專利名稱：一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法，特別是涉及一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
目前市場(chǎng)上使用的是加味藿香正氣丸，臨床上主要用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯、頭痛昏重、脘腹脹痛、嘔吐瀉泄等癥，但該制劑為傳統(tǒng)劑型且質(zhì)量可控性差。本發(fā)明公開(kāi)了一種加味藿香軟膠囊，并對(duì)軟膠囊的制備工藝，質(zhì)量控制方法做了研究，使該劑型具有更好的可控性和穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
處方廣藿香300-350重量份紫蘇葉 90-110重量份白 芷90-110重量份 白術(shù)(炒)180-220重量份陳皮 180-220重量份半夏(制)180-220重量份厚樸(姜制)180-220重量份茯苓90-110重量份桔梗 180-220重量份甘草180-220重量份大腹皮90-110重量份制法以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并，濃縮至80℃下相對(duì)密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對(duì)密度為(80℃)1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；另取食用植物油340-380重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發(fā)油，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊；每粒軟膠囊內(nèi)容物重0.6g，相當(dāng)于原藥材2.157g。
本發(fā)明軟膠囊的制法還可以為以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。將清膏B，濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩?；靹蛏鲜鼋喾?，加入揮發(fā)油及精制植物油、蜂蠟適量，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
軟膠囊制劑成型工藝軟膠囊膠皮溶液的制備取一定1～2∶0.01～0.05∶1～2的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至70-80℃，混合均勻，加入1～2份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1-2小時(shí)，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過(guò)，保溫待用；開(kāi)動(dòng)軟膠囊機(jī)，布展膠皮，用石蠟作為內(nèi)容物進(jìn)行丸重的調(diào)試，調(diào)試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機(jī)器頂部貯液器內(nèi)，開(kāi)動(dòng)藥物進(jìn)料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型，將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內(nèi)于25-30℃溫度下進(jìn)行干燥，讓膠皮內(nèi)水分緩緩蒸發(fā)，并不時(shí)輕輕攪動(dòng)膠粒，以防止粘連，干燥時(shí)間為4-6小時(shí)；用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在30-35℃溫度下干燥約12-18小時(shí)，即得軟膠囊成品。
本發(fā)明軟膠囊質(zhì)量控制方法鑒別取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水200-300ml，混勻，連接揮發(fā)油測(cè)定器，自測(cè)定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚1-3ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸1-3小時(shí)，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對(duì)照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以8-12∶0.8-1.2石油醚-醋酸乙酯為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加乙醚振搖提取2-3次，每次20ml，棄去乙醚液，殘?jiān)鼡]盡乙醚，加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取2-3次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過(guò)，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以0.8-1.2∶0.8-1.2丙酮-水為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加石油醚20-40ml，超聲處理20-40分鐘，棄去石油醚，揮干，殘?jiān)勇确?0-30ml和鹽酸1-3ml，置水浴上加熱回流1-1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以28-32∶12-16∶0.8-1.2甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯示相同顏色的斑點(diǎn)；含量測(cè)定照高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；72-76∶23-26甲醇—水為流動(dòng)相；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)294nm；柱溫為室溫；理論塔板數(shù)按厚樸酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3800；對(duì)照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對(duì)照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚25-35ug、和厚樸酚20-30ug的混和溶液，混勻，即得；
