專利名稱：葛根素分散片及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，涉及葛根素分散片，本發(fā)明還涉及該分散片的制備工藝。
背景技術(shù)：
葛根素是從豆科植物野葛或甘葛藤的干燥根中提取分離得到的異黃酮類成分，系葛根的特有成分，亦為主要有效成分，其化學(xué)名為8-B-D葡萄吡喃糖-4-7-二羥異黃酮，分子式為C21H20O9，有降血壓、擴(kuò)張冠狀血管、抗心律失常等藥理作用，具有療效好、副作用少等特點(diǎn)，是臨床上心血管疾病的常用藥。
由于葛根素在水中溶解度小、口服吸收差，藥物大部分以原形隨糞便排出體外，口服生物利用度低，因此目前上市的品種多以注射給藥，限制了它的臨床應(yīng)用。特別是心腦血管病人往往需要長期服藥，維持療效以口服制劑比較方便。分散片是近十年來國內(nèi)外興起的一種新的藥物制劑，服用時(shí)只需要少量水，即可在水中迅速崩解，崩解后藥物迅速溶出或分散成小顆粒，加快藥物吸收，使其起效迅速。
分散片的特點(diǎn)是使片劑遇水后在盡可能短的時(shí)間(＜3min)崩解成很小的顆粒并形成均勻的混懸液。因此，其關(guān)鍵是選擇崩解性能優(yōu)良的崩解劑和溶脹性好的稀釋劑。目前的崩解劑一般有交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙基糾紛素(LHPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)等，其中CMS-Na崩解時(shí)間過長，LHPC崩解雖快，但它吸水性強(qiáng)且有較大膨脹度，在水中易形成膠體溶液，對(duì)溶出度有一定抑制，PVPP崩解快，吸水后不易形成膠體溶液，溶出速率高，但價(jià)格較貴，生產(chǎn)成本高；稀釋劑有微晶纖維素(MCC)、乳糖、淀粉等。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)(參見王文波，張春年，金秋香。預(yù)膠化淀粉在片劑中的應(yīng)用及其作用。中國制藥信息，2000，16(7)21-22)預(yù)膠化淀粉(PGS)不僅具有良好的崩解、粘合效果，可明顯改善片劑的硬度及片面光亮度，而且可提高片劑溶出度，濕法壓片時(shí)易成型、可壓性好。專利申請(qǐng)?zhí)枮?3141615.2、名稱為“葛根素分散片復(fù)合物及其制備方法”介紹了葛根素分散片的相關(guān)技術(shù)方案，但由于其選擇輔料不適當(dāng)，其分散片完全溶出需要15分鐘(見該專利申請(qǐng)說明書第22行)，效果并不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種溶出速率好、口服快速吸收、生物利用度好的葛根素分散片。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述葛根素分散片的制備工藝。
本發(fā)明的目的是通過下列措施來實(shí)現(xiàn)的一種葛根素分散片，它是由下列重量百分比的原輔料制成葛根素30-35％，微晶纖維素20-25％，預(yù)膠化淀粉27-35％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2-12％，聚乙烯吡咯烷酮0.5-9％，硬脂酸鎂0.5-2％。
所述的葛根素分散片，它是由下列重量百分比的原輔料制成葛根素33.3％，微晶纖維素22.7％，預(yù)膠化淀粉30％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12％，聚乙烯吡咯烷酮1％，硬脂酸鎂1％。
所述的葛根素分散片的制備工藝，它包括下列步驟分別按上述配方取原輔料過100目篩，將葛根素與微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、一半量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，聚乙烯吡咯烷酮加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干0.5-1.5小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入硬脂酸鎂及另一半量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混勻，調(diào)控壓力控制片劑硬度為5.8-6.2kgf，壓片即得。
所述的葛根素分散片的制備工藝，其中控制片劑硬度為6kgf。
上述輔料中，微晶纖維素(MCC)、預(yù)膠化淀粉(PGS)為稀釋劑；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)為崩解劑；硬脂酸鎂為潤滑劑。
