專利名稱：固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是有關(guān)抗結(jié)核藥及其制備工藝的發(fā)明-固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
利福平為一廣譜抗生素，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和許多革蘭氏陰性菌均有明顯抗菌作用，高濃度時對衣原體與病毒也有作用。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明利福平對結(jié)核桿菌與非典型的分枝桿菌及麻風(fēng)分枝桿菌均有效。本品對繁殖期結(jié)核桿菌作用最強(qiáng)，對靜止期的結(jié)核桿菌也有殺菌作用，但所需濃度比繁殖期細(xì)菌約高10倍。利福平抗菌作用原理是由于它能與分枝桿菌和其它微生物的DNA依賴RNA多聚酶形成穩(wěn)定的結(jié)合，阻抑該酶的活性，從而抑制RNA合成時RNA鏈的初始形成(但并不抑制RNA鏈的延伸)。利福平能透入細(xì)胞內(nèi)，故對吞噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核桿菌也有殺滅作用，是全效殺菌藥。
利福平口服吸收完全，其生物利用度可達(dá)90％～95％，口服常用劑量后，于2～4h血藥濃度達(dá)高峰，血漿t1/2約為3.5±0.8h，血漿蛋白結(jié)合率為89％。本品能滲入各種機(jī)體組織與體液(包括腦脊液)中。藥物在肝中經(jīng)肝藥酶代謝，主要代謝物仍具有抗菌活性。體內(nèi)藥物多自膽汁排泄，約18％～30％由尿排泄，60％～65％經(jīng)糞便排泄。本品有肝酶誘導(dǎo)作用，反復(fù)用藥用后，藥物代謝(包括首過效應(yīng))加強(qiáng)，約在2w后，t1/2可縮短為2h。
利福平是一線抗結(jié)核藥，對各種類型的肺結(jié)核，包括初治和復(fù)治病例，均有良好效果，但需與其它1～2種抗結(jié)核藥合用，以提高療效、延緩耐藥菌株產(chǎn)生、縮短療程、減少藥量及減輕不良反應(yīng)。它與異煙肼合用是最有效的初治藥物。對復(fù)治者由于結(jié)核菌已對若干老一線藥預(yù)先耐藥，所以常以利福平與乙胺丁醇對吡嗪酰胺等合用。
異煙肼對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性的抗菌作用，而對其它細(xì)菌無作用。本品僅對生長旺盛的結(jié)核桿菌有殺菌作用，對靜止期結(jié)核桿菌僅有抑菌作用。異煙肼易滲入吞噬細(xì)胞，能殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌。因此，異煙肼是能殺滅細(xì)胞內(nèi)、外結(jié)核桿菌的全效殺菌劑。
異煙肼口服吸收快而完全，生物利用度達(dá)90％，服后1～2h血清藥物濃度可達(dá)高峰，其血清蛋白結(jié)合率很低(0％～10％)。異煙肼能分布于全身各組織細(xì)胞與體液中，還能透入細(xì)胞內(nèi)及干酪病灶中，這是該藥的重要特性。本品在體內(nèi)主要通過乙酰化，同時有部分水解而代謝，24h內(nèi)約75％～95％藥物從尿中排出，其中部分為原形，大部分為代謝物。由于遺傳差異，人群可分為快乙?；c慢乙?；?，他們代謝異煙肼的半衰期有顯著差異，前者平均t1/2為1.1±0.1h，后者為3.1±1.1h。本品易通過血腦屏障。
異煙肼是一線抗結(jié)核藥，是最安全而有效的抗結(jié)核藥，適用于全身各部位各種類型的結(jié)核病，對滲出性病灶療效最佳。異煙肼治療應(yīng)用必須與其它一線藥合用以避免或延緩耐藥性產(chǎn)生。
吡嗪酰胺僅對人型結(jié)核桿菌有抑制或殺滅作用，對結(jié)核桿菌的抗菌活性在體內(nèi)外有較大差異，體外抗菌作用很弱，受pH值的影響很大，細(xì)胞內(nèi)環(huán)境為酸性，其抗菌作用增強(qiáng)，抑制結(jié)核桿菌所需濃度僅為細(xì)胞外所需濃度的1/10，是半效殺菌藥。吡嗪酰胺能進(jìn)入含有結(jié)核桿菌的巨噬細(xì)胞，并滲入結(jié)核菌體；菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另外，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與煙酰胺相似，可干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，使細(xì)菌對氧的利用發(fā)生障礙。
吡嗪酰胺口服吸收快，2h達(dá)血藥濃度高峰，t1/2為9～10h，血漿蛋白給合率約為50％。本品能廣泛分布至全身各組織中，特別在肝、肺、腦脊液中濃度較高，幾乎與血藥濃度相近。本品經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，單次給藥后，24h內(nèi)排出口服量的70％，4％～14％為原形，30％～41％為代謝物，多以吡嗪酸的形式排出。
吡嗪酰胺是一線抗結(jié)核藥，主要用于對異煙肼、鏈霉素、對氨基水楊酸鈉耐藥或不能耐受其它抗結(jié)核藥的復(fù)治病例。目前在短程化療的三聯(lián)或四聯(lián)強(qiáng)化期給藥方案中，吡嗪酰胺已成為基本藥物之一。
鹽酸乙胺丁醇幾乎對所有的結(jié)核桿菌、堪薩斯和鳥分支桿菌有抑菌作用，在pH中性時作用最強(qiáng)。乙胺丁醇的抗菌作用機(jī)制尚未闡明。近期研究證實(shí)本品為全效殺菌劑，能在細(xì)胞內(nèi)、外發(fā)揮殺菌作用。
