦梗塞，短暫性腦缺血發(fā)作，腦供血不足，高血壓腦病，腦動(dòng)脈硬化癥；眼底病如視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈阻塞，視神經(jīng)萎縮；高血壓病如高脂血癥(膽固醇升高)，糖尿??；內(nèi)耳病如突發(fā)性耳聾等都取得了很好的療效[1～4]。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的葛根素制劑有常規(guī)的口服制劑和注射液等。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
注射液雖有吸收快和見效快的優(yōu)點(diǎn)，但其容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，葛根素的注射液在使用中經(jīng)常伴有一定的毒性和副作用，嚴(yán)重時(shí)引起急性血管內(nèi)溶血、急性腎功能衰竭、發(fā)熱等不良反應(yīng)，從而使得實(shí)際使用中具有一定風(fēng)險(xiǎn)。由于中藥注射液成分往往比較復(fù)雜，制劑純度不易保證，因此關(guān)于以上副作用尚有待探討[5]。同時(shí)，注射液還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
申請?zhí)枮?2155198.7號的中國專利，公開了一種葛根素滴丸制劑及其制備方法，摘要如下本發(fā)明是一種葛根素滴丸制劑及其制備方法。該滴丸制劑以葛根素為主要成份，與聚乙二醇、泊洛沙姆按一定工藝組配制成。本發(fā)明的滴丸制劑與其余劑相比，藥物起效快、生物利用度高，制備工藝適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
另據(jù)其說明書與權(quán)利要求書所披露的內(nèi)容可知，該滴丸以葛根素為原料，與聚乙二醇和泊洛沙姆等兩種基質(zhì)，以1∶(2.5～6.5)∶(0.5～2)的比例配置而成，而更優(yōu)選的比例范圍是1∶(3～5)∶(0.5～1)[6]。
由此可得采用該專利所公開的技術(shù)得到的葛根素滴丸，需要一種原料和兩種基質(zhì)配置而成，按照其配方的比例關(guān)系不難得出，該滴丸的葛根素含量最高只有25.0％；若以優(yōu)選配方比例計(jì)算，其葛根素的最高含量僅為22.2％。
另外在其制備方法中提到，需加入藥用無水乙醇助溶。
本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且葛根素含量更高，制備更為簡單的葛根素滴丸及其制備方法。
以葛根素為原料，加入表面活性劑聚乙二醇4000～10000，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。
可以通過以下的工藝過程得到本發(fā)明所涉及的葛根素滴丸一.配方葛根素——英文名為Puerarin，異名葛根黃素，化學(xué)名稱為4’，7’一二羥基，8-β-D葡萄糖異黃酮；基質(zhì)——聚乙二醇4000～10000；葛根素與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～3)。
二.制備工藝第一步 按照重量份計(jì)，以1∶(1～3)的比例，將葛根素與基質(zhì)混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；
第二步 采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(80～90)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第三步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第四步 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的葛根素制劑有常規(guī)的口服制劑和注射液等。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時(shí)也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
采用02155198.7號專利所公開的《葛根素滴丸及其制備方法》得到的葛根素滴丸，由葛根素和兩種基質(zhì)配置而成，且藥物的有效成分含量較低，這樣不僅會(huì)增加制備工藝的復(fù)雜性，使得工廠的生產(chǎn)成本提高，而且藥物含量低，會(huì)帶來一次服用量增加，從而也增加了患者的治療成本。
本發(fā)明所述及的葛根素滴丸與之相比，具有如下有益效果本發(fā)明所述及的葛根素滴丸，只以聚乙二醇4000～10000為基質(zhì)，并且葛根素與基質(zhì)的比例為1∶(1～3)；根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果所確定的更為優(yōu)選的配方，基質(zhì)采用聚乙二醇6000，葛根素與基質(zhì)的比例為1∶2，藥物含量提高到33.3％，而且在制備中去掉了加入乙醇的步驟，這樣不僅簡化了制備工藝，減少了輔料用量，降低了生產(chǎn)成本，而且藥物含量的提高，也更加方便了廣大患者服用，總體上也降低了廣大患者的治療成本。
本發(fā)明所涉及的葛根素滴丸，一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例如下一.配方本實(shí)例中的基質(zhì)采用聚乙二醇6000，葛根素與基質(zhì)的比例為1∶2。
二.制備工藝第一步 按照重量份計(jì)，以1∶2的比例，將葛根素與聚乙二醇6000混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第二步 采用自制的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在85℃，誤差＜2％，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(25～15)℃→(5～-5)℃；第三步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳爰谆栌椭?本實(shí)例的冷凝劑選用甲基硅油)；第四步 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
三.試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)一 選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察葛根素與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10000為基質(zhì)，將葛根素與以上三種基質(zhì)分別以1∶2的比例混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的步驟，將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過程進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)葛根素與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表一。
實(shí)驗(yàn)二 葛根素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察葛根素和基質(zhì)以不同的比例進(jìn)行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以1∶1/1∶2/1∶3的比例，將葛根素與基質(zhì)混合均勻，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過程進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)葛根素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表二。
實(shí)驗(yàn)三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在80℃，85℃，90℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝液溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，將葛根素與基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，將配置好的物料加熱至熔融，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表三。
實(shí)驗(yàn)四 制備過程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[具體實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，將葛根素與基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)選用不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表四。
實(shí)驗(yàn)五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[具體實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇6000，將葛根素與基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機(jī)滴頭的溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表五。
表一 葛根素與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到從實(shí)施例所得結(jié)果可看出中，當(dāng)選擇以上三種不同的基質(zhì)時(shí)，對各項(xiàng)指標(biāo)影響均不是很大。
表二 葛根素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例達(dá)到1∶2時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)相應(yīng)的進(jìn)入一個(gè)較佳的范圍。
表三 選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)有所影響，而對溶散時(shí)限和硬度無明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度梯度時(shí)，對各項(xiàng)指標(biāo)影響不大。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.宋雪鵬等.中國藥理學(xué)報(bào).1988，9(1)P.55-582.柴象樞等.中國藥理學(xué)報(bào).1985，6(3)P.166-1683.李小鷹等.山東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).1984，22(3)P.9-174.段重高等.中華醫(yī)學(xué)雜志.1991，71(9)P.516-5175.成才榮.葛根素引起發(fā)熱11例報(bào)告.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)1999，166.中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué).葛根素滴丸制劑及其制備方法.專利02155198.權(quán)利要求
1.一種葛根素滴丸，由葛根素與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成，其特征在于基質(zhì)選用聚乙二醇4000～10000，葛根素與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～3)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇6000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素滴丸，其特征在于葛根素與所述基質(zhì)的比例更為優(yōu)選的范圍是1∶2。
4.用于權(quán)利要求1所述葛根素滴丸的制備方法，其特征在于由以下四個(gè)步驟組成第一步 按照重量份計(jì)，以1∶(1～3)的比例，將葛根素與基質(zhì)混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第二步 采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(80～90)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第三步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第四步 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的是85℃，誤差＜2％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、視網(wǎng)膜動(dòng)脈或靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾等疾病的藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且葛根素含量高，制備更為簡單的葛根素滴丸及其制備方法。以葛根素為原料，按照最佳比例，加入一定量的聚乙二醇并混合均勻，將混合物料加熱至熔融，充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳肜淠齽┲卸伞?br> 文檔編號A61K31/7048GK1513467SQ20031012249
公開日2004年7月21日 申請日期2003年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月24日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司