專利名稱：治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，具體是由阿德福韋酯1份，大黃素、氧化苦參堿、黃芪提取物、葉下珠提取物、三七提取物、水飛薊素及水飛薊賓衍生物、川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一種0.1-200份，配伍組方的藥物。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病。世界上大約有3.5億慢性HBV攜帶者，每年大約有100萬人死于乙肝病毒引起的疾病，在我國(guó)約有1.2億人是乙肝病毒攜帶者，現(xiàn)患乙肝2800萬，現(xiàn)患率為2770/10萬，且三分之一的人會(huì)演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。已確認(rèn)的6種肝炎病毒中，乙型和丙型肝炎危害性最大，易轉(zhuǎn)化為慢性肝炎，也是肝硬化和原發(fā)性肝癌的直接誘因。1998年全世界有200萬人死于這兩種肝炎病毒引起的肝癌，中國(guó)也有30萬人死亡，世界衛(wèi)生組織已把乙肝列為世界第九死因。一旦感染上肝炎，就必須長(zhǎng)期不間斷服藥，我國(guó)每年對(duì)癥治療各種病毒性肝炎所需醫(yī)療費(fèi)用約300～500億元人民幣。
目前乙型肝炎的治療，主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療措施。
抗病毒治療來清除HBV是根本的治療措施。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病人如僅有肝功能如ALT的好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，而HBV并未消除，此類病人極易復(fù)發(fā)，且不能阻止肝臟病變的發(fā)展?？笻BV藥物有干擾素、核苷類似物和免疫調(diào)節(jié)劑，核苷類藥物是近年來抗HBV藥物研究的熱點(diǎn)，進(jìn)展很快，阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)是FDA批準(zhǔn)用于治療乙肝的抗病毒核苷類似物藥物。研究資料表明，阿德福韋酯抗病毒有效率同拉米夫定接近，可用于對(duì)拉米夫定耐藥的病人，長(zhǎng)期用藥后(目前已用藥兩年以上)未發(fā)現(xiàn)任何與藥物有關(guān)的病毒變異現(xiàn)象。但是目前阿德福韋酯仍然存在療效不夠滿意，單一的抗病毒作用機(jī)理，復(fù)發(fā)率高和在停藥后有25％的慢乙肝病人ALT升高超過正常上限值的10倍以上，潛在的耐藥性，對(duì)腎臟有潛在的毒性和藥價(jià)昂貴等問題。
大多數(shù)慢性肝病都伴有不同程度的肝纖維化的發(fā)生，肝纖維化機(jī)制十分復(fù)雜，抗肝纖維化治療包括針對(duì)病因治療和針對(duì)抗肝纖維化本身的治療。自Rogking提出肝纖維化是一種可逆性病變以來，由于西醫(yī)藥抗肝纖維化療效的局限，在肝病治療中，抗肝纖維化的中藥和天然藥物應(yīng)用受到廣泛重視。
實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明，清熱利濕，涼血解毒，活血化淤的中藥可阻抑肝纖維化發(fā)展，甚至使已形成的肝硬化逆轉(zhuǎn)，并且對(duì)HBsAg具有較強(qiáng)的抑制作用；甘寒藥物配以酸味藥物，既可以清除濕熱病毒，抑制病毒復(fù)制，又可以改善肝功能和微循環(huán)，恢復(fù)肝細(xì)胞正常代謝；
近年研究顯示，苦參、葉下珠等多種中藥成份具有不同于核苷類似物的抗乙肝病毒的作用機(jī)理；研究表明，大黃素，黃芪提取物，三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物具有保護(hù)肝臟腎臟，緩解藥物如核苷類似物對(duì)腎臟損害的功能；阿德福韋酯結(jié)合中藥有效成份的組方藥物具有多途徑、多層次、多靶點(diǎn)的綜合藥理學(xué)作用，達(dá)到協(xié)同提高藥效的作用，并可降低阿德福韋酯對(duì)腎臟的潛在毒副作用，在肝臟疾病治療中具有顯著優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。因此，利用核苷類似物阿德福韋酯的抗乙肝病毒作用，結(jié)合中藥有效成份，開發(fā)具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝及提高肝功能和抗肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合復(fù)方制劑具有積極意義。
阿德福韋(adefovir)屬開環(huán)腺嘌呤磷酸核苷，化學(xué)結(jié)構(gòu)為6-氨基嘌呤-9-己氧基甲基磷酸。由于阿德福韋口服后腸道通透性差，生物利用度很低，故將阿德福韋制成親脂性口服前體藥物阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)，即阿德福韋的二特戊酰氧亞甲基酯，化學(xué)名9-[2-[雙(特戊酰氧基甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，分子式C20H32N5O8P，分子量501.48。該藥由美國(guó)Gilead Sciences公司開發(fā)，于2002年9月20日被FDA批準(zhǔn)用于治療成人慢性乙肝，商品名為Hepsera。
1、抗病毒作用機(jī)制阿德福韋酯經(jīng)細(xì)胞內(nèi)激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽。該活性代謝產(chǎn)物可競(jìng)爭(zhēng)抑制HBV DNA多聚酶，整合阿德福韋進(jìn)入病毒DNA鏈，鏈合成隨之終止，從而抑制病毒復(fù)制。其所需要的藥物濃度僅為0.1mM，遠(yuǎn)低于抑制人類DNA多聚酶a(1.18mM)、g(0.97mM)的濃度。核苷類似物如拉米夫定或泛昔洛韋，在轉(zhuǎn)化成有活性形式的三磷酸鹽之前，需依賴于細(xì)胞型或細(xì)胞特異的核酸激酶，在細(xì)胞內(nèi)先轉(zhuǎn)化成單磷酸鹽的形式。而阿德福韋酯本身含有單磷酸鹽基團(tuán)，較之更易轉(zhuǎn)化，所以與其它核苷類似物比較，阿德福韋對(duì)更多的細(xì)胞種類有抗病毒的活性。
2、藥理和毒理口服阿德福韋后，首要的毒性靶器官依次為腎、胃腸道、肝臟和淋巴增生組織(包括骨髓)。大鼠和猴服用阿德福韋酯后，腎毒性是主要的劑量限制相關(guān)毒性。劑量10mg/kg，在小鼠中沒有發(fā)現(xiàn)與阿德福韋相關(guān)致癌性，阿德福韋在遺傳毒性方面與其他核苷類似物相似。