供試品溶液的制備，精密稱取本發(fā)明軟膠囊約2g，精密加50-70％乙醇15-25ml，稱重，超聲處理30-50分鐘，再稱重，補(bǔ)足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過(guò)，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，至50ml量瓶中，用50-60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測(cè)定法，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試晶溶液各20ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；本發(fā)明軟膠囊含厚樸以厚樸酚(C18H1802)與和厚樸酚(C18H1802)的總量計(jì)，不得少于0.9mg。
加味藿香正氣軟膠囊藥效試驗(yàn)證明，加味藿香正氣軟膠囊口服后，能增加正常小鼠的小腸推進(jìn)功能；對(duì)阿托品所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)抑制模型，加味藿香正氣軟膠囊口服后有明顯的興奮作用；對(duì)新斯的明所致小鼠小腸運(yùn)動(dòng)興奮模型，加味藿香正氣軟膠囊有明顯的抑制作用。表明加味藿香正氣軟膠囊對(duì)小鼠小腸運(yùn)動(dòng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。加味藿香正氣軟膠囊有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有明顯的抑制作用。加味藿香正氣軟膠囊有明顯的止瀉作用，能明顯延長(zhǎng)番瀉葉所致小鼠腹瀉的潛伏期，減少小鼠在一定時(shí)間內(nèi)的腹瀉次數(shù)。對(duì)CUS04所致家鴿嘔吐模型，該藥可以延長(zhǎng)嘔吐潛伏期，減少嘔吐次數(shù)。
實(shí)驗(yàn)例1 廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷提取工藝研究對(duì)廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷的揮發(fā)油提取利用率作為考察指標(biāo)，選用L9(34)正交方案，考察浸泡時(shí)間、粉碎粒徑、加水量、提取時(shí)間四個(gè)因素，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，見(jiàn)表1。
表1試驗(yàn)因素水平表 實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)稱取廣藿香150g、紫蘇葉50g、陳皮100g、白術(shù)100g、白芷50g五味藥提取揮發(fā)油，以提取利用率為指標(biāo)，見(jiàn)表2。
表2 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表(L9(34)) 附經(jīng)檢驗(yàn)，廣藿香揮發(fā)油含量2.11％，紫蘇葉揮發(fā)油含量0.73％，陳皮揮發(fā)油含量為1.94％，白術(shù)揮發(fā)油含量為0.52％，白芷揮發(fā)油含量為0.4％。
由R值可知，因素A對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響甚微，所以以因素A的離均差平方和作為誤差估計(jì)。用以對(duì)其他因素進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，見(jiàn)表3。
表3 方差分析表方差來(lái)源 離均差平方和(S) 自由度(f) 均方(z)F值 P顯著性B 182.92 2 91.46 23.88 ＜0.05 顯著C 20.88 2 10.44 2.73D 586.69 2 293.3476.59 ＜0.05 顯著誤差e 7.662 3.83結(jié)論由表3可知，因素B、D對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響顯著，由表2可推知，B1D2為最佳工藝，所以五味藥材揮發(fā)油的提取工藝選擇將藥材粉碎成粒徑為0.5cm左右的粗粉，加水適量，水蒸氣蒸餾8小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例2厚樸(姜制)提取工藝研究用高效液相色譜法測(cè)定厚樸(姜制)中厚樸酚、和厚樸酚的含量，選用L9(34)為正交方案，考察乙醇濃度，浸泡時(shí)間，提取次數(shù)、乙醇用量、提取時(shí)間各個(gè)因素，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，每個(gè)因素選取3個(gè)水平，并將提取次數(shù)、乙醇用量、提取時(shí)間合并為一個(gè)因素，試驗(yàn)方案見(jiàn)表4。
表4試驗(yàn)因素水平表 實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案要求稱取厚樸(姜制)200g進(jìn)行提取，用高效液相色譜法測(cè)定厚樸(姜制)中厚樸酚和厚樸酚的含量，以提取利用率為考察指標(biāo)，見(jiàn)表5。
表5正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表 附經(jīng)檢驗(yàn)，厚樸(姜制)中厚樸酚與和厚樸酚總量為2.1％。
D列為空白列，所以以D列作為試驗(yàn)誤差進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，見(jiàn)表6。
表6 方差分析表方差來(lái)源 離均差平方和S 自由度f(wàn)均方zF值P 顯著性A894·89 2 447·44 51·67 ＜0·05顯著B(niǎo)304·27 2 152·14 17·57C348·45 2 174·22 20·12 ＜0·05顯著誤差e17·31 2 8·66結(jié)論由表6可以看出，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯著性影響的是A，其次是因素C，因素B對(duì)實(shí)驗(yàn)影響不顯著，據(jù)表5顯示，厚樸(姜制)提取的最佳工藝是A3C3，即用60％乙醇提取三次，第一次6倍量60％乙醇，第二次4倍量60％乙醇，第三次用4倍量60％乙醇，每次1小時(shí)。
實(shí)驗(yàn)例3 其余藥味的提取工藝研究對(duì)半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、大棗、生姜及提取揮發(fā)油后的廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白芷、白術(shù)共十二味藥，選用L9(34)正交方案，考察水煎次數(shù)、加水量、水煎時(shí)間，浸膏密度，離心速率，離心時(shí)間各因素，結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，每個(gè)因素設(shè)計(jì)三個(gè)水平，并將水煎次數(shù)、加水量和水煎時(shí)間合并為一個(gè)因素，試驗(yàn)方案見(jiàn)表7。