鹽酸乙胺丁醇口服吸收約80％，血藥濃度達(dá)峰時間2～4h，t1/2為3～4h，血漿蛋白結(jié)合率20～30％，在體內(nèi)僅有10％左右的藥物代謝成為非活性物，主要經(jīng)腎排泄(約80％)。本品能透入干酪樣病灶及纖維空洞內(nèi)，腦膜炎時腦脊液中也可達(dá)抑菌濃度。腎功能不全者可能有蓄積作用。
鹽酸乙胺丁醇是一線抗結(jié)核藥，適用于各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核。本品與其他抗結(jié)核藥間無交叉耐藥性。但當(dāng)未同時使用其他有效藥物時，結(jié)核桿菌對本品可緩慢產(chǎn)生耐藥性，故應(yīng)與其他抗結(jié)核藥合用，以增強(qiáng)療效并延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。本品和異煙肼等聯(lián)合應(yīng)用治療各種類型的結(jié)核病獲得顯著的成功，安全有效，不良反應(yīng)發(fā)生率低，目前已取代對氨基水楊酸鈉作為一線藥應(yīng)用于臨床。常與異煙肼及利福平合用作為肺結(jié)核初治的常規(guī)用藥。在結(jié)核病的間歇療法與短程療法中乙胺丁醇的應(yīng)用已日益受到重視。
細(xì)菌對利福平可迅速產(chǎn)生耐藥性，利福平單用時，在體外包括分枝桿菌在內(nèi)的多種細(xì)菌能一步突變形成對利福平的耐藥性，在體內(nèi)也出現(xiàn)這種現(xiàn)象；利福平與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，因此利福平在治療結(jié)核病時不宜單獨(dú)使用。結(jié)核桿菌對異煙肼易產(chǎn)生耐藥性，但在異煙肼與鏈霉素、對氨基水楊酸鈉及利福平等其它結(jié)核桿菌抑制之間無交叉耐藥性。結(jié)核桿菌對吡嗪酰胺能迅速產(chǎn)生耐藥性，單用吡嗪酰胺，約6周即可產(chǎn)生耐藥性，與其它抗結(jié)核藥無交叉耐藥現(xiàn)象；與其它抗結(jié)核藥合用(如與利福平和異煙肼合用)有明顯協(xié)同作用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。感染結(jié)核分枝桿菌的動物，口服鹽酸乙胺丁醇的治療作用與異煙肼相似；當(dāng)未同時使用其他有效藥物時，結(jié)核桿菌對本品可逐漸產(chǎn)生耐藥性，但發(fā)生很慢，故應(yīng)與其它抗結(jié)核藥合用；鹽酸乙胺丁醇能抑制抗異煙肼和抗鏈霉素的結(jié)核桿菌的生長；鹽酸乙胺丁醇與其它藥物之間無交叉耐藥性。
近年來許多地區(qū)結(jié)核病的發(fā)病率又逐年增加，結(jié)核病仍然是發(fā)展中國家危害人民健康的重要疾病。業(yè)已證實(shí)世界范圍結(jié)核病患者增多的最重要的原因與人類免疫缺陷病毒(human immuno deficiency virus，HIV)感染的廣泛傳播有關(guān)，獲得性免疫缺陷綜合癥(acquired immuno deficiency syndrome，AIDS)常伴有結(jié)核病的鳥分枝桿菌復(fù)合體(M.avium complex，MAC)感染的顯著增加。此外，由于結(jié)合桿菌產(chǎn)生的耐藥性，特別是多重耐藥性(multiple drugsresistance，MDR)，也使結(jié)核病的治療成為一項(xiàng)更加重要和具有挑戰(zhàn)性的問題。由于抗結(jié)核病藥單用易產(chǎn)生耐藥性，所以，世界衛(wèi)生組織(WHO)和世界抗結(jié)核病和肺病聯(lián)合會(IUATLD)主張用固定劑量復(fù)合制劑(Fixed-dose combinationformulations，F(xiàn)DCs)代替單獨(dú)藥物給藥作為治療結(jié)核病的基本方法。國內(nèi)已有上市的含利福平膠囊300mg×2/次，異煙肼片300mg×2/次，吡嗪酰胺片400mg×5/次，鹽酸乙胺丁醇片250mg×5/次的板式組合藥，并且已列入國家藥物基本目錄。這四種藥物聯(lián)合應(yīng)用可避免某一種藥物產(chǎn)生耐藥性，提高治療效果，它們的效力和安全性已被證實(shí)，因此我們研制了含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇的與國內(nèi)板式組合藥配方相同的固定劑量復(fù)方片劑一利吡煙醇片(×5片/次)，含利福平120mg、異煙肼120mg、吡嗪酰胺400mg和鹽酸乙胺丁醇250mg一以減少服藥片數(shù)和給藥體積；降低耐藥性產(chǎn)生；降低在非結(jié)核病時誤用利福平的風(fēng)險；簡化治療，減少開處方可能存在的錯誤并增加醫(yī)生和病人的順應(yīng)性；使藥品儲備管理、運(yùn)輸和銷售更方便；從而提高藥物療效；滿足國內(nèi)廣大結(jié)核病患者的需要。
另外，發(fā)明人在輔料選擇的基礎(chǔ)上，對于各組份的用量通過正交實(shí)驗(yàn)法進(jìn)行選擇完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑及其制備方法，它可以減少服藥片數(shù)和給藥體積，降低耐藥性產(chǎn)生，提高藥物療效，并使藥品的儲備和運(yùn)輸更方便。它們由下述組份組成a、平安肼片利福平 固定劑量異煙肼 固定劑量鹽酸乙胺丁醇固定劑量崩解劑 50-90重量份粘合劑 100-180重量份稀釋劑和潤滑劑 20-60重量份水溶型包衣粉適量b、煙福片利福平固定劑量異煙肼固定劑量崩解劑30-80重量份粘合劑30-80重量份潤滑劑2-10重量份水溶型包衣粉 適量c、利吡煙醇利福平固定劑量異煙肼固定劑量鹽酸乙胺丁醇 固定劑量吡嗪酰胺 固定劑量崩解劑90-140重量份稀釋劑和潤滑劑20-60重量份水溶型包衣粉 適量平安肼片的規(guī)格為利福平、異煙肼、鹽酸乙胺乙醇分別為每單位120、120、250mg；煙福片的規(guī)格為利福平、異煙肼分別為單位200、200mg；利吡煙醇片的規(guī)格為利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺分別為每單位120、120、250、400mg。