3、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)在動(dòng)物模型中，阿德福韋可分布于大部分組織，其中腸、肝、腎濃度最高，在排除前，阿德福韋不會(huì)被代謝。阿德福韋通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌相結(jié)合的形式由腎臟以原形排泄。
4、臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙言谌蜻M(jìn)行的阿德福韋酯(10mg/天)治療慢性HBV感染的III期臨床試驗(yàn)公布的階段性研究結(jié)果表明，治療組和對(duì)照組相比，在肝組織學(xué)改善、ALT復(fù)常、病毒水平下降及HBeAg血清轉(zhuǎn)換等方面均有顯著差異，由于阿德福韋對(duì)HBV野毒株和拉米夫定或泛昔洛韋耐藥株都有很強(qiáng)的抗病毒活性，更重要的是至今在HBV感染者中尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)阿德福韋的耐藥變異株，因此阿德福韋有希望成為新的治療慢性HBV感染的選擇。
大黃素(Emodin)為蒽醌類，化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.3.8-三羥基-6-甲基蒽醌，分子式C15H10O5，分子量270.23，橙色針狀結(jié)晶(乙醇或12mm下減壓升化)，熔點(diǎn)256～257℃，幾乎不溶于乙醇及堿溶液。主要存在于蓼科，豆科，鼠李科，百合科等植物中，在常用的如大黃、虎帳和何首烏等藥材中都作為主要有效成份之一。
研究表明大黃素對(duì)肝臟的作用(1)大黃素對(duì)肝纖維化形成具有治療作用降低肝纖維化大鼠的血清透明質(zhì)酸和層粘連蛋白，減少肝組織羥脯氨酸含量，降低肝纖維化分級(jí)評(píng)分，大黃素通過抑制肝星狀細(xì)胞增殖從而阻止肝纖維化的形成。(2)大黃素具有保肝作用大黃素可清除自由基，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維持肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，防止肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝纖維化形成。
研究表明大黃素對(duì)腎臟的作用(1)大黃素可抑制人腎成纖維細(xì)胞。(2)大黃素可應(yīng)用于治療糖尿病腎病及延緩慢性腎衰的藥，給藥劑量為100～200mg/日。能防治糖尿病大鼠腎臟的肥大，糾正其血流動(dòng)力學(xué)異常；能夠減輕糖尿病腎病大鼠腎臟的損傷，保護(hù)腎功能；能夠糾正糖尿病時(shí)血脂代謝異常；能夠減少糖尿病時(shí)腎臟組織中細(xì)胞外基質(zhì)的生長(zhǎng)，減緩腎小球的硬化。
口服大黃素在腸內(nèi)易于吸收，2-3小時(shí)后血中即達(dá)到最高濃度，以后逐漸下降，尿及膽汁在服藥后4-8小時(shí)即達(dá)到高峰，由尿排出可持續(xù)2天，在體內(nèi)的分布以肝腎為最多。
氧化苦參堿(oxymatrine)，即苦參素，是苦參堿的N-氧化物，分子式為C15H24N2O2，分子量為264.4。氧化苦參堿是從苦豆子或豆科植物苦參的干燥根中分離出的有效單體，天然提出物中氧化苦參堿占98％以上。
氧化苦參堿具有抗乙肝病毒和抗纖維化的雙重作用，在治療慢性肝炎的同時(shí)具有抑制膠原活動(dòng)過度和抗肝纖維化作用。
1、氧化苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用可增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，抑制乙肝病毒復(fù)制，對(duì)肝細(xì)胞本身無毒性低于模型組，且大劑量治療組低于小劑量治療組。
(1)氧化苦參堿可抑制HePG2-2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg，降低2.2.15細(xì)胞漿核心顆粒HBV-DNA水平；顯著降低DHBV感染鴨血清DHBV-DNA水平；(2)氧化苦參堿可抑制乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗原的表達(dá)。
2、氧化苦參堿能抑制膠原活動(dòng)過度和防治肝纖維化可通過抑制成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞增殖及I型膠原的合成、III型原膠原mRNA的表達(dá)而起到抗肝纖維化作用。
3、氧化苦參堿保肝作用氧化苦參堿可阻斷肝細(xì)胞異常凋亡，對(duì)四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝損傷具有保護(hù)作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠肝衰竭具有保護(hù)作用；氧化苦參堿抗脂質(zhì)過氧化的作用，減少肝組織丙二醛的形成，提高肝組織中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量。
4、氧化苦參堿的抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用氧化苦參堿可抑制炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α的釋放，降低CCl4模型中大鼠血清TNF-α、ALT水平，減少肝組織中炎性組織的浸潤(rùn)；氧化苦參堿對(duì)免疫功能的影響主要是雙向調(diào)節(jié)，并同劑量有關(guān)。
黃芪提取物是指來源于豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪干燥根的提取物，有效成份主要是黃酮、皂甙、多糖、氨基酸、微量元素等。
黃芪多糖從內(nèi)蒙黃芪中分離4種多糖，兩種葡萄糖，兩種雜多糖。
黃芪皂甙多是四環(huán)三萜類皂甙或五環(huán)三萜類皂甙。
黃芪黃酮類主要是黃酮類、異黃酮類、二氫黃酮類。
1、黃芪提取物對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用。
(1)對(duì)體液免疫的作用許多報(bào)道對(duì)黃芪能夠促進(jìn)正常機(jī)體的抗體生成功能提供了支持，可使免疫后早期的抗原結(jié)合細(xì)胞，包括抗體分泌細(xì)胞及B、T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)明顯升高；(2)對(duì)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的作用明顯提高了巨噬細(xì)胞的吞噬率；(3)對(duì)NK細(xì)胞活性也具有增強(qiáng)作用，同劑量有關(guān)；(4)黃芪高劑量對(duì)免疫有抑制作用。