表7 試驗(yàn)因素水平表 實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)按實(shí)驗(yàn)方案要求稱取按處方比例的半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、大棗、生姜及提取揮發(fā)油后的廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白芷、白術(shù)十二味藥共890g進(jìn)行煎煮，選取甘草次酸的含量及干膏率為考察指標(biāo)，進(jìn)行綜合評(píng)分。甘草次酸的含量用薄層掃描法測(cè)定。見(jiàn)表8。實(shí)驗(yàn)所用甘草中甘草次酸的含量為3.1％，規(guī)定甘草次酸Y滿分為70分，因煎煮的藥材共有890g，其中甘草有100g，所以其中所含甘草次酸應(yīng)為 100×3.1％/890＝0.35％。故以甘草次酸的得率0.35％為滿分70分，每1％為200分，計(jì)分Y×200，干膏率滿分為30分，據(jù)預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)出干膏率的變動(dòng)范圍，規(guī)定干膏率20％為0，10％為30分，每增加1％減去30/(20-10)＝3分，總評(píng)分計(jì)為Y×200+[30-3(X-10)]。
表8正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表 由R值可知，因素D的R值極小，表明其對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響甚微或沒(méi)有影響，故以D例作為試驗(yàn)誤差，進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，見(jiàn)表9。
表9 方差分析表方差來(lái)源 離均差平方和s 自由度f(wàn) 均方z F值p 顯著性A 64·41 232·20 134·17 ＜0·01 極顯著B(niǎo) 36·54 218·27 76·12＜0·05顯著C 111·06 255·53 231·38 ＜0·01 極顯著誤差e 0·49 20·24結(jié)論由表9可知，影響出膏率和甘草次酸得率的主要因素為A、C，其次為B，根據(jù)表8，最佳工藝為A2 B1 C1，即水煎二次，第一次8倍量水煎2小時(shí)，第二次加6倍量水煎1小時(shí)，將水煎液濃縮至清膏密度為1.12(80℃)，進(jìn)行離心，離心速率為7000轉(zhuǎn)/分鐘。
實(shí)驗(yàn)例4 濃縮、干燥工藝的研究取厚樸536g，按最佳工藝提取，收集提取液，從中取3000ml，平均分成兩份，回收乙醇后，在不同溫度條件下濃縮成清膏，再測(cè)定厚樸酚與和厚樸酚的含量。由表15可見(jiàn)溫度對(duì)厚樸酚與和厚樸酚的含量有一定的影響，所以，在中試時(shí)，我們可以將提取物減壓濃縮至相對(duì)密度1.15(80℃測(cè))。見(jiàn)表10，
表10 濃縮條件考察方法 提取液 濃縮液厚樸酚與和厚樸酚的含量常壓回收(95～90℃)1500ml 85ml 3.07mg/ml減壓回收(75～80℃)1500ml 85ml 4.19mg/ml浸膏干燥的方法和溫度由于本品中含有揮發(fā)性的物質(zhì)，因此我們采用減壓干燥的干燥方法，并且減壓干燥可縮短干燥時(shí)間，因此考慮到生產(chǎn)實(shí)際，在工藝中我們減壓干燥。
實(shí)驗(yàn)例5 穩(wěn)定性試驗(yàn)方法根據(jù)衛(wèi)生部1999年5月1日頒發(fā)施行的《新藥審批辦法》有關(guān)中藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定中附件“中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求”，按工藝制備加味藿香正氣軟膠囊，鋁塑板包裝，10粒/板常溫下按申報(bào)臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案(資料編號(hào)11)要求觀察(見(jiàn)下表)。
樣品名稱加味藿香正氣軟膠囊(0.6克/粒)批號(hào)990227生產(chǎn)日期1999年2月27日

樣品名稱加味藿香正氣軟膠囊(0.6克/粒)批號(hào)990306生產(chǎn)日期1999年3月6日

樣品名稱加味藿香正氣軟膠囊(0.6克/粒)批號(hào)990313生產(chǎn)日期1999年3月13日

結(jié)果經(jīng)18個(gè)月觀察，各項(xiàng)指標(biāo)(性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，衛(wèi)生學(xué)檢查符合衛(wèi)生學(xué)檢查標(biāo)準(zhǔn)。
結(jié)論加味藿香正氣軟膠囊分別用鋁塑板室溫放置18個(gè)月，質(zhì)量穩(wěn)定。
實(shí)施例1本發(fā)明軟膠囊的制備方法一廣藿香326.8g紫蘇葉108.9g白 芷108.9g白木(炒) 217.9g陳 皮217.9g半夏(制) 217.9g厚樸(姜制)217.9g茯 苓108.9g桔 梗217.9g甘草 217.9g大腹皮108.9g以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對(duì)密度為1.30的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。另取食用植物油360g，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發(fā)油，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法二廣藿香 326.8g 紫蘇葉 108.9g白芷 108.9g白術(shù)(炒) 217.9g 陳皮217.9g半夏(制) 217.9g厚樸(姜制) 217.9g 茯苓108.9g桔梗 217.9g甘草 217.9g 大腹皮 108.9g以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。將清膏B，濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。混勻上述浸膏粉，加入揮發(fā)油及精制植物油、蜂蠟適量，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
實(shí)施例3本發(fā)明軟膠囊膠皮溶液的制備取1.5∶0.03∶1.5的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至75℃，混合均勻，加入預(yù)先加水浸脹1.5份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1.5小時(shí)，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過(guò)，保溫待用；開(kāi)動(dòng)軟膠囊機(jī)，布展膠皮，用石蠟作為內(nèi)容物進(jìn)行丸重的調(diào)試，調(diào)試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機(jī)器頂部貯液器內(nèi)，開(kāi)動(dòng)藥物進(jìn)料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型；將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內(nèi)于27℃溫度下進(jìn)行干燥4小時(shí)，用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在35℃溫度下干燥15小時(shí)，即得軟膠囊成品。