平安肼片的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，異煙肼及鹽酸乙胺丁醇過60目篩。首先將利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、粘合劑和2/3處方量的崩解劑(過60目篩)，1/3處方量的稀釋劑(潤滑劑)混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量稀釋劑(潤滑劑)，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。
煙福片制備將利福平單獨(dú)過100目篩，異煙肼過60目篩。首先將利福平、異煙肼，粘合劑、2/3處方量的崩解劑(過60目篩)和1/2處方量的潤滑劑混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和1/2處方量的潤滑劑，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。
唎吡煙醇片的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，吡嗪酰胺、異煙肼及鹽酸乙胺丁醇過60目篩。首先將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、粘合劑及2/3處方量的崩解劑和1/4處方量的稀釋劑(潤滑劑)(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余處方量的崩解劑和稀釋劑(潤滑劑)與上述顆?；旌暇鶆颍瑝浩?，即得。
上述制備方法中所述的片劑的稀釋劑的組成為淀粉、預(yù)膠化淀粉、葡萄糖、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、蔗糖、蔗糖脂肪酸酯及硫酸鈣等無機(jī)物。
上述制備方法中所述的片劑的粘合劑為粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊漿、糖粉與糖漿、膠漿、微晶纖維素及纖維素衍生物。
上述制備方法中所述的片劑的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯。
上述制備方法中所述的片劑崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑、表面活性劑、海藻酸鈉。
利用本發(fā)明制備的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，可以減少服藥片數(shù)和給藥體積；降低耐藥性產(chǎn)生；降低在非結(jié)核病時誤用利福平的風(fēng)險；簡化治療，減少開處方可能存在的錯誤并增加醫(yī)生和病人的順應(yīng)性；使藥品儲備管理、運(yùn)輸和銷售更方便；從而提高藥物療效；滿足國內(nèi)廣大結(jié)核病患者的需要。
利用本發(fā)明制備的平安肼片、煙福片、利吡煙醇片的溶出都符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。
平安肼片實(shí)施例1處方1利福平 120.0g異煙肼 120.0g鹽酸乙胺丁醇250.0g低取代羥丙基纖維素 74.2g微晶纖維素 141.1g蔗糖脂肪酸酯37.1g歐巴代II15g制成1000片處方2利福平 1200.0g異煙肼 1200.0g鹽酸乙胺丁醇2500.0g低取代羥丙基纖維素 742g微晶纖維素 1411g蔗糖脂肪酸酯371g歐巴代II150g制成10000片處方3利福平 360.0g
異煙肼 360.0g鹽酸乙胺丁醇750.0g低取代羥丙基纖維素 222.6g微晶纖維素 423.3g蔗糖脂肪酸酯111.3g歐巴代II45.0g制成3000片按上述三種處方分別制備平安肼片1000片、10000片和3000片。
片芯的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，異煙肼及鹽酸乙胺丁醇過60目篩。首先將利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、微晶纖維素和2/3處方量的低取代羥丙基纖維素(過60目篩)，1/3處方量的蔗糖脂肪酸酯混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的低取代羥丙基甲基纖維素和2/3處方量蔗糖脂肪酸酯，與上述顆粒混合均勻，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機(jī)，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有歐巴代全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫60℃±5℃，進(jìn)行包衣，即得。
實(shí)施例2煙福片處方1利福平200.0g異煙肼200.0g低取代羥丙基纖維素50.6g微晶纖維素50.6g硬脂酸鎂 5.1g歐巴代II 10.0g制成1000片處方2利福平2000g異煙肼2000g低取代羥丙基纖維素506g
微晶纖維素 506g硬脂酸鎂51g歐巴代II100.0g制成10000片處方3利福平 200.0g異煙肼 200.0g低取代羥丙基纖維素 50.6g微晶纖維素 50.6g硬脂酸鎂5.1g歐巴代II30.0g制成3000片按上述三種處方分別制備煙福片1000片、10000片和3000片。