2、黃芪提取物具有抗肝纖維化和保肝的作用(1)黃芪提取物黃芪總皂甙對(duì)體外激活肝星狀細(xì)胞的增殖和產(chǎn)生膠原有明顯抑制作用，該作用可能是抗肝纖維化的機(jī)制之一。
(2)黃芪提取物具有保肝的作用黃芪提取物具有清除自由基，抗氧化的作用；對(duì)細(xì)胞凋亡有明顯的抑制作用，能防止肝糖元減少，防止肝臟受抗腫瘤藥物和肝炎病毒的損害。
(3)黃芪對(duì)蛋白質(zhì)及核酸代謝的調(diào)節(jié)作用黃芪提取物可保護(hù)肝臟粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并使粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，細(xì)胞內(nèi)rRNA和mRNA含量增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。
3、黃芪提取物對(duì)腎臟的保護(hù)作用增加腎血流量，保護(hù)修復(fù)腎小球基底膜，對(duì)腎炎、腎病、腎衰模型均有保護(hù)作用。
葉下珠(Phyllanth Usurinaria L.)是大戟科葉下珠屬植物，全草入藥，性微苦，有平肝清熱、利水解毒之功效。提取物內(nèi)含有木脂素，萜類，黃酮，糅質(zhì)，生物堿等。
葉下珠具有較強(qiáng)的抗乙肝病毒作用，1982年印度學(xué)者首次報(bào)道葉下珠提物對(duì)于人血清中的乙肝病毒表面抗原(HBsAg)有強(qiáng)力滅活作用，從葉下珠分離出的新化合物去氫柯子酸甲酯和已短葉蘇木酚酸甲酯已初步證實(shí)有明顯的抗病毒和抗乙肝表面抗原活性；葉下珠有保肝降酶作用和預(yù)防原發(fā)性肝癌作用。
研究顯示苦味葉下珠有較強(qiáng)的抗肝炎病毒、抗肝細(xì)胞損傷及預(yù)防肝癌的作用(1)抗乙肝病毒作用苦味葉下珠在體外具有滅活HBsAg的能力，體內(nèi)有抗HBV作用，具有抑制HBV、WHV(土撥鼠肝炎病毒)及DHBV(鴨乙肝病毒)等嗜肝病毒DNA聚合酶活性的能力。
(2)對(duì)肝細(xì)胞損傷有保護(hù)作用葉下珠素和葉下珠次素對(duì)CCl4和氨基半乳糖誘發(fā)的肝細(xì)胞損傷有明顯保護(hù)作用，葉下珠提取物中的鞣花酸也能有效地對(duì)抗肝細(xì)胞損傷，起到明顯的保肝降酶作用；(3)對(duì)原發(fā)性肝癌有預(yù)防作用抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)及克隆形成，對(duì)肝癌細(xì)胞有抑制和殺傷作用，可預(yù)防動(dòng)物嗜肝病毒相關(guān)性肝癌。
臨床研究證實(shí)葉下珠能促進(jìn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，改善癥狀，恢復(fù)肝功能。葉下珠與干擾素比較，在血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰效果方面沒有顯著差異，葉下珠與干擾素聯(lián)合用藥比單用干擾素效果更好；在血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA轉(zhuǎn)陰以及轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常方面，葉下珠優(yōu)于非特異性治療或其他草藥治療。
苦味葉下珠對(duì)乙肝病毒標(biāo)志物陽(yáng)性者有效，療效與苦味葉下珠的亞種、產(chǎn)地關(guān)系較大；就劑型而言，以全草粉末療效最佳；給藥途徑，迄今為止患者均為口服，動(dòng)物則以灌胃或注射，而腹腔注射優(yōu)于皮下注射及靜脈注；在一定范圍內(nèi)，劑量、療程與療效成正比；制成復(fù)方制劑或與其它中、西藥聯(lián)用，有可能減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)及避免耐藥性生成。
三七是經(jīng)典的止血活血良藥。近年臨床應(yīng)用顯示，三七用于肝臟疾病治療具有保肝和抗肝纖維化作用。三七的主要活性成份三七總皂甙是缺血再灌注損傷的有效保護(hù)藥物，三七可顯著降低血清ALT、球蛋白，升高白蛋白，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。
實(shí)驗(yàn)研究表明，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性急性肝損傷有明顯的防治作用；三七總皂甙能對(duì)抗CCl4誘發(fā)大鼠急性肝損傷，使升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)降低，明顯提高肝組織及血清超氧化物歧化酶(SOD)含量，減少肝糖原消耗，改善肝臟微循環(huán)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器損傷，從而達(dá)到保肝作用。三七能抑制肝臟膠原纖維合成與沉積，促進(jìn)膠原蛋白分解。三七總皂甙能抑制肝纖維化大鼠膠原及TGF-β1的合成表達(dá)，減輕肝纖維化程度。研究發(fā)現(xiàn)，三七對(duì)CCl4誘發(fā)的小鼠肝纖維化和肝損傷，具有明顯減輕肝細(xì)胞壞死、促進(jìn)修復(fù)再生及減輕肝纖維化作用。
三七總皂甙對(duì)腎損害的保護(hù)作用三七總皂甙對(duì)甘油所致兔急性腎功能衰竭(ARF)早期有明顯的保護(hù)作用；三七促進(jìn)人腎成纖維細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少；三七皂甙對(duì)慶大霉素所致腎損害有保護(hù)作用；三七對(duì)甘油所致的兔急性腎小管壞死(ATN)模型有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與三七有改善微循環(huán)、血液流變學(xué)、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、保護(hù)腎臟抗氧化酶和ATP酶活性及減輕腎組織鈣超載有關(guān)。
水飛薊素(Silymarin)是從菊科水飛薊屬植物水飛薊(Silybum marianum L.Gaertn.)果實(shí)提取的一類黃酮類，由水飛薊賓、異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊丁構(gòu)成的同分異構(gòu)體混合物(比例約為3∶1∶1∶1)，其中水飛薊賓含量最多，活性最高，目前可以化學(xué)合成。
水飛薊素被認(rèn)為是一種經(jīng)典的保肝因子，其機(jī)制涉及抗自由基作用，抗脂質(zhì)過氧化作用，抗脂氧酶作用，抗谷胱甘肽排空作用。
研究表明，肝星狀細(xì)胞是肝臟病理情況下細(xì)胞外基質(zhì)沉積的主要細(xì)胞來源，應(yīng)用抗氧化劑，減少氧化性刺激，抑制星形細(xì)胞活化，在抗纖維化中具有重要意義。水飛薊素作為一種抗氧化劑，具有直接和間接的抗肝纖維化作用。