本發(fā)明的有益效果一、輔料篩選試驗(yàn)1.1稀釋劑篩選分別取MCC、PGS、MCC-PGS(1∶1)與葛根素按3∶1重量比混合，5％乙醇作為潤濕劑制軟材，過24目篩濕法制顆粒，1％硬脂酸鎂為潤滑劑，相同壓力壓片，以崩解時(shí)間、粉體流動(dòng)性、抗張強(qiáng)度為考察指標(biāo)。結(jié)果見表1。
1.2崩解劑篩選取PVPP、低取代羥丙基纖維素(LHPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)為崩解劑，以5％的加入量與PGS、葛根素混勻，5％乙醇為潤濕劑制軟材，過24目篩濕法制顆粒，1％微粉硅膠為潤滑劑，壓片，以崩解時(shí)間為指標(biāo)進(jìn)行考察。結(jié)果見表2。
1.3考察指標(biāo)的測定方法崩解時(shí)間測定根據(jù)2000年版藥典附錄IA關(guān)于分散片崩解時(shí)間測定方法的規(guī)定，介質(zhì)為水，水溫為20±1℃；粉體流動(dòng)性通過測定休止角來評(píng)價(jià)，采用固定圓錐底法，即取一定量的待測粉末，在一定振動(dòng)強(qiáng)度下使粉末通過漏斗均勻流出，直到獲得最高的圓錐體為止，測量圓錐體斜面與平面的夾角即得，重復(fù)三次，取其平均值；抗張強(qiáng)度測定取壓片時(shí)采用相同壓力并使片子大小、厚度均一致，使用片劑四用測定儀測定片子的徑向破壞力以此來評(píng)價(jià)其抗張強(qiáng)度大小。
表1 稀釋劑種類對(duì)分散片質(zhì)量的影響

結(jié)果表明，其崩解時(shí)間以MCC-PGS最短，三種稀釋劑粉體流動(dòng)性差異不大，但單用PGS抗張能力較差，故稀釋劑選擇以MCC-PGS為最佳。
表2 崩解劑種類對(duì)分散片質(zhì)量的影響

結(jié)果表明，PVPP在葛根素分散片的制備中，表現(xiàn)了良好的崩解能力，優(yōu)于其他兩者，故以PVPP為崩解劑較佳。
本發(fā)明葛根素分散片使用了預(yù)膠化淀粉作為稀釋劑，不但可以提高藥片的機(jī)械強(qiáng)度，而且水溶解性也很好。另外，原料粒度、壓片壓力也是影響分散片質(zhì)量的重要因素。崩解劑采用內(nèi)外加法，達(dá)到較好崩解效果(崩解時(shí)間比較內(nèi)加為89s，外加為102s，內(nèi)外同時(shí)加為57s)，粉體流動(dòng)性好，能迅速形成較勻一的混懸液。
二、葛根素分散片的質(zhì)量評(píng)價(jià)1)濾液透光率變化取不同處方片劑(按實(shí)施例1、2制備)各2片，分別加入20℃水100ml，充分?jǐn)嚢?，用濾紙過濾，取濾液在700nm片以時(shí)間掃描狀態(tài)記錄0-30min內(nèi)透光率T的變化情況。結(jié)果所有處方的T值均不隨時(shí)間變化。
2)含量測定色譜條件色譜柱Lichrospher-5-C18(250×4.6mm)；柱溫30℃，流動(dòng)相為甲醇-水(30∶70)，流速1ml/min，檢測器為紫外檢測器，波長250nm，理論板數(shù)按葛根素峰計(jì)算為9500塔板數(shù)/米。
供試品溶液配制取樣品20片，研細(xì)，取約0.24g，精密稱定，置25ml量瓶中，加30％乙醇溶液適量，超聲10分鐘，放冷后，加30％乙醇溶液至刻度，搖勻，濾過，精密吸取續(xù)濾液1ml置25ml量瓶，加30％乙醇溶液至刻度。
取三批樣品(根據(jù)實(shí)施例1、2、3制備)，按“供試品溶液的制備”項(xiàng)下方法制備，進(jìn)樣10μl，測定，結(jié)果見表3。
表3 本發(fā)明分散片含量測定

3)穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣品(根據(jù)實(shí)施例1制備)0.2g，精密稱定，按“供試品溶液的制備”項(xiàng)下方法制備，按上述色譜條件每隔6小時(shí)進(jìn)行測定，共計(jì)進(jìn)樣5次，測定其穩(wěn)定性。結(jié)果見表4，結(jié)果表明本品溶液穩(wěn)定性較好。
表4 本發(fā)明分散片穩(wěn)定性試驗(yàn)

4)溶出度測定依據(jù)中國藥典2000年版二部附錄XI關(guān)于溶出度的測定方法，取葛根素分散片(根據(jù)實(shí)施例1制備)6片，分別稱重，采用漿法測定溶出度。轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度37℃，溶出介質(zhì)為純凈水，于0、0.5、1、3、5、10、20、30、40min取樣3ml(取樣后立即補(bǔ)加等量同溫的溶出介質(zhì))，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，進(jìn)樣10μl，按含量測定中色譜條件測定其含量，計(jì)算溶解度。比較葛根素普通片溶出情況，結(jié)果見圖1。10分鐘分散片溶出≥90％，普通片僅溶出50％左右，分散片明顯優(yōu)于普通片。