片芯的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，異煙肼過60目篩。首先將利福平、異煙肼，微晶纖維素、2/3處方量的低取代羥丙基纖維素(過60目篩)和1/2處方量的硬脂酸鎂混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的低取代羥丙基纖維素和1/2處方量的硬脂酸鎂，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機(jī)，將處方量的歐巴代固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的歐巴代II全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫60℃±5℃，進(jìn)行包衣，即得。
實(shí)施例3利吡煙醇片處方1利福平 1200.0g異煙肼 120.0g吡嗪酰胺400.0g鹽酸乙胺丁醇250.0g低取代羥丙基纖維素 115.2g蔗糖脂肪酸酯41.9g
歐巴代II21.0g制成1000片處方2利福平 1200.0g異煙肼 1200.0g吡嗪酰胺4000.0g鹽酸乙胺丁醇2500.0g低取代羥丙基纖維素 1152.0g蔗糖脂肪酸酯419.0g歐巴代II210.0g制成10000片處方3利福平 360.0g異煙肼 360.0g吡嗪酰胺1200.0g鹽酸乙胺丁醇750.0g低取代羥丙基纖維素 345.6g蔗糖脂肪酸酯125.7g歐巴代II63.0g制成3000片按上述三種處方分別制備利吡煙醇片1000片、10000片和3000片。
片芯的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，吡嗪酰胺、異煙肼及鹽酸乙胺丁醇過60目篩。首先將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、微晶纖維素及2/3處方量的低取代羥丙基纖維素和1/4處方量的蔗糖脂肪酸酯(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余處方量的低取代羥丙基纖維素和蔗糖脂肪酸酯與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得。
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機(jī)，將處方量的歐巴代II固體粉末均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的歐巴代II全部加入后，降代攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。
薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫60℃±5℃，進(jìn)行包衣，即得。
權(quán)利要求
1.固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于它們由下述組份組成a、平安肼片利福平 固定劑量異煙肼 固定劑量鹽酸乙胺丁醇 固定劑量崩解劑 50-90重量份粘合劑 100-180重量份稀釋劑和潤滑劑 20-60重量份水溶型包衣粉 適量b、煙福片利福平 固定劑量異煙肼 固定劑量崩解劑 30-80重量份粘合劑 30-80重量份潤滑劑 2-10重量份水溶型包衣粉 適量c、利吡煙醇利福平 固定劑量異煙肼 固定劑量鹽酸乙胺丁醇 固定劑量吡嗪酰胺 固定劑量崩解劑 90-140重量份稀釋劑和潤滑劑 20-60重量份水溶型包衣粉 適量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于平安肼片的規(guī)格為利福平、異煙肼、鹽酸乙胺乙醇分別為每單位120、120、250mg；煙福片的規(guī)格為利福平、異煙肼分別為單位200、200mg；利吡煙醇片的規(guī)格為利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺分別為每單位120、120、250、400mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于它們由下述組份組成a、平安肼片利福平 120重量份異煙肼 120重量份鹽酸乙胺丁醇 250重量份崩解劑 60-80重量份粘合劑 120-160重量份稀釋劑和潤滑劑 30-50重量份水溶型包衣粉 適量b、煙福片利福平 200重量份異煙肼 200重量份崩解劑 40-60重量份粘合劑 30-80重量份潤滑劑 4-8重量份水溶型包衣粉 適量c、利吡煙醇片利福平 120重量份異煙肼 120重量份鹽酸乙胺丁醇 250重量份吡嗪酰胺 4000重量份崩解劑 100-130重量份稀釋劑和潤滑劑 30-50重量份水溶型包衣粉 適量