研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素還具有抗腫瘤作用，降血脂作用，免疫調(diào)節(jié)作用。水飛薊在歐洲做為保肝藥物已有一百多年的歷史，目前水飛薊黃酮類化合物水飛薊素、水飛薊賓等已廣泛用于急性、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝損傷、脂肪肝和早期肝硬化的治療，臨床應(yīng)用顯示該藥療效確切，毒性極低。
水飛薊素水溶性差，需口服給藥。水飛薊賓的衍生物飛薊賓二鈉水溶性好，可以靜脈給藥；水飛薊賓葡甲胺鹽為水飛薊賓與葡甲胺(1-甲胺基-1-去氧山梨醇)結(jié)合的水溶性衍生物，較水飛薊素易溶于水，故吸收速度及療效的發(fā)揮均水飛薊素為優(yōu)，長(zhǎng)期使用安全性好。
水飛薊素或水飛薊賓具有明顯的清除自由基和抗氧化作用，它可抑制環(huán)孢素所致的腎組織脂質(zhì)過氧化及腎毒性的發(fā)生；對(duì)順鉑所致大鼠腎毒性有預(yù)防作用，可明顯預(yù)防順鉑引起的腎皮質(zhì)丙二醛(MDA)生成量增高以及線粒體谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性降低。
川芎嗪(ligustrazin)即2，3，5，6-四甲基吡嗪，來源于傘形科植物川芎(Ligusticumwallichii Franch.)根莖，現(xiàn)已經(jīng)人工合成。川芎嗪的衍生物包括鹽酸川芎嗪與磷酸川芎嗪。
川芎嗪對(duì)肝臟主要是抗肝纖維化和保肝的作用，川芎嗪具有保護(hù)肝細(xì)胞、有一定程度抗自由基、抗脂質(zhì)過氧化及防止或延緩實(shí)驗(yàn)性肝纖維化作用，降低血清一氧化氮水平作用。肝功能等項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的改善，對(duì)四氯化碳肝損傷有顯著的保護(hù)作用。
實(shí)驗(yàn)研究表明，川芎嗪在延緩腎功能衰竭方面不失為價(jià)廉物美的新藥，主要表現(xiàn)在改善循環(huán)，改善血液流變性，抗纖維化，抗氧化及拮抗鈣離子等方面。臨床研究表明，川芎嗪在對(duì)慢性腎功能不全患者、腎病綜合征、治療阿昔洛韋腎損害、糖尿病腎病、防止腎間質(zhì)纖維化、急性腎缺血、慶大霉素腎毒性保護(hù)作用和環(huán)孢素A腎毒性都有明確的療效。
阿魏酸鈉，化學(xué)名稱為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鈉鹽二水合物。目前阿魏酸主要有兩方面的來源，一方面是從天然產(chǎn)物中分離，如從酸棗仁、川芎中分離，或從谷維素水解產(chǎn)物中分離；另一方面是以香草醛和丙二酸為原料來合成制備。
近年研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉對(duì)肝臟疾病有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示阿魏酸鈉可明顯減輕四氯化碳引起的肝纖維化程度，不僅對(duì)貯脂細(xì)胞(HSC)具有直接的抑制作用，而且可通過干擾細(xì)胞之間的影響間接抑制HSC增殖和合成膠原。對(duì)CCl4和D-GalN造成的小鼠實(shí)驗(yàn)性肝損傷具有保護(hù)作用，能降低實(shí)驗(yàn)性肝損傷小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性，可能通過抗脂質(zhì)過氧化而提高肝細(xì)胞膜系統(tǒng)的穩(wěn)定性，減輕肝細(xì)胞變性和壞死。
許多臨床研究表明，阿魏酸哌嗪、阿魏酸鈉能減少蛋白尿，延緩腎功能減退，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。阿魏酸哌嗪能減輕阿霉素腎病大鼠的腎臟損害，對(duì)原發(fā)性腎病綜合癥、腎性血尿有明顯的作用；阿魏酸鈉對(duì)慶大霉素腎毒性的保護(hù)作用，兒童腎病綜合征中的抗自由基作用和早期糖尿病腎病有明顯的療效。

發(fā)明內(nèi)容
阿德福韋酯是2002年FDA通過的治療乙肝的核苷類似物新藥，作用機(jī)理主要是抗乙肝病毒。目前乙型肝炎的治療，主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療。天然藥物的有效成份(大黃素，氧化苦參堿，黃芪提取物，葉下珠提取物，三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物)在免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化方面都有明確的作用機(jī)理和臨床效果。阿德福韋酯同上述天然藥物有效成份組方的藥物，呈現(xiàn)相輔相依的協(xié)同作用并具有提高藥效的特點(diǎn)。因此提供治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，能夠發(fā)揮抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化協(xié)同作用的阿德福韋酯組方藥物是十分必要的。
1、本發(fā)明的目的是提供用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，具體是主要有效成份由阿德福韋酯組成，另一種有效成份是大黃素，氧化苦參堿，黃芪提取物，葉下珠提取物，三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一種，其余為藥用輔料；所述藥物為口服制劑，包括膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑。
2、本發(fā)明的理論基礎(chǔ)是建立在治療乙肝機(jī)理的相關(guān)研究上，目前乙型肝炎的治療，主要采用抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化等綜合治療。阿德福韋酯和大黃素，氧化苦參堿，黃芪提取物，葉下珠提取物，三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物分別具有不同的作用靶點(diǎn)、途徑和機(jī)理，在抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化方面有相輔相成的協(xié)同作用，并可降低阿德福韋酯對(duì)腎臟的潛在毒副作用。
(1)在治療乙肝的抗乙肝病毒方面。
