專(zhuān)利名稱(chēng)：一種制備口服緩/控釋藥物微粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域中的一種制備口服緩/控釋藥物微粒(微囊或微球)的方法。
背景技術(shù)：
藥物的微囊化釋放系統(tǒng)是利用天然或合成的高分子材料為囊材，把藥物分散或包封在材料中形成微粒(微囊或微球)，可以減輕或消除常規(guī)藥劑所帶來(lái)的副反應(yīng)、藥量的不穩(wěn)定、病人的不適應(yīng)等影響，是一種重要的緩/控釋給藥途徑。口服藥物微粒的緩/控釋系統(tǒng)與其他口服緩釋、控釋制劑技術(shù)(如骨架型控釋片、包衣緩釋技術(shù)、滲透泵制劑等)相比，由于微粒的粒徑小，易于粘附，可增加藥物與腸壁的接觸面積和接觸時(shí)間，生物利用度高；可減少?gòu)?fù)方藥物的相互作用和配伍變化；不僅能控制藥物以一定的速度釋放，還可通過(guò)對(duì)微粒表面的改性，成為定時(shí)、定位(如結(jié)腸靶向)藥物釋放體系；通過(guò)用高分子微囊化還可以延長(zhǎng)蛋白質(zhì)和多肽類(lèi)藥物的生理活性，提高藥物穩(wěn)定性，并使一些難以口服的藥物能夠制成口服制劑。由于其巨大的應(yīng)用前景和對(duì)傳統(tǒng)給藥方式的變革，這一研究領(lǐng)域近年來(lái)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，在藥物緩釋或控釋方面的應(yīng)用已取得了很大進(jìn)展。在各種微囊化方法中，噴霧干燥法以其具有一步成囊、可連續(xù)操作、省時(shí)及容易批量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，在藥物微囊化方面應(yīng)用相當(dāng)廣泛。
發(fā)明創(chuàng)造內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單、易于控制、產(chǎn)率高、包封率高的制備口服緩釋或恒速釋放藥物微粒的方法。
本發(fā)明所提供的制備口服緩/控釋藥物微粒(微囊或微球)的方法，是將藥物溶解或混懸在起控/緩釋作用的微囊化材料(囊材)溶液中，經(jīng)噴霧干燥法制成藥物微粒(微囊或微球)。
所述溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中的物質(zhì)除所述藥物外，還可包括有其他輔料。
在制備口服緩/控釋藥物微粒的原料中，所述藥物與所述微囊化材料及其他輔料的重量份數(shù)比為2.5-33∶40-96∶0-45。
所述微囊化材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、明膠和殼聚糖等中的一種或其任意組合。
所述其他輔料包括為調(diào)整釋藥速度加入的致孔劑如糊精、PVP、PEG等中的一種或其任意組合；為改善所制得微粒的形態(tài)加入的增塑劑如甘油、甘油醋酸酯、癸二酸酯、鄰苯二甲酸酯、PVP、PEG等中的一種或其任意組合；用于降低混懸藥物顆粒與分散介質(zhì)間界面張力的潤(rùn)濕劑如吐溫、司盤(pán)等表面活性劑；以及當(dāng)混懸液中藥物顆粒容易沉降時(shí)用于阻止藥物顆粒下沉的助懸劑如殼聚糖、海藻酸鈉、PVA和PVP等。同時(shí)也不排除其他可用于制備穩(wěn)定的溶液或混懸液的藥用輔料。
所述藥物的每次服用劑量小于50mg，并可溶解或混懸于所述微囊化材料溶液中，且混懸于所述微囊化材料溶液中的藥物顆粒的粒徑為1-90μm。
所述噴霧干燥中，霧化器壓力為20-250kPa，進(jìn)口溫度為35-130℃，出口溫度控制為25-95℃，進(jìn)料速度為4-16ml/min。
所述用于噴霧干燥微囊化的料液(料液指最終用于噴霧干燥的溶液或混懸液)中除溶劑外所有加入的物質(zhì)的含量為1.0-12％(w/v)；所述微囊化材料溶液中所用的溶劑應(yīng)能夠溶解囊材、增塑劑；如果藥物需混懸于材料溶液中，還要求溶劑能溶解用于降低混懸藥物顆粒與分散介質(zhì)間界面張力的潤(rùn)濕劑及用于阻止藥物顆粒下沉的助懸劑，其中能溶解是指溶質(zhì)1g能在溶劑50-100ml中溶解，所用溶劑的量和種類(lèi)不限。
所述藥物微粒中可加入藥物輔料，應(yīng)用適宜制劑手段制成各種口服緩控釋制劑，如緩控釋膠囊、緩控釋片、緩控釋混懸劑、微粒糖漿等。
本發(fā)明利用噴霧干燥法制備各種口服緩釋或恒速釋放藥物微粒(微囊或微球)，通過(guò)改變藥物微粒的原料組成和配比，使所制備的藥物微粒可在體外胃腸道模型中緩釋或恒速釋放，不但具有服藥次數(shù)少、服用方便、藥物作用持久、療效穩(wěn)定、毒副反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)，而且由于采用了噴霧干燥法，具有工藝簡(jiǎn)單、易于控制、可大量成批生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)率高達(dá)75-85％、包封率高達(dá)85％-95％(收率＝(制得微球量g/投料量g)×100％；包封率＝(測(cè)得每克微球的含藥量mg/根據(jù)投藥量計(jì)算每克微球的含藥量mg)×100％，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。利用本發(fā)明的方法生產(chǎn)的藥物將有利于人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，使療效-劑量最佳化，具有廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。
表1、微球的收率和包封率



圖1a為12h恒速釋放的格列吡嗪-醋酸纖維素微球的電鏡照片圖1b為24h恒速釋放的格列吡嗪-醋酸纖維素微球的電鏡照片圖1c為24h緩釋的格列吡嗪-明膠微囊的電鏡照片圖2a為12h恒速釋放的格列吡嗪-醋酸纖維素微球的體外累積釋放曲線圖2b為24h恒速釋放的格列吡嗪-醋酸纖維素微球的體外累積釋放曲線圖2c為24h緩釋的格列吡嗪-明膠微囊的體外累積釋放曲線圖2d為24h緩釋的格列吡嗪-7基纖維素微囊的體外累積釋放曲線具體實(shí)施方式
實(shí)施例1、格列吡嗪微粒的制備本實(shí)施例以格列吡嗪為模型藥物，通過(guò)采用不同的微囊化處方和工藝來(lái)闡明本發(fā)明提供的緩/控釋微粒的制備方法。其中體外釋放度測(cè)定采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XC第二法)的裝置，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100r/min，對(duì)制得的微粒進(jìn)行釋放度測(cè)定。
