專利名稱：莪術(shù)油滴丸及其制備方法
專利說明莪術(shù)油滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及治療小兒呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性腦炎、病毒性腸炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎、單純皰疹性角膜炎(HSK)、慢性宮頸炎等多種疾病的一種治療藥物及其制備方法。
莪術(shù)油是從姜科植物蓬莪術(shù)、溫郁金、廣西莪術(shù)中提取的揮發(fā)油，其主要成分為多種倍半萜類，含有莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮、β-谷甾醇等20多種成分?，F(xiàn)代研究證明，莪術(shù)油具有多種藥理作用及廣泛的臨床應(yīng)用。
一.莪術(shù)油的藥理作用1.抗腫瘤作用 莪術(shù)油制劑體外對(duì)小鼠艾氏腹水癌細(xì)胞、L615白血病細(xì)胞及腹水性肝癌細(xì)胞等多種瘤株的生長具有抑制作用；2.抗炎作用 溫莪術(shù)揮發(fā)油能抑制多種致病菌生長，1％莪術(shù)油對(duì)動(dòng)物醋酸性腹膜炎有抑制作用，對(duì)小鼠局部水腫、炎癥及大鼠棉球肉芽腫有明顯的治療作用；3.抗病原體作用 莪術(shù)油有效成分之一莪術(shù)醇在試管中能抑制金黃色葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、大腸桿菌、傷寒桿菌生長，對(duì)流感病毒A1、A3型可直接滅活，對(duì)RSU有直接抑制作用，對(duì)風(fēng)疹、水痘病毒亦有抑制作用；4.對(duì)免疫系統(tǒng)作用 給小鼠腹腔注射莪術(shù)油濃縮液，并以生理鹽水為對(duì)照，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組小鼠胸腺、脾臟重量、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、巨噬細(xì)胞吞噬功能、溶菌酶活性、血清抗體滴度、Ea和Eb花環(huán)形成率均高于對(duì)照組，顯示莪術(shù)油對(duì)小鼠有免疫增強(qiáng)作用[1]。
二.臨床效果大量臨床研究證明，莪術(shù)油對(duì)于治療小兒呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性腦炎、病毒性腸炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎、單純皰疹性角膜炎(HSK)、慢性宮頸炎等多種疾病均有確切的療效。現(xiàn)摘引部分臨床研究資料予以說明1.小兒呼吸道疾病 小兒急性呼吸道感染(ARTI)最常見于急性支氣管炎、急性肺炎和咽-扁桃體炎。致病微生物多為呼吸道合胞病毒，以及流感病毒，鼻病毒，風(fēng)疹病毒和輪狀病毒等。致病菌多見于鏈球菌、金黃色葡萄菌、肺炎支原體等。由于大多數(shù)ARTI是病毒性的，理論上不推薦使用抗生素。即使由細(xì)菌或細(xì)菌、病毒混合感染，由于近幾年來抗生素的不合理使用，耐藥菌株日益增多，給臨床治療帶來困難。
莪術(shù)油對(duì)呼吸道合胞病毒(RBV)有直接滅活作用，對(duì)流感病毒A1、A3型及輪狀病毒等有滅活作用；對(duì)引起呼吸道感染的大部分細(xì)菌如金葡菌、鏈球菌等均有較強(qiáng)的抑制作用。莪術(shù)油對(duì)小兒呼吸道感染療效顯著，達(dá)94 05％，特別對(duì)營養(yǎng)不良、抵抗力差的患兒有明顯療效。揭示莪術(shù)油除能有效抗病毒外，還具有安全方便、無耐藥性、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，適用于對(duì)青霉素類抗生素過敏或無效者[1、2]。
2.病毒性肺炎 近年來由于抗菌素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌性肺炎相對(duì)減少，而病毒性肺炎有逐年增加趨勢(shì)，特別是3歲以下嬰幼兒肺炎以病毒感染多見，也是嬰幼兒時(shí)期主要死亡原因之一。常見病原體有腺病毒、呼吸道合胞病毒及流感病毒。葡萄糖莪術(shù)油注射液是由中藥莪術(shù)提取的揮發(fā)成份加萄萄糖配制而成的輸液型注射液，為中藥抗病毒藥。其有效成份——莪術(shù)醇對(duì)呼吸道合胞病毒及流感病毒A1型和A3型有直接滅活作用，對(duì)侵入細(xì)胞的病毒有抑制作用。本文84例治療效果表明，從退熱時(shí)間、咳喘消失、濕性羅音消失及平均住院天數(shù)比較，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，治療過程中未見嚴(yán)重毒副反應(yīng)。故作者認(rèn)為葡萄糖莪術(shù)油注射液對(duì)嬰幼兒病毒性肺炎有良好的治療作用，值得推廣[3]。
3.病毒性腦炎 急性病毒性腦炎具有病毒感染導(dǎo)致腦膜及腦組織充血、水腫，引發(fā)的一系列臨床表現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神改變等。莪術(shù)油對(duì)多種病毒有抑制和滅活作用，提高機(jī)體的免疫功能。該藥靜脈滴注能活血化瘀、改善微循環(huán)、疏導(dǎo)血流，加快毒素的排泄，減輕中毒癥狀，并有很強(qiáng)的抗氧自由基作用，減少組織損害，寧心安神，用于治療急性病毒腦炎，在臨床癥狀及體征的改善方面明顯優(yōu)于病毒唑，具有使用方便，退熱快、中毒癥狀改善迅速、縮短病程等特點(diǎn)[4]。
4.病毒性腸炎 嬰幼兒病毒性腸炎是兒科常見病及多發(fā)病。不少病歷經(jīng)多種藥物治療效果不佳。近年來研究證明，莪術(shù)油有抗病毒作用，可改善腸道微循環(huán)，促進(jìn)小腸粘膜被損害的上皮細(xì)胞再生，加快腸粘膜修復(fù)，起到止瀉作用。莪術(shù)油葡萄糖注射液同時(shí)也有利于腹瀉患兒脫水的糾正[5]。
用莪術(shù)油配合飲食療法治療小兒秋季腹瀉61例，總有效率為95.1％，與病毒唑?qū)φ战M有極顯著差異(P＜0.01)，且平均療程縮短[1]。
5.流行性腮腺炎 治療流行性腮腺炎128例，隨機(jī)分成2組，治療組72例用莪術(shù)油葡萄糖注射液靜脈注射，對(duì)照組用利巴韋林注射液。結(jié)果表明用莪術(shù)油治療小兒流行性腮腺炎，退熱時(shí)間縮短，腮腺及頜下腺開始消腫時(shí)間及完全消腫時(shí)間均縮短，與利巴韋林對(duì)照組比較有顯著性差異(P＜0.01)。另有報(bào)道，雷尼替丁合莪術(shù)油治療流行性腮腺炎，效果顯著，能抑制或滅活腮腺炎病毒，增強(qiáng)免疫力，改善癥狀，縮短病程，且副作用小[1]。