阿德福韋酯具有較好的抗病毒功能。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示HBeAg陽(yáng)性患者口服阿德福韋酯10mg/天，治療72周后，46％患者的HBV DNA水平低于檢測(cè)范圍，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)復(fù)常率為75％，HBeAg轉(zhuǎn)陰率為44％，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為23％。值得注意的是，有25％的慢乙肝病人在停藥后ALT升高超過正常上限值的10倍以上，大多在停藥后12周內(nèi)出現(xiàn)，病人在治療期間無HBeAg陰轉(zhuǎn)；HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率偏低，只有44％和23％。
●氧化苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用可增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力，抑制乙肝病毒復(fù)制，氧化苦參堿可抑制HePG2-2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg，降低2.2.15細(xì)胞漿核心顆粒HBV-DNA水平，顯著降低DHBV感染鴨血清DHBV-DNA水平；抑制乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗原的表達(dá)；●苦味葉下珠提取物具有直接抗乙型肝炎病毒作用在體外具有滅活HBsAg的能力，體內(nèi)有抗HBV作用，具有抑制HBV、WHV(土撥鼠肝炎病毒)及DHBV(鴨乙肝病毒)等嗜肝病毒DNA聚合酶活性的能力。葉下珠與干擾素比較，在血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰效果方面沒有顯著差異。
氧化苦參堿和苦味葉下珠提取物具有不同于阿德福韋酯的DNA鏈終止劑的抗乙肝病毒作用機(jī)理，阿德福韋酯同氧化苦參堿或苦味葉下珠提取物的組方藥物，在抗乙肝病毒方面，具有互補(bǔ)和協(xié)同提高的作用，表現(xiàn)在HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率方面明顯提高。
(2)在治療乙肝的免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化功能上，阿德福韋酯作用機(jī)理是通過抗乙肝病毒從而間接達(dá)到局限性地改善肝功能和防止肝纖維化的效果。本發(fā)明的組方藥物，通過天然藥物組分的直接作用，彌補(bǔ)了單純使用阿德福韋酯的不足，表現(xiàn)在肝功能和防止肝纖維化指標(biāo)明顯提高。
●大黃素對(duì)肝纖維化形成具有治療作用降低肝纖維化大鼠的血清透明質(zhì)酸和層粘連蛋白，減少肝組織羥脯氨酸含量，降低肝纖維化分級(jí)評(píng)分；大黃素通過抑制肝星狀細(xì)胞增殖從而阻止肝纖維化的形成；大黃素具有保肝作用大黃素可清除自由基，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，維持肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)正常，防止肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝纖維化形成。
●氧化苦參堿通過抑制成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞增殖及I型膠原的合成、III型原膠原mRNA的表達(dá)而起到抗肝纖維化作用；氧化苦參堿保肝作用氧化苦參堿可阻斷肝細(xì)胞異常凋亡，對(duì)四氯化碳和D-半乳糖胺所致的中毒性肝損傷具有保護(hù)作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠肝衰竭具有保護(hù)作用，抗脂質(zhì)過氧化的作用，減少肝組織丙二醛的形成，提高肝組織中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量；氧化苦參堿抗炎與免疫調(diào)節(jié)作用氧化苦參堿可抑制炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α的釋放，降低CCl4模型中大鼠血清TNF-a、ALT水平，減少肝組織中炎性組織的浸潤(rùn)，對(duì)免疫功能的影響主要是雙向調(diào)節(jié)，并同劑量有關(guān)。同阿德福韋酯組方，彌補(bǔ)了阿德福韋酯在抗肝纖維化作用、保肝、抗炎與免疫調(diào)節(jié)方面的不足。
●黃芪提取物對(duì)免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用黃芪能夠促進(jìn)正常機(jī)體的抗體生成功能提供了支持，可使免疫后早期的抗原結(jié)合細(xì)胞，包括抗體分泌細(xì)胞及B、T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)明顯升高；明顯提高了巨噬細(xì)胞的吞噬率；對(duì)NK細(xì)胞活性也具有增強(qiáng)作用，同劑量有關(guān)；黃芪高劑量對(duì)免疫有抑制作用。黃芪提取物具有抗肝纖維化和保肝的作用黃芪提取物黃芪總皂甙對(duì)體外激活肝星狀細(xì)胞的增殖和產(chǎn)生膠原有明顯抑制作用；黃芪提取物具有清除自由基，抗氧化的作用；對(duì)細(xì)胞凋亡均有明顯的抑制作用。能防止肝糖元減少，防止肝臟受抗腫瘤藥物和肝炎病毒的損害。黃芪對(duì)蛋白質(zhì)及核酸代謝的調(diào)節(jié)作用黃芪提取物可保護(hù)肝臟粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并使粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，細(xì)胞內(nèi)rRNA和mRNA含量增加，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。
●葉下珠對(duì)肝細(xì)胞損傷有保護(hù)作用葉下珠素和葉下珠次素對(duì)CCl4和氨基半乳糖誘發(fā)的肝細(xì)胞損傷有明顯保護(hù)作用，葉下珠提取物中的鞣花酸也能有效地對(duì)抗肝細(xì)胞損傷，起到明顯的保肝降酶作用；苦味葉下珠與阿德福韋酯聯(lián)用制成復(fù)方制劑，有可能減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)。
