專利名稱：氨溴索滴丸及其制備方法
專利說明氨溴索滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療支氣管炎、哮喘以及肺病類疾病的一種治療藥物及其制備方法。
氨溴索為溴已新在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，具有粘痰溶解作用，可使痰中的多粘纖維斷裂從而稀釋痰液，并通過抑制糖蛋白的合成而降低痰粘度，使痰便于排出。適用于急、慢性呼吸道疾病(如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘，支氣管擴張，肺結(jié)核等)引起的痰液粘稠，咳痰困難等。
一.藥理和藥效慢性阻塞性肺病(COPD)為呼吸系統(tǒng)常見病，以不能完全逆轉(zhuǎn)的氣道阻塞為主要特征，常反復發(fā)病并進行性加重。目前尚無特殊的治療方法能遏制其發(fā)展。COPD的主要病理特征就是氣道炎癥所致的氣流受限。氣道炎癥導致氣道粘膜腫脹，滲出增多，影響患者通氣功能。
鹽酸氨溴素是一種高效粘液溶解劑，同時還有抗炎、抗氧化和促進肺泡表面活性物質(zhì)合成的作用。譚黎杰等研究發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索對胸部外科手術(shù)所致PS的下降具有保護作用。章蕾等則發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后立即加用鹽酸氨溴索(靜脈給藥)可有效預防早產(chǎn)兒肺透明膜病。異丙托溴銨可通過其抗膽堿能作用使氣道分泌物減少，同時兼有擴張支氣管的作用。全球COPD倡議(GOLD)已將其列為COPD治療的基本藥物。
二.臨床效果一個臨床的實例如下將COPD住院患者47例隨機分成兩組，除常規(guī)治療外，第一組(25例)輔加異丙托溴銨0.5mg+生理鹽水3ml霧化吸入；第二組(22例)輔加鹽酸氨溴索15mg+異丙托溴銨0.5mg+生理鹽水1ml霧化吸入，治療前及治療3d后測定FEV1。結(jié)果第二組治療提升FEV1的作用顯著強于第一組(P＜0.05)，并使平均住院日顯著縮短(P＜0.05)。
本組研究揭示，單一異丙托溴銨霧化吸入雖可提升FEV1，但鹽酸氨溴索與異丙托溴銨聯(lián)合霧化吸入的作用顯著強于單一異丙托溴銨霧化吸入(P＜0.05)，且二者聯(lián)用可顯著縮短COPD住院患者的平均住院日(P＜0.05)，使COPD急性加重期患者的緩解時間縮短[1]。
另據(jù)韓菊云的研究文章揭示鹽酸氨溴索與溴化異丙托品合用，效果明顯優(yōu)于后者單獨使用鹽酸氨溴索是一種較新的粘液溶解劑，主要作用是活化纖毛運輸促進粘液排除，顯著促進排痰，改善呼吸狀況。鹽酸氨溴索還具有抗氧化、抑制炎性介質(zhì)、松弛氣道平滑肌、促進肺表面物質(zhì)的合成作用，同時又能提高抗生素在肺組織的濃度。本研究中，A組單獨用藥有效率為75.56％，B組兩藥合用有明顯的協(xié)同作用，總有效率達90.24％，與單獨用藥的A組相比，差異顯著(P＜0 05)。吸入治療，通過粘膜直接吸收，藥物直接作用于靶器官，而且藥物用量小[2]。
三.存在的問題利用現(xiàn)有技術(shù)得到的氨溴索制劑有鹽酸氨溴索注射液、鹽酸氨溴索葡萄糖注射液、鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊(緩釋)、鹽酸氨溴索口服溶液等。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔重的缺點。因此，有必要尋求更好的氨溴素劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。
本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的氨溴索滴丸及其制備方法。
以氨溴索(包括其鹽類)為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設備加工制備而成。實用中常以其鹽類化合物——鹽酸氨溴索作為原料。可以采用以下的工藝過程得到本發(fā)明所涉及的氨溴索滴丸一.配方氨溴索(包括其鹽類，如鹽酸氨溴索)——又名氨溴醇、溴環(huán)己氨醇、長效痰易凈、沐舒坦，英文名Ambroxol，漢語拼音Anxiusuo；鹽酸氨溴索英文名Ambroxol Hydrochloride，漢語拼音Yansuan Anxiusuo；基質(zhì)——基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；氨溴索(包括其鹽類)與基質(zhì)的比例按重量份計為1∶(0.5～6)。
二.制備工藝第一步將氨溴索(包括其鹽類)與基質(zhì)混合，基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或其中的幾種混合使用；第二步將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步采用專用的滴丸機(如江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第四步待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機的滴頭，以適當?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的氨溴索制劑有鹽酸氨溴索注射液、鹽酸氨溴索葡萄糖注射液、鹽酸氨溴索片、鹽酸氨溴索膠囊(緩釋)、鹽酸氨溴索口服溶液等。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔重的缺點。
本發(fā)明所涉及的氨溴索滴丸與目前已有的劑型相比，具有如下有益效果1.本發(fā)明所涉及的氨溴索滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等為基質(zhì)，與氨溴素(包括其鹽類)制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應用范圍廣；同時注射液還容易產(chǎn)生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔重的缺點。
2.本發(fā)明所涉及的氨溴索滴丸，體積小，重量輕，適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
制備滴丸需要采用高科技手段和設備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
本發(fā)明所涉及的氨溴索滴丸，一個具體實施的實例如下一.配方本實例中的氨溴索原料，采用漢江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的鹽酸氨溴索，生產(chǎn)日期2003年10月27日，批號0310015，總雜質(zhì)＜0.07％，含量100.2％；鹽酸氨溴索與基質(zhì)的比例為1∶2；本實例中基質(zhì)選用聚乙二醇4000，市售的一般產(chǎn)品均可。
二.制備工藝第一步 將鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000按照重量份計，以1∶2的比例混合均勻備用；第二步 將以上混合物置于加熱容器內(nèi)，邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步 采用自制的滴丸機，調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度保持在(80～85)℃(誤差＜2％)，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為20℃→0℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為0℃，誤差＜5％)；第四步 待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝液的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機的滴頭，以適當?shù)乃俣鹊稳爰谆栌?本實例冷凝劑選用甲基硅油)；第五步 由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，干燥即得。
三.試驗結(jié)果實例一 選擇不同基質(zhì)進行組方的實驗實驗設計為了觀察鹽酸氨溴索與不同基質(zhì)進行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇4000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉為基質(zhì)，將鹽酸氨溴索分別與不同的基質(zhì)以1∶2的比例混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中規(guī)定的步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實施方式