6.甲型病毒性肝炎 治療小兒甲型病毒性肝炎。治療組給予莪術(shù)油葡萄糖注射液，對(duì)照組給予能量合劑，兩組均服梔黃口服液，結(jié)果治療組治愈率95％，對(duì)照組治療愈率86％，治療組身黃、尿黃、厭油、納差等癥狀改善，明顯優(yōu)于對(duì)照組，有顯著性差異[1]。
7.肝癌、大腸癌 據(jù)陳春永等人的研究文章介紹，莪術(shù)油具有抗癌、調(diào)節(jié)免疫、低毒及油性等特性。采用中藥制劑莪術(shù)油經(jīng)肝動(dòng)脈灌注治療原發(fā)性肝癌，腫瘤縮小率達(dá)39.2％。其療效與化療藥相似，但其毒副反應(yīng)明顯較化療藥小，并有改善肝功能的作用[6]。
另據(jù)李智勇、鄧曉軍的研究文章介紹，通過植泵灌注的辦法使用莪術(shù)油等中藥制劑，對(duì)因?yàn)楦鞣N原因無法切除(尤其是一些晚期直腸癌)的患者進(jìn)行區(qū)域治療和調(diào)理，初步顯示出較為滿意的結(jié)果。無論在癥狀改善、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)以及生存時(shí)間等方面均較用常規(guī)化療藥物經(jīng)植泵行區(qū)域灌注組為優(yōu)，這表明經(jīng)植泵灌注莪術(shù)油等中藥制劑治療不能切除的晚期大腸癌是有效的[7]。
此外有不少研究文章還介紹了使用莪術(shù)油治療有效的多種病癥，例如單純皰疹性角膜炎(HSK)、慢性宮頸炎、病毒性風(fēng)疹、小兒手足口病以及外感高熱癥等病癥[1、8、9、10]。
三.存在的問題利用現(xiàn)有技術(shù)得到的莪術(shù)油注射液，臨床上往往采用滴注的給藥方式，雖然有生物利用度較高，起效和吸收快的優(yōu)點(diǎn)，但易引起過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)，從而也直接影響著治療的效果。現(xiàn)摘引部分有關(guān)報(bào)道如下1.吳金葉 我院2001年3～8月靜脈輸入莪術(shù)油540例次，發(fā)生惡心、嘔吐、皮疹12例。莪術(shù)油對(duì)病毒引起的呼吸道感染有較好的療效，臨床應(yīng)用較廣，雖然不良反應(yīng)發(fā)生率較低，亦應(yīng)引起足夠重視[11]。
2.孫傳花 2002年4月14日我們遇到靜脈滴注莪術(shù)油致過敏反應(yīng)1例。因存在個(gè)體差異，任何用藥都可能引起不良反應(yīng)，異常感覺是發(fā)生反應(yīng)的最早信號(hào)[12]。
3.陳銀芝，李敏 患兒，男，4歲，入院診斷為病毒性肺炎。輸液治療用(批號(hào)2002070601-02-03)莪術(shù)油(益均洙)注射液250ml，靜滴半小時(shí)后(約50m1)后發(fā)現(xiàn)患兒突然出現(xiàn)呼吸困難、煩躁不安、呼吸急促、大汗淋漓、全身多處可見蕁麻疹。體檢心率40次/min，血壓測(cè)不到，立即停止輸液，靜注地塞米松5mg，皮下注射腎上腺素0.5mg后，癥狀逐漸緩解[13]。
同時(shí)注射液在使用中還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。因此，有必要尋求更好的莪術(shù)油劑型以滿足臨床的治療需要。
本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的莪術(shù)油滴丸及其制備方法。
以莪術(shù)油為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇、羧甲基淀粉鈉等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。
可以通過以下的工藝過程得到本發(fā)明所涉及的莪術(shù)油滴丸一.配方莪術(shù)油——英文名Zedoary Turmeric Oil，漢語拼音Ezhuyou；基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；莪術(shù)油與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～9)。
二.制備工藝第一步 將莪術(shù)油與基質(zhì)按照一定的比例混合，基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或其中的幾種混合使用；第二步 將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步 采用專用的滴丸機(jī)(如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～15)℃—即冷凝液上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第四步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
莪術(shù)油是涉及治療小兒呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性腦炎、病毒性腸炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎、單純皰疹性角膜炎(HSK)、慢性宮頸炎等多種疾病的一種治療藥物，是從姜科植物蓬莪術(shù)、溫郁金、廣西莪術(shù)中提取的揮發(fā)油，其主要成分為多種倍半萜類，含有莪術(shù)醇、莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮、β-谷甾醇等20多種成分。現(xiàn)代研究證明，莪術(shù)油具有多種藥理作用及廣泛的臨床應(yīng)用。
利用現(xiàn)有技術(shù)得到的莪術(shù)油注射液，臨床上往往采用滴注的給藥方式，雖然有生物利用度較高，起效和吸收快的優(yōu)點(diǎn)，但易引起過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)，從而也直接影響著治療的效果。