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素、泡騰崩解劑、表面活性劑、海藻酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于稀釋劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、葡萄糖、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、蔗糖、蔗糖脂肪酸酯及硫酸鈣無機(jī)物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糊漿、糖粉與糖漿、膠漿、微晶纖維素及纖維素衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于潤滑劑為可藥用的具有潤滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸脂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于包衣粉為水溶型包衣粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其特征在于各組份的重量配比分別為a、平安肼片利福平 120重量份異煙肼 120重量份鹽酸乙胺丁醇 250重量份崩解劑 74-75重量份粘合劑 141-142重量份稀釋劑和潤滑劑 37-38重量份b、煙福片利福平 200重量份異煙肼 200重量份崩解劑 50-51重量份粘合劑 50-51重量份潤滑劑 5-6重量份c、利吡煙醇片利福平 120重量份異煙肼 120重量份鹽酸乙胺丁醇 250重量份吡嗪酰胺 4000重量份崩解劑 115-116重量份稀釋劑和潤滑劑 41-42重量份
10.一種如權(quán)利要求1所述的固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑的制備方法，其制備工藝如下a、平安肼片片芯的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，異煙肼及鹽酸乙胺丁醇過60目篩。首先將利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、粘合劑和2/3處方量的崩解劑(過60目篩)，1/3處方量的稀釋劑(潤滑劑)混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量稀釋劑(潤滑劑)，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得；包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機(jī)，將處方量的包衣粉均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得；薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫60℃±5℃，進(jìn)行包衣，即得；b、煙福片片芯的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，異煙肼過60目篩。首先將利福平、異煙肼、粘合劑、2/3處方量的崩解劑(過60目篩)，1/2處方量的潤滑劑混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和1/2處方量的潤滑劑，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得；包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機(jī)，將處方量的包衣粉均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得；薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫60℃±5℃，進(jìn)行包衣，即得；c、利吡煙醇片片芯的制備將利福平單獨(dú)過100目篩，吡嗪酰胺、異煙肼及鹽酸乙胺丁醇過60目篩。首先將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、粘合劑及2/3處方量的崩解劑和1/4處方量的稀釋劑(潤滑劑)(過60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余處方量的崩解劑和稀釋劑(潤滑劑)與上述顆粒混合均勻，壓片，即得；包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機(jī)，將處方量的包衣粉均勻地加入到旋渦中，同時盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男郎u，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得；薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫60℃±5℃，進(jìn)行包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明是固定劑量抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑及其制備方法，它具有減少服藥次數(shù)，降低耐藥性產(chǎn)生，提高藥物療效的特點(diǎn)，并使藥品的儲備運(yùn)輸更加方便。它是一種含有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇固定劑量的復(fù)方制劑，其中還含有適量的崩解劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑和水溶性包衣粉。先將利福平單獨(dú)過篩，過100目篩，其它過60目篩，加入粘合劑、崩解劑和稀釋劑混合均勻，干法制粒整粒，再用崩解劑和稀釋劑與上述顆?；旌暇鶆颍瑝浩?，即得。本發(fā)明特別適合結(jié)核病患者使用。
文檔編號A61P31/06GK1611218SQ20031010499
公開日2005年5月4日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者何仲貴, 孫進(jìn), 張?zhí)旌? 孫繼龍, 王卓 申請人:沈陽藥科大學(xué), 沈陽紅旗制藥有限公司