(a)格列吡嗪-醋酸纖維素微球-12h恒速釋放成分格列吡嗪0.2g醋酸纖維素 2.0gPEG 0.6g丙酮100ml將醋酸纖維素(囊材)溶解在丙酮中，加入PEG(致孔劑)使溶解，加入格列吡嗪藥物，持續(xù)攪拌下，緩慢滴加數(shù)滴0.1mol/LNaOH至藥物完全溶解，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度55℃，出口溫度40℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力20kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微球，如圖1a所示，微球的平均直徑為22.29μm。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在275nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，其結(jié)果如圖2a、表2所示表2、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間(小時(shí))釋放量17.72968217.45936435.91873
653.37809868.8374610 83.0883412 91.23498(b)格列吡嗪-醋酸纖維素微球-24h恒速釋放成分格列吡嗪 0.2g醋酸纖維素6.0gPEG 0.1g丙酮 200ml將醋酸纖維素(囊材)溶解在丙酮中，加入PEG(致孔劑)使溶解，加入格列吡嗪藥物，持續(xù)攪拌下，使藥物完全溶解，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度55℃，出口溫度40℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力20kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微球，如圖1b所示，微球的平均直徑為24.11μm。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在275nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，其結(jié)果如圖2b、表3所示表3、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間(小時(shí))釋放量1 0.033 0.1015 0.217 0.279 0.3811 0.5213 0.6114 0.67916 0.75918 0.84720 0.93524 1.02
(c)格列吡嗪-明膠微囊-24h緩釋成分格列吡嗪0.2g明膠2.5g吐溫80 0.2g水 100ml配置明膠(囊材)水溶液，藥物格列吡嗪與吐溫80(潤(rùn)濕劑)混勻后，加入明膠水溶液中，用高速組織搗碎機(jī)(20,000r/min)分散使形成均勻的混懸液，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度130℃，出口溫度90℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力100kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微囊，如圖1c所示，微球的平均直徑為12.54μm。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在275nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，其結(jié)果如圖2c、表4所示表4、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間(小時(shí)) 釋放量0.5 0.0313510.0453420.1404430.1991840.2523350.2998860.3474370.4005780.470510 0.5460312 0.6271414 0.7166516 0.7502218 0.8481220 0.8984624 0.9669(d)格列吡嗪-乙基纖維素微囊-24h緩釋成分格列吡嗪 0.3g乙基纖維素2.0g癸二酸二丁酯 0.6gPEG 1.0g乙醇 100ml將乙基纖維素(囊材)和癸二酸二丁酯(增塑劑)溶解在乙醇中，加入PEG(致孔劑)使溶解，加入格列吡嗪藥物，用高速組織搗碎機(jī)(20,000r/min)分散使形成均勻的混懸液，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度65℃，出口溫度50℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力100kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微囊，該微囊的平均直徑為11.65μm。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在275nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，其結(jié)果如圖2d、表5所示表5、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間釋放量0.5 0.009691 0.056542 0.133063 0.167414 0.226755 0.272046 0.311088 0.393849 0.4297510 0.4594224 0.7123實(shí)施例2、硝苯地平微粒的制備本實(shí)施例以硝苯地平為模型藥物，通過(guò)采用不同的微囊化處方和工藝來(lái)闡明本發(fā)明提供的緩/控釋微粒的制備方法。體外釋放度測(cè)定采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XC第二法)的裝置，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XD第一法)，以0.25％十二烷基硫酸鈉溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50r/min，對(duì)制得的微球進(jìn)行釋放度測(cè)定。