三、葛根素大鼠藥代動(dòng)力學(xué)研究取16只大鼠分為2組，每組8只，分別給予等劑量葛根素分散片(根據(jù)實(shí)施例1制備)、普通片口服，采集血樣測定，所得血藥濃度-時(shí)間曲線(見圖2)用隔室模型解析體內(nèi)配置過程符合二室模型，Tmax分別為22.911min，43.306min；Cmax分別為1.503μg/ml，0.772μg/ml；采用非隔室模型解析可得AUC分別為294.646±14.121(μg·min/ml)，285.659±18.409(μg·min/ml)；MRT分別為397.125±44.057min，575.707±37.102min；分散片相對(duì)生物利用度為104.2％，優(yōu)于普通片。兩種制劑的血藥濃度-時(shí)間曲線表明，分散片和普通片兩種制劑在大鼠體內(nèi)的吸收呈二房室模型，分散片的消除半衰期比普通的消除半衰期短，但生物利用度比普通片明顯提高，分散片在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間明顯早于普通片，并且達(dá)峰濃度要高于普通片。表明葛根素分散片在動(dòng)物體內(nèi)吸收快而且良好，達(dá)到了分散片的速釋、促吸收的特點(diǎn)要求。


圖1是葛根素分散片與普通片溶出度比較圖。
圖2是葛根素分散片與普通片血藥濃度-時(shí)間曲線比較圖。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
實(shí)施例1處方葛根素80g，微晶纖維素54.5g，預(yù)膠化淀粉72g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮28.8g，聚乙烯吡咯烷酮2.4g，硬脂酸鎂2.4g。
制備方法分別按上述處方取原輔料過100目篩，將葛根素與MCC、預(yù)交化淀粉、一半量的PVPP混勻，PVP加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干1小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入另一半PVPP及硬脂酸鎂，調(diào)控壓力控制片劑硬度為6kgf，壓成1000片。
制成的葛根素分散片經(jīng)測定崩解時(shí)間為96.7s，符合中國藥典2000版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例2處方葛根素81g，微晶纖維素51g，預(yù)膠化淀粉77g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮24g，聚乙烯吡咯烷酮5g，硬脂酸鎂2g。
制備方法分別按上述處方取原輔料過100目篩，將葛根素與MCC、預(yù)交化淀粉、一半量的PVPP混勻，PVP加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干1小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入另一半PVPP及硬脂酸鎂，調(diào)控壓力控制片劑硬度為6kgf，壓成1000片。
制成的葛根素分散片經(jīng)測定崩解時(shí)間為95.8s，符合中國藥典2000版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例3處方葛根素80g，微晶纖維素58g，預(yù)膠化淀粉72g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g，聚乙烯吡咯烷酮3g，硬脂酸鎂2g。
制備方法分別按上述處方取原輔料過100目篩，將葛根素與MCC、預(yù)交化淀粉、一半量的PVPP混勻，PVP加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干1.5小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入另一半PVPP及硬脂酸鎂，調(diào)控壓力控制片劑硬度為6kgf，壓成1000片。
制成的葛根素分散片經(jīng)測定崩解時(shí)間為94.3s，符合中國藥典2000版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例4處方葛根素78g，微晶纖維素52g，預(yù)膠化淀粉75g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮28g，聚乙烯吡咯烷酮4g，硬脂酸鎂3g。