●三七總皂甙具有保肝和抗肝纖維化作用。三七總皂甙是缺血再灌注損傷的有效保護(hù)藥物，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性急性肝損傷有明顯的防治作用；三七總皂甙可顯著降低血清ALT、球蛋白，升高白蛋白，減輕肝細(xì)胞脂肪變性及炎細(xì)胞浸潤(rùn)。實(shí)驗(yàn)研究表明，三七總皂甙能對(duì)抗CCl4誘發(fā)大鼠急性肝損傷，使升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)降低，明顯提高肝組織及血清超氧化物歧化酶(SOD)含量，減少肝糖原消耗，改善肝臟微循環(huán)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器損傷，從而達(dá)到保肝作用。三七總皂甙能抑制肝臟膠原纖維合成與沉積，促進(jìn)膠原蛋白分解。三七總皂甙能抑制肝纖維化大鼠膠原及TGF-β1的合成表達(dá)，減輕肝纖維化程度。研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂甙對(duì)CCl4誘發(fā)的小鼠肝纖維化和肝損傷，具有明顯減輕肝細(xì)胞壞死、促進(jìn)修復(fù)再生及減輕肝纖維化作用。
●水飛薊素被認(rèn)為是一種經(jīng)典的保肝因子，其機(jī)制涉及抗自由基作用，抗脂質(zhì)過氧化作用，抗脂氧酶作用，抗谷胱甘肽排空作用。水飛薊素抑制星形細(xì)胞活化，在抗纖維化中具有重要意義。水飛薊素作為一種抗氧化劑，具有直接和間接的抗肝纖維化作用。研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素還具免疫調(diào)節(jié)作用。目前水飛薊黃酮類化合物水飛薊素、水飛薊賓等已廣泛用于急性、慢性肝炎、酒精性及中毒性肝損傷、脂肪肝和早期肝硬化的治療，臨床應(yīng)用顯示該藥療效確切，毒性極低。
●川芎嗪對(duì)肝臟主要是抗肝纖維化和保肝的作用，川芎嗪具有保護(hù)肝細(xì)胞、有一定程度抗自由基、抗脂質(zhì)過氧化及防止或延緩實(shí)驗(yàn)性肝纖維化作用，降低血清一氧化氮水平作用。肝功能等項(xiàng)指標(biāo)均有不同程度的改善，對(duì)四氯化碳肝損傷有顯著的保護(hù)作用。
阿德福韋酯對(duì)于肝功能不正常的患者，在完成了6到12個(gè)月的實(shí)驗(yàn)后，大部分都有了不同程度的改善，在6到9個(gè)月的療程后，部分低蛋白患者的白蛋白水平都恢復(fù)了正常。這些臨床研究表明阿德福韋酯通過抗乙肝病毒間接達(dá)到提高肝功能的治療效果。值得注意的是，有25％的慢乙肝病人在阿德福韋酯停藥后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高超過正常上限值的10倍以上，所以要求臨床醫(yī)師對(duì)停藥后病人應(yīng)密切觀察，定期檢測(cè)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，采取措施，緩解癥狀。
本發(fā)明的治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，彌補(bǔ)了阿德福韋酯在免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化方面的不足，進(jìn)一步提高保肝作用和肝功能指標(biāo)，明顯提高ALT下降幅度。
(3)阿德福韋酯(ADV)具有潛在的腎毒性口服阿德福韋后，首要的毒性靶器官依次為腎、胃腸道，肝臟和淋巴增生組織(包括骨髓)。大鼠和猴服用ADV后，腎毒性是主要的劑量限制相關(guān)毒性。在排除前，ADV不會(huì)被代謝。ADV通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌相結(jié)合的形式由腎臟以原形排泄。在阿德福韋酯60mg和120mg治療HIV以及30mg治療慢乙肝的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)對(duì)阿德福韋酯腎臟有潛在的毒性。阿德福韋酯10mg治療慢乙肝也可能出現(xiàn)類似表現(xiàn)。主要是血清肌酐(Cr)升高，血磷(P)降低。用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病人的腎功能指標(biāo)，如Cr，尿素氮(BUN)，血磷及其它電介質(zhì)等。但是阿德福韋10mg不會(huì)對(duì)那些經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化的藥物以及在腎臟消除的藥物不存在有臨床意義的相互作用。對(duì)腎功能不全(肌酐清除率＜50ml/分)的病人需進(jìn)行劑量調(diào)整，約有2％的病人因嚴(yán)重腎功能損害而停藥。
●口服大黃素在腸內(nèi)易于吸收，2-3小時(shí)后血中即達(dá)到最高濃度，以后漫漫下降，尿及膽汁在服藥后4-8小時(shí)即達(dá)到高峰，由尿排出可持續(xù)2天，在體內(nèi)的分布以肝腎為最多。
研究表明(1)大黃素可抑制人腎成纖維細(xì)胞。(2)大黃素可應(yīng)用于治療糖尿病腎病及延緩慢性腎衰的藥，給藥劑量為100～200mg/日。能防治糖尿病大鼠腎臟的肥大，糾正其血流動(dòng)力學(xué)異常；能夠減輕糖尿病腎病大鼠腎臟的損傷，保護(hù)腎功能；能夠糾正糖尿病時(shí)血脂代謝異常；能夠減少糖尿病時(shí)腎臟組織中細(xì)胞外基質(zhì)的生長(zhǎng)，減緩腎小球的硬化。
●黃芪提取物對(duì)腎臟的保護(hù)作用增加腎血流量，保護(hù)修復(fù)腎小球基底膜，對(duì)腎炎、腎病、腎衰模型均有保護(hù)作用。
●三七總皂甙對(duì)腎損害有保護(hù)作用三七總皂甙對(duì)甘油所致兔急性腎功能衰竭(ARF)早期有明顯的保護(hù)作用；三七促進(jìn)人腎成纖維細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少；三七皂甙對(duì)慶大霉素所致腎損害有保護(hù)作用；三七對(duì)甘油所致的兔急性腎小管壞死(ATN)模型有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與三七有改善微循環(huán)、血液流變學(xué)、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、保護(hù)腎臟抗氧化酶和ATP酶活性及減輕腎組織鈣超載有關(guān)。
●水飛薊素或水飛薊賓具有明顯的清除自由基和抗氧化作用，它可抑制環(huán)孢素所致的腎組織脂質(zhì)過氧化及腎毒性的發(fā)生；對(duì)順鉑所致大鼠腎毒性有預(yù)防作用，可明顯預(yù)防順鉑引起的腎皮質(zhì)丙二醛(MDA)生成量增高以及線粒體谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性降低。
●川芎嗪有延緩腎功能衰竭作用，主要表現(xiàn)在改善循環(huán)，改善血液流變性，抗纖維化，抗氧化及拮抗鈣離子等方面。臨床研究表明，川芎嗪在對(duì)慢性腎功能不全患者、腎病綜合征、治療阿昔洛韋腎損害、糖尿病腎病、防止腎間質(zhì)纖維化、急性腎缺血、慶大霉素腎毒性保護(hù)作用和環(huán)孢素A腎毒性都有明確的療效。