]所給出的工藝過程進行制備，可以得到9個[]與不同基質(zhì)的組方實驗，并得到9組不同的實驗結(jié)果見附表一。
實例二 鹽酸氨溴索與基質(zhì)不同配比的實驗實驗設計為了觀察鹽酸氨溴索與不同基質(zhì)進行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以1∶0.5/1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6的比例，將鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000混合均勻，其它按照[具體實施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實施方式
]所給出的工藝過程進行制備，可以得到7個鹽酸氨溴索與基質(zhì)進行不同比例的組方實驗，并得到7組不同的實驗結(jié)果見附表二。
實例三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝液溫度滿足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，其它均按照[具體實施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000以1∶2的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到5個不同溫度條件下的實驗，并得到5組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表三。
實例四 制備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇4000，鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000以1∶2的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同的實驗，并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表四。
實例五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[最佳實施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚乙二醇40000，鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機滴頭的溫度滿足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同的實驗，并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表五。
表一鹽酸氨溴索與不同基質(zhì)相混合的實驗
由表一的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的基質(zhì)時，對圓整率、丸重差異、硬度、溶散時限等質(zhì)量指標均有不同程度的影響。
表二鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000不同配比的實驗
由表二的結(jié)果可以看到在實施例中，當鹽酸氨溴索與聚乙二醇4000的混合比例＞1∶1時，各項指標均進入一個較佳的范圍。
表三 選擇不同滴頭溫度的實驗
由表三的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、丸重差異和硬度指標影響較大，而對溶散時限無明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實驗
由表四的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑時，對圓整率和硬度指標影響較大，對丸重差異有一定影響，而對溶散時限無明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實驗
由表五的結(jié)果可以看到在實施例中，當選擇不同的冷凝劑溫度時，對圓整率指標有一定影響，而對溶散時限、丸重差異和硬度等指標影響較小。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.謝漢華，黃謙，顧學仁。鹽酸氨溴素與異丙托溴銨霧化吸入治療對慢性阻塞性肺病患者肺功能及病程的影響。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志2002，10-12(19)P.46-472.韓菊云。溴化異丙托品聯(lián)合氨溴索霧化吸入在慢性支氣管炎治療中的作用。中國基層醫(yī)藥2003，10-10(10)P.994-99權(quán)利要求
1.一種氨溴索滴丸，其特征在于該滴丸是由氨溴索(包括其鹽類)與所選定的基質(zhì)以一定的比例相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成。實用中常以其鹽類化合物——鹽酸氨溴索作為原料。配方氨溴索(包括其鹽類，如鹽酸氨溴索)——又名氨溴醇、溴環(huán)己氨醇、長效痰易凈、沐舒坦，英文名Ambroxol，漢語拼音Anxiusuo；鹽酸氨溴索英文名Ambroxol Hydrochloride，漢語拼音Yansuan Anxiusuo；基質(zhì)——基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；氨溴索(包括其鹽類)與基質(zhì)的比例按重量份計為1∶(0.5～6)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨溴索滴丸，其特征在于氨溴索(包括其鹽類)與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶1～4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨溴索滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇4000～10000。
4.用于權(quán)利要求1所述氨溴索滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個步驟構(gòu)成第一步將氨溴索(包括其鹽類)與基質(zhì)混合，基質(zhì)可以用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或其中的幾種混合使用；第二步將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步采用專用的滴丸機(如江蘇泰興第二制藥機械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度保持在(60～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第四步待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機的滴頭，以適當?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法的第三步，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是(75～90)℃。
6.按照權(quán)利要求4所述制備方法的第三步，其特征在于滴制過程中冷凝劑的溫度梯度更為優(yōu)選的是(25～15)℃→(5～-5)℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療支氣管炎、哮喘以及肺病類疾病的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的氨溴索滴丸及其制備方法。以氨溴索(包括其鹽類)為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機，以適當?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中冷卻而成。
文檔編號A61K9/20GK1543934SQ20031011527
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月27日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司