同時(shí)注射液在使用中還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的莪術(shù)油滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、羧甲基淀粉鈉等基質(zhì)與莪術(shù)油原料藥混合，再輔以吐溫等增溶劑，精制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與利用現(xiàn)有技術(shù)得到的注射液相比，具有如下有益效果1.避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用；3.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量，不僅適用于臨床，也可方便、安全的用于家庭；4.制備莪術(shù)油滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，使主要藥物在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑小，生產(chǎn)成本低于同品種片劑50％以上；5.莪術(shù)油滴丸是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的，因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的莪術(shù)油滴丸具有了三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明所涉及的莪術(shù)油滴丸，一個(gè)具體實(shí)施的實(shí)例如下一.配方本實(shí)例中的莪術(shù)油采用河南廣曄天然色素有限公司的產(chǎn)品，莪術(shù)油與基質(zhì)的比例為1∶4；本實(shí)例中基質(zhì)選用吐溫80、聚乙二醇20000和羧甲基淀粉鈉三種混合使用，其中吐溫80為8％，羧甲基淀粉鈉為8.4％，聚乙二醇20000為83.6％。
二.制備工藝第一步 先將吐溫80摻入莪術(shù)油并攪拌均勻得到混合液，再將羧甲基淀粉鈉和聚乙二醇20000加入混合液并攪拌均勻備用；第二步 將以上混合物置于加熱容器內(nèi)，邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步 采用自制的滴丸機(jī)，調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在75℃(誤差＜2％)，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為20℃→0℃(即冷凝柱上部溫度為20℃，底部溫度為0℃，誤差＜5％)；第四步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝液的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲小１纠欣淠齽┦褂眉谆栌?；第五? 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，干燥即得。
三.試驗(yàn)結(jié)果實(shí)例一 選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察莪術(shù)油與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000為單組份基質(zhì)，再以聚乙二醇6000+吐溫80+羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇10000+吐溫80+羧甲基淀粉鈉、聚乙二醇20000+吐溫80+羧甲基淀粉鈉相混合，組成不同的3組多組份基質(zhì)，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的步驟，將莪術(shù)油與不同的基質(zhì)以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過程進(jìn)行制備，可以得到6個(gè)莪術(shù)油與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到6組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表一。
實(shí)例二 莪術(shù)油與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察莪術(shù)油與不同的多組份基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9將莪術(shù)油與基質(zhì)分別混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用吐溫80、聚乙二醇20000和羧甲基淀粉鈉三種混合使用，其中吐溫80為8％，羧甲基淀粉鈉為8.4％，聚乙二醇20000為83.6％。采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝過程進(jìn)行制備，可以得到9個(gè)莪術(shù)油與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到9組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見附表二。
實(shí)例三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝液溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用吐溫80、聚乙二醇20000和羧甲基淀粉鈉三種混合使用，其中吐溫80為8％，羧甲基淀粉鈉為8.4％，聚乙二醇20000為83.6％。，莪術(shù)油與基質(zhì)以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到不同的6個(gè)實(shí)驗(yàn)，并得到6組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表三。
實(shí)例四 制備過程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用吐溫80、聚乙二醇20000和羧甲基淀粉鈉三種混合使用，其中吐溫80為8％，羧甲基淀粉鈉為8.4％，聚乙二醇20000為83.6％。，莪術(shù)油與基質(zhì)以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表四。
實(shí)例五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用吐溫80、聚乙二醇20000和羧甲基淀粉鈉三種混合使用，其中吐溫80為8％，羧甲基淀粉鈉為8.4％，聚乙二醇20000為83.6％。，莪術(shù)油與基質(zhì)以1∶4的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機(jī)滴頭的溫度滿足[具體實(shí)施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見附表五。
表一阿替洛爾與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)或基質(zhì)組合時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