實(shí)施例4本發(fā)明軟膠囊的質(zhì)量控制方法鑒別取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水250ml，混勻，連接揮發(fā)油測(cè)定器，自測(cè)定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚(60-90℃)1.5ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸2小時(shí)，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對(duì)照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以10∶1石油醚(60-90℃)-醋酸乙酯為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加乙醚振搖提取二次，每次20ml，棄去乙醚液，殘?jiān)鼡]盡乙醚廠加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取二次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過(guò)，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以1∶1丙酮-水為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加石油醚(60℃-90℃)30ml，超聲處理30分鐘，棄去石油醚，揮干，殘?jiān)勇确?5ml和鹽酸2ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以30∶15∶1甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯示相同顏色的斑點(diǎn)；含量測(cè)定照高效液相色譜法測(cè)定；
色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；75∶25甲醇-水為流動(dòng)相；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)294nm；柱溫為室溫；理論塔板數(shù)按厚樸酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3800；對(duì)照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對(duì)照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚30ug、和厚樸酚25ug的混和溶液，混勻，即得；供試品溶液的制各，精密稱取本發(fā)明軟膠囊約2g，精密加60％乙醇20ml，稱重，超聲處理45分鐘，再稱重，補(bǔ)足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過(guò)，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，至50ml量瓶中，用60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測(cè)定法，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試晶溶液各20ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
權(quán)利要求
1.一種加味藿香軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法為廣藿香300-350重量份 紫蘇葉90-110重量份白 芷90-110重量份 炒白術(shù)180-220重量份陳皮180-220重量份 制半夏180-220重量份姜制厚樸180-220重量份 茯苓90-110重量份桔梗180-220重量份 甘草180-220重量份大腹皮90-110重量份以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并，濃縮至80℃下相對(duì)密度為1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對(duì)密度為80℃下1.30-1.35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩；另取食用植物油340-380重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發(fā)油，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
2.如權(quán)利要求1所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法為廣藿香326.8重量份 紫蘇葉108.9重量份白 芷108.9重量份 炒白術(shù)217.9重量份陳 皮217.9重量份 制半夏217.9重量份姜制厚樸217.9重量份 茯苓108.9重量份桔 梗217.9重量份 甘草217.9重量份大腹皮108.9重量份以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7重量份及大棗54.5重量份加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對(duì)密度為80℃下1.12的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15的清膏B；合并清膏A和B，濃縮至相對(duì)密度為80℃下1.30的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。另取食用植物油360重量份，加蜂蠟等適量，熔化，待溫，加入上述粉末及揮發(fā)油，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