●阿魏酸哌嗪、阿魏酸鈉能減少蛋白尿，延緩腎功能減退，對(duì)腎臟具有保護(hù)作用。阿魏酸哌嗪能減輕阿霉素腎病大鼠的腎臟損害，對(duì)原發(fā)性腎病綜合癥、腎性血尿有明顯的作用；阿魏酸鈉對(duì)慶大霉素腎毒性的保護(hù)作用，兒童腎病綜合征中的抗自由基作用和早期糖尿病腎病有明顯的療效。
在本發(fā)明的阿德福韋酯組方藥物，根據(jù)作用機(jī)理的互補(bǔ)性，加入上述對(duì)腎臟具有保護(hù)作用的成份，彌補(bǔ)了阿德福韋酯在治療乙肝中具有潛在的腎毒副作用，進(jìn)一步提高腎功能的各項(xiàng)指標(biāo)，保證組方藥物的長(zhǎng)期安全使用。
3、本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一類用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，所述的藥物組成(重量組份)燈盞花有效成份1份，X0.1-200份(X＝大黃素，氧化苦參堿，黃芪提取物，葉下珠提取物，三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一種)，配以適當(dāng)藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的制劑。
本發(fā)明所述的大黃素、氧化苦參堿和三七提取物分別是指來源于蓼科，豆科，鼠李科，百合科植物的蒽醌類提取物大黃素、來源于中藥苦豆子或苦參根的氧化苦參堿(苦參素)和來源于三七的皂甙類提取物三七總皂甙，其中大黃素、氧化苦參堿和三七總皂甙含量分別大于50％。
本發(fā)明所述的黃芪提取物是指來源于豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪干燥根的提取物，內(nèi)含有氨基酸，微量元素，黃酮，黃芪皂甙，多糖成份；或是指黃芪提取物進(jìn)一步純化所得含量大于50％的黃芪總皂甙和含量大于10％的黃芪多糖。
本發(fā)明所述的葉下珠提取物是指來源于大戟科葉下珠屬植物，包括苦味葉下珠的提取物，內(nèi)含有木脂素，萜類，黃酮，糅質(zhì)，生物堿等。
本發(fā)明所述的川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物和水飛薊素及水飛薊賓衍生物分別是指川芎的吡嗪類提取物川芎嗪、天然植物如當(dāng)歸川芎的提取物阿魏酸和水飛薊的提取物水飛薊素或水飛薊賓，其中川芎嗪、阿魏酸、水飛薊素或水飛薊賓含量分別大于50％；或分別是指提取的川芎嗪、阿魏酸和水飛薊賓的進(jìn)一步衍生物，或分別是指人工合成的川芎嗪、阿魏酸和水飛薊賓及合成的川芎嗪、阿魏酸和水飛薊賓的進(jìn)一步衍生物。
本發(fā)明所述的川芎嗪衍生物、阿魏酸衍生物和水飛薊賓衍生物包括川芎嗪的衍生物鹽酸川芎嗪與磷酸川芎嗪、阿魏酸的鹽類與阿魏酸哌嗪和水飛薊賓的衍生物水飛薊賓鈉鹽與水飛薊賓葡甲胺鹽。
本發(fā)明所述的藥物組成成份中加入藥學(xué)上可以接受的各種藥用輔料，制成口服制劑，包括膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑。
本發(fā)明的藥物可以采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)生產(chǎn)方法，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括要學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、吸收促進(jìn)劑、吸收載體和潤(rùn)滑劑。
4、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于(1)本發(fā)明藥物組方之間協(xié)同作用提高藥效在治療乙肝的抗病毒、提高肝功能和抗肝纖維化方面，本發(fā)明的組方藥物分別優(yōu)于阿德福韋酯和專利組方中的單方藥物。其中阿德福韋酯和氧化苦參堿、阿德福韋酯和葉下珠提取物組方，在抗乙肝病毒方面，分別優(yōu)于專利組方中的單方藥物阿德福韋酯和氧化苦參堿、葉下珠提取物；而阿德福韋酯分別同大黃素、黃芪提取物、三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物的組方藥物，在提高肝功能和抗肝纖維化方面，分別優(yōu)于阿德福韋酯和專利組方中的單方藥物。預(yù)示本發(fā)明組方藥物可明顯提高臨床治療的有效率和進(jìn)一步改善患者的生存質(zhì)量。
(2)減輕單方藥物引起的不良反應(yīng)由于阿德福韋酯存在腎毒性，本發(fā)明所述的大黃素、黃芪提取物、三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物，不同程度地具有抗腎功能損害、抗腎衰竭和腎保護(hù)功能，從而減輕或緩解單獨(dú)使用阿德福韋酯藥物引起的腎毒性不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1阿德福韋酯和阿魏酸鈉組方藥物片劑制備。
取阿魏酸鈉150g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，加入低取代羥丙基纖維素136g和硬脂酸鎂2g壓片，即得治療乙肝的組方藥物片劑1000片，每片含有阿魏酸鈉150mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例2阿德福韋酯和大黃素組方藥物片劑制備。
取大黃素100g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，加入低取代羥丙基纖維素100g和硬脂酸鎂2g壓片，即得治療乙肝的組方藥物片劑1000片，每片含有大黃素100mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例3阿德福韋酯和三七總皂甙組方藥物片劑制備。
取三七總皂甙200g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，加入低取代羥丙基纖維素136g和硬脂酸鎂2g壓片，即得治療乙肝的組方藥物片劑1000片，每片含有三七總皂甙200mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例4阿德福韋酯和水飛薊素組方藥物片劑制備。
取水飛薊素200g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，加入低取代羥丙基纖維素136g和硬脂酸鎂2g壓片，即得治療乙肝的組方藥物片劑1000片，每片含有水飛薊素200mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例5阿德福韋酯和大黃素組方藥物顆粒劑制備。