表二阿替洛爾與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶4時(shí)，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)也相應(yīng)的進(jìn)入一個(gè)較佳的范圍。
表三選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無明顯影響。
表四選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，對(duì)丸重差異和硬度有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限無明顯影響。
表五選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)有一定影響，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較小。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.宋步昌，鞠建峰.莪術(shù)油的藥理作用及臨床應(yīng)用.山東醫(yī)藥工業(yè)2003，22(4)P.322.諸錦春.莪術(shù)油治療小兒呼吸道疾病的療效觀察.兒科藥學(xué)雜志2003，9(4)P.52-543.張志強(qiáng).葡萄糖莪術(shù)油注射液治療嬰幼兒病毒性肺炎146例.Anthology ofMedicine，F(xiàn)ebruary 2003，Vol.22，No.14.吳建敏.莪術(shù)油葡萄糖注射液治療急性病毒性腦炎療效觀察.海峽藥學(xué)2003，15(1)P.49-505.俞笑玲.莪術(shù)油治療嬰幼兒病毒性腸炎312例.臨床醫(yī)學(xué)2003，12(3)P.686.陳春永，徐凱，朱迪盈，吳萬垠，鄧宏.莪術(shù)油肝動(dòng)脈灌注栓塞治療繼發(fā)性肝癌28例療效觀察.新中醫(yī)2003，3-35(3)P.23-247.李智勇，鄧曉軍.莪術(shù)油等中藥經(jīng)植泵區(qū)域灌注治療晚期大腸癌的臨床觀察.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志2003，23(1)P.728.吳漁華，方建華.莪術(shù)油治療病毒性風(fēng)疹.中國基層醫(yī)藥2002，10-9(10)P.9599.王培養(yǎng).莪術(shù)油注射液治療小兒手足口病療效觀察.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志2003，13(7)P.437
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1.一種莪術(shù)油滴丸，其特征在于該滴丸是由莪術(shù)油與所選定的基質(zhì)以一定的比例相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成。配方莪術(shù)油——英文名Zedoary Turmeric Oil，漢語拼音Ezhuyou；基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；莪術(shù)油與基質(zhì)的比例按重量份計(jì)為1∶(1～9)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)油滴丸，其特征在于莪術(shù)油與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶2～6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的莪術(shù)油滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇6000～20000、吐溫、羧甲基淀粉鈉等三種基質(zhì)混合使用。
4.用于權(quán)利要求1所述莪術(shù)油滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成第一步 將莪術(shù)油與基質(zhì)按照一定的比例混合，基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或其中的幾種混合使用；第二步 將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步 采用專用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝劑上部溫度為(40～10)℃，底部溫度為(5～-15)℃；第四步 待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機(jī)的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步 由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是(60～90)℃。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機(jī)滴頭的溫度最優(yōu)選的范圍是(70～80)℃。
7.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過程中冷凝劑的最佳溫度梯度是(20→-5)℃。
全文摘要
本發(fā)明是涉及治療小兒呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性腦炎、病毒性腸炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎等多種疾病的一種治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的莪術(shù)油滴丸及其制備方法。以莪術(shù)油為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇、羧甲基淀粉鈉等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中而成?br> 文檔編號(hào)A61P15/00GK1544055SQ200310115168
公開日2004年11月10日 申請(qǐng)日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者曲韻智, 張寶文, 沈曉光 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司