制備方法分別按上述處方取原輔料過100目篩，將葛根素與MCC、預(yù)交化淀粉、一半量的PVPP混勻，PVP加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干1.5小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入另一半PVPP及硬脂酸鎂，調(diào)控壓力控制片劑硬度為5.8kgf，壓成1000片。
制成的葛根素分散片經(jīng)測定崩解時(shí)間為92.1s，符合中國藥典2000版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例5處方葛根素81g，微晶纖維素60g，預(yù)膠化淀粉68g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮27g，聚乙烯吡咯烷酮2g，硬脂酸鎂2g。
制備方法分別按上述處方取原輔料過100目篩，將葛根素與MCC、預(yù)交化淀粉、一半量的PVPP混勻，PVP加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干1.5小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入另一半PVPP及硬脂酸鎂，調(diào)控壓力控制片劑硬度為6.2kgf，壓成1000片。
制成的葛根素分散片經(jīng)測定崩解時(shí)間為97s，符合中國藥典2000版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種葛根素分散片，其特征在于它是由下列重量百分比的原輔料制成葛根素30-35％，微晶纖維素20-25％，預(yù)膠化淀粉27-35％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2-12％，聚乙烯吡咯烷酮0.5-9％，硬脂酸鎂0.5-2％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素分散片，其特征在于它是由下列重量百分比的原輔料制成葛根素33.3％，微晶纖維素22.7％，預(yù)膠化淀粉30％，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮12％，聚乙烯吡咯烷酮1％，硬脂酸鎂1％。
3.權(quán)利要求1或2所述的葛根素分散片的制備工藝，其特征在于它包括下列步驟分別按上述配方取原輔料過100目篩，將葛根素與微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、一半量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，聚乙烯吡咯烷酮加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，60℃烘干0.5-1.5小時(shí)，干顆粒過24目篩，加入硬脂酸鎂及另一半量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混勻，調(diào)控壓力控制片劑硬度為5.8-6.2kgf，壓片即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的葛根素分散片的制備工藝，其特征在于控制片劑硬度為6kgf。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種葛根素分散片及其制備工藝。該葛根素分散片是由葛根素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂制備而成。該工藝步驟分別按配方取原輔料過100目篩，將葛根素與微晶纖維素、預(yù)交化淀粉、一半量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混勻，聚乙烯吡咯烷酮加入濃度為5％的乙醇溶液作為粘合劑，拌勻制軟材，過24目篩，制濕顆粒，烘干，干顆粒過24目篩，加入硬脂酸鎂及另一半量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混勻，調(diào)控壓力控制片劑硬度，壓片即得。本發(fā)明提供的葛根素分散片溶出速率好、口服快速吸收、生物利用度好，其制備工藝簡單易行。
文檔編號(hào)A61P9/06GK1732966SQ200510041219
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者濮存海, 金順福 申請(qǐng)人:南京中山制藥廠