取大黃素100g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，即得治療乙肝的組方藥物顆粒劑1000包。每包含有大黃素100mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例6阿德福韋酯和阿魏酸鈉組方藥物顆粒劑制備。
取阿魏酸鈉150g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，即得治療乙肝的組方藥物顆粒劑1000包。每包含有阿魏酸鈉150mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例7阿德福韋酯和水飛薊素組方藥物顆粒劑制備。
取水飛薊素200g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，即得治療乙肝的組方藥物顆粒劑1000包。每包含有水飛薊素200mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例8阿德福韋酯和三七總皂甙組方藥物顆粒劑制備。
取三七總皂甙200g，阿德福韋酯10g，適量淀粉、糊精、微晶纖維素，加入5-10％聚維酮乙醇溶液，制軟材，過12-16目篩制成濕顆粒，濕顆粒40-60℃烘干，即得治療乙肝的組方藥物顆粒劑1000包。每包含有三七總皂甙200mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例9阿德福韋酯和阿魏酸鈉組方藥物膠囊制備。
取阿魏酸鈉150g，阿德福韋酯10g，加入適量淀粉，70％乙醇作為濕潤(rùn)劑，過20目篩制粒，在60℃烘干，再過20目篩整粒，然后裝入2號(hào)膠囊殼中，制成1000粒膠囊，每粒含有阿魏酸鈉150mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例10阿德福韋酯和水飛薊素組方藥物膠囊制備。
取水飛薊素200g，阿德福韋酯10g，加入適量淀粉，70％乙醇作為濕潤(rùn)劑，過20目篩制粒，在60℃烘干，再過20目篩整粒，然后裝入2號(hào)膠囊殼中，制成1000粒膠囊，每粒含有水飛薊素200mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例11阿德福韋酯和大黃素組方藥物膠囊制備。
取大黃素100g，阿德福韋酯10g，加入適量淀粉，70％乙醇作為濕潤(rùn)劑，過20目篩制粒，在60℃烘干，再過20目篩整粒，然后裝入2號(hào)膠囊殼中，制成1000粒膠囊，每粒含有大黃素100mg，阿德福韋酯10mg。
實(shí)施例12阿德福韋酯和三七總皂甙組方藥物膠囊制備。
取三七總皂甙200g，阿德福韋酯10g，加入適量淀粉，70％乙醇作為濕潤(rùn)劑，過20目篩制粒，在60℃烘干，再過20目篩整粒，然后裝入2號(hào)膠囊殼中，制成1000粒膠囊，每粒含有三七總皂甙200mg，阿德福韋酯10mg。
權(quán)利要求
1.用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物。本發(fā)明所述的藥物由以下成份組成(重量比)阿德福韋酯1份，X0.1-200份(X＝大黃素，氧化苦參堿，黃芪提取物，葉下珠提取物，三七提取物，水飛薊素及水飛薊賓衍生物，川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一種)，其余為藥用輔料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的藥物應(yīng)用于治療由于乙肝病毒侵染引起的人肝臟疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的大黃素、氧化苦參堿和三七提取物分別是指來源于蓼科，豆科，鼠李科，百合科植物的蒽醌類提取物大黃素、來源于中藥苦豆子或苦參根的氧化苦參堿(苦參素)和來源于三七的皂甙類提取物三七總皂甙，其中大黃素、氧化苦參堿和三七總皂甙含量分別大于50％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的黃芪提取物是指來源于豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪干燥根的提取物，內(nèi)含有氨基酸、微量元素、黃酮、黃芪皂甙和多糖成份；或是指黃芪提取物進(jìn)一步純化所得含量大于50％的黃芪總皂甙和含量大于10％的黃芪多糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的葉下珠提取物是指來源于大戟科葉下珠屬植物，包括苦味葉下珠的提取物，內(nèi)含有木脂素、萜類、黃酮、糅質(zhì)和生物堿成份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的川芎嗪及其衍生物、阿魏酸及其衍生物和水飛薊素及水飛薊賓衍生物分別是指川芎的吡嗪類提取物川芎嗪、天然植物如當(dāng)歸川芎的提取物阿魏酸和水飛薊的提取物水飛薊素或水飛薊賓，其中川芎嗪、阿魏酸、水飛薊素或水飛薊賓含量分別大于50％；或分別是指提取的川芎嗪、阿魏酸和水飛薊賓的進(jìn)一步衍生物，或分別是指人工合成的川芎嗪、阿魏酸和水飛薊賓及合成的川芎嗪、阿魏酸和水飛薊賓的進(jìn)一步衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的川芎嗪衍生物、阿魏酸衍生物和水飛薊賓衍生物包括川芎嗪的衍生物鹽酸川芎嗪與磷酸川芎嗪、阿魏酸的鹽類與阿魏酸哌嗪和水飛薊賓的衍生物水飛薊賓鈉鹽與水飛薊賓葡甲胺鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物，其特征在于，本發(fā)明所述的藥物組成成份中加入藥學(xué)上可以接受的各種藥用輔料，制成口服制劑，包括膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療乙肝的阿德福韋酯組方藥物。本發(fā)明所述的藥物由以下成分組成(重量比)阿德福韋酯1份，X0.1－200份(X＝大黃素、氧化苦參堿、黃芪提取物、葉下珠提取物、三七提取物、水飛薊素及水飛薊賓衍生物、川芎嗪及其衍生物和阿魏酸及其衍生物中的任意一種)，其余為藥用輔料；所述藥物為口服制劑，包括膠囊、緩釋膠囊、片劑和顆粒劑；本發(fā)明的組方藥物，能夠發(fā)揮組方藥物的抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝及改善肝功能和抗肝纖維化協(xié)同作用，并可降低阿德福韋酯對(duì)腎臟的潛在毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1618430SQ200310112198
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2003年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者王少華 申請(qǐng)人:深圳市清華源興生物醫(yī)藥科技有限公司