3.如權(quán)利要求1所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還可以為廣藿香300-350重量份 紫蘇葉90-110重量份白 芷90-110重量份 炒白術(shù)180-220重量份陳 皮180-220重量份 制半夏180-220重量份姜制厚樸180-220重量份茯 苓90-110重量份桔 梗180-220重量份 甘 草180-220重量份大腹皮90-110重量份以上十一味，厚樸用50-80％乙醇提取2-3次，每次1-2小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為80℃下1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜30-35重量份及大棗50-55重量份加水煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。將清膏B，濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩?；靹蛏鲜鼋喾?，加入揮發(fā)油及精制植物油、蜂蠟適量，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。
4.如權(quán)利要求3所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還可以為廣藿香326.8g 紫蘇葉108.9g白 芷108.9g白術(shù)(炒)217.9g 陳皮217.9g 半夏(制)217.9g厚樸(姜制)217.9g 茯苓108.9g 桔梗217.9g甘草217.9g 大腹皮108.9g以上十一味，厚樸用60％乙醇提取三次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為80℃下1.15的清膏A；廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過(guò)，另器收集；藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜32.7g及大棗54.5g加水煎煮二次，第一次2小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，與上述水溶液合并，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.12(80℃)的清膏，離心，上清液濃縮至相對(duì)密度為1.15(80℃)的清膏B；將清膏A減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。將清膏B，濃縮至相對(duì)密度為1.30-1.35(80℃)的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。混勻上述浸膏粉，加入揮發(fā)油及精制植物油、蜂蠟適量，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊1000粒，即得。
5.如權(quán)利要求1、2或3所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還包括取一定1～2∶0.01～0.05∶1～2的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至70-80℃，混合均勻，加入1～2份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1-2小時(shí)，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過(guò)，保溫待用；開(kāi)動(dòng)軟膠囊機(jī)，布展膠皮，用石蠟作為內(nèi)容物進(jìn)行丸重的調(diào)試，調(diào)試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機(jī)器頂部貯液器內(nèi)，開(kāi)動(dòng)藥物進(jìn)料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型，將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內(nèi)于25-30℃溫度下進(jìn)行干燥，讓膠皮內(nèi)水分緩緩蒸發(fā)，并不時(shí)輕輕攪動(dòng)膠粒，以防止粘連，干燥時(shí)間為4-6小時(shí)；用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在30-35℃溫度下干燥約12-18小時(shí)，即得軟膠囊成品。
6.如權(quán)利要求5所述的軟膠囊的制備方法，其特征在于該方法還包括取1.5∶0.03∶1.5的甘油、棕氧化鐵與水，加熱至75℃，混合均勻，加入預(yù)先加水浸脹1.5份明膠攪拌，熔融，保溫靜置1.5小時(shí)，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，用潔凈白布濾過(guò)，保溫待用；開(kāi)動(dòng)軟膠囊機(jī)，布展膠皮，用石蠟作為內(nèi)容物進(jìn)行丸重的調(diào)試，調(diào)試合格后，放盡石蠟油，將藥液加入機(jī)器頂部貯液器內(nèi)，開(kāi)動(dòng)藥物進(jìn)料閥，含藥物的軟膠囊即壓制成型；將壓制成型的軟膠囊膠粒送入裝有除濕裝置的干燥室內(nèi)于27℃溫度下進(jìn)行干燥4小時(shí)，用乙醇洗滌軟膠囊，洗滌后的軟膠囊再次送入干燥室，在35℃溫度下干燥15小時(shí)，即得軟膠囊成品。
7.一種加味藿香正氣軟膠囊的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水200-300ml，混勻，連接揮發(fā)油測(cè)定器，自測(cè)定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚1-3ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸1-3小時(shí)，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對(duì)照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以8-12∶0.8-1.2石油醚—醋酸乙酯為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加乙醚振搖提取2-3次，每次20ml，棄去乙醚液，殘?jiān)鼡]盡乙醚，加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取2-3次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過(guò)，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以0.8-1.2∶0.8-1.2丙酮-水為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加石油醚20-40ml，超聲處理20-40分鐘，棄去石油醚，揮干，殘?jiān)勇确?0-30ml和鹽酸1-3ml，置水浴上加熱回流1-1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?-3ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以28-32∶12-16∶0.8-1.2甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯示相同顏色的斑點(diǎn)；含量測(cè)定，照高效液相色譜法測(cè)定，色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；72-76∶23-26甲醇—水為流動(dòng)相；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)294nm；柱溫為室溫；理論塔板數(shù)按厚樸酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3800；對(duì)照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對(duì)照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚25-35ug、和厚樸酚20-30ug的混和溶液，混勻，即得； 供試品溶液的制備，精密稱取本發(fā)明軟膠囊約2g，精密加50-70％乙醇15-25ml，稱重，超聲處理30-50分鐘，再稱重，補(bǔ)足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過(guò)，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，至50ml量瓶中，用50-60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測(cè)定法，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試晶溶液各20ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
8.如權(quán)利要求7所述的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，置500ml圓底燒瓶中，加水250ml，混勻，連接揮發(fā)油測(cè)定器，自測(cè)定器上端加水至刻度，并溢流入燒瓶中為止，再加入石油醚1.5ml，連接回流冷凝管，加熱至沸，并保持微沸2小時(shí)，放冷，分取石油醚層作為供試品溶液；另取廣藿香油對(duì)照品加石油醚制成每1ml含0.1ml的溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠G薄層板上，以10∶1石油醚-醋酸乙酯為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以2％香草醛硫酸試液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加乙醚振搖提取二次，每次20ml，棄去乙醚液，殘?jiān)鼡]盡乙醚廠加水40ml使溶解，加水飽和的正丁醇萃取二次，每次30ml，合并正丁醇液，濾過(guò)，蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取橙皮甙對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg溶液，作為對(duì)照品溶液；照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2ul，分別點(diǎn)于同一聚酰胺薄膜上，以1∶1丙酮-水為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，噴以1％三氯化鋁試液，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色熒光斑點(diǎn)；取本發(fā)明軟膠囊內(nèi)容物2g，加石油醚30ml，超聲處理30分鐘，棄去石油醚，揮干，殘?jiān)勇确?5ml和鹽酸2ml，置水浴上加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液；另取甘草次酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一以0.5％羧甲基纖維素鈉為粘合劑的硅膠GF254薄層板上，以30∶15∶1甲苯-醋酸乙酯-甲酸為展開(kāi)劑，展開(kāi)，取出，晾干，置254nm紫外燈下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯示相同顏色的斑點(diǎn)；含量測(cè)定照高效液相色譜法測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料；75∶25甲醇—水為流動(dòng)相；流速1ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)294nm；柱溫為室溫；理論塔板數(shù)按厚樸酚峰計(jì)算應(yīng)不低于3800； 對(duì)照品溶液的制備，精密稱取厚樸酚與和厚樸酚對(duì)照品適量，加甲醇制成成每1ml含厚樸酚30ug、和厚樸酚25ug的混和溶液，混勻，即得；供試品溶液的制各，精密稱取本發(fā)明軟膠囊約2g，精密加60％乙醇20ml，稱重，超聲處理45分鐘，再稱重，補(bǔ)足溶劑減失的重量，充分振搖，濾過(guò)，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml，至50ml量瓶中，用60％乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得；測(cè)定法，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各20ul，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種加味藿香軟膠囊的制備方法及質(zhì)量控制方法，該制備方法為以廣藿香、紫蘇葉、白芷、白術(shù)(炒)、陳皮、半夏(制)、厚樸(姜制)、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮為原料藥，厚樸用乙醇提取，廣藿香、紫蘇葉、陳皮、白術(shù)、白芷水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，藥渣與半夏、茯苓、桔梗、甘草、大腹皮、生姜及大棗加水煎煮，然后減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩，加入揮發(fā)油及精制植物油、蜂蠟適量，經(jīng)膠體磨磨勻，壓制成軟膠囊。本發(fā)明方法制備的軟膠囊的質(zhì)量控制方法包括鑒別方法及含量測(cè)定方法。
文檔編號(hào)A61P1/12GK1509759SQ20031012242
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者蕭偉, 戴翔翎, 凌婭, 廖正根, 詹永成, 劉濤, 章晨峰, 蕭 偉 申請(qǐng)人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司