(a)硝苯地平-醋酸纖維素微球-24h恒速釋放成分硝苯地平 0.2g醋酸纖維素6.5gPEG 0.1g丙酮 100ml將醋酸纖維素(囊材)溶解在丙酮中，加入PEG(致孔劑)使溶解，加入硝苯地平藥物，持續(xù)攪拌下，使藥物完全溶解，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度55℃，出口溫度40℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力20kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微球。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在333nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，結(jié)果表6所示表6、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間(小時(shí)) 釋放量1 0.053 0.1215 0.2327 0.3019 0.403110.541130.640140.701160.782180.862200.945241.05(b)硝苯地平-乙基纖維素微球-24h緩釋成分硝苯地平 0.3g乙基纖維素2.0g鄰苯二甲酸二乙酯 0.6g
PEG 0.4g乙醇100ml將乙基纖維素(囊材)和鄰苯二甲酸二乙酯(增塑劑)溶解在乙醇中，加/入PEG(致孔劑)使溶解，加入硝苯地平藥物(＜80μm)，持續(xù)攪拌下，使藥物完全溶解，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度65℃，出口溫度50℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力100kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微球。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在333nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，結(jié)果表7所示表7、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間釋放量0.5 0.0591 0.1262 0.2033 0.23744 0.2965 0.3426 0.3818 0.4639 0.49910 0.52924 0.8023實(shí)施例3、鹽酸維拉帕米微粒本實(shí)施例以鹽酸維拉帕米為模型藥物，通過(guò)采用不同的微囊化處方和工藝來(lái)闡明本發(fā)明提供的緩/控釋微囊的制備方法。體外釋放度測(cè)定采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XC第二法)的裝置，按照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000版二部附錄XD第一法)，以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為100r/min，對(duì)制得的微粒進(jìn)行釋放度測(cè)定。
(a)鹽酸維拉帕米-醋酸纖維素微囊-24h恒速釋放成分鹽酸維拉帕米1.0g醋酸纖維素 2.0g
PEG 0.05g乙酸乙酯100ml將醋酸纖維素(囊材)溶解在乙酸乙酯中，加入PEG(致孔劑)使溶解，加入鹽酸維拉帕米(＜80μm)，用高速組織搗碎機(jī)(20,000r/min)分散使形成均勻的混懸液，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度65℃，出口溫度50℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力20kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微囊。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在229nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，結(jié)果表8所示表8、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間(小時(shí)) 釋放量1 0.11942 0.1594 0.25086 0.36768 0.480210 0.553212 0.617814 0.663716 0.726218 0.776220 0.824222 0.876324 0.9347(b)鹽酸維拉帕米-乙基纖維素微球-12h緩釋成分鹽酸維拉帕米 0.3g乙基纖維素 3.0g乙醇 100ml將乙基纖維素(囊材)溶解在乙醇中，加入鹽酸維拉帕米藥物(＜80μm)，持續(xù)攪拌下，使藥物完全溶解，于噴霧干燥器噴霧干燥。進(jìn)口溫度70℃，出口溫度55℃，加料速度6mL/min，噴頭壓力20kPa，于旋風(fēng)分離器中收集得到微球。進(jìn)行體外釋放度測(cè)定，在各時(shí)間點(diǎn)采樣，采用紫外分光光度法在229nm波長(zhǎng)分別測(cè)定吸收度，并計(jì)算釋放量，結(jié)果表9所示表9、在各時(shí)間點(diǎn)的釋放量時(shí)間釋放量1 0.26142 0.36564 0.53516 0.63678 0.733110 0.819212 0.9128
權(quán)利要求
1.一種制備口服緩/控釋藥物微粒的方法，是將藥物溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，經(jīng)噴霧干燥制成藥物微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中的物質(zhì)除所述藥物外，還有其他輔料。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于在所述藥物微粒中所述藥物與所述微囊化材料及其他輔料的重量份數(shù)比為2.5-33∶40-96∶0-45。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述微囊化材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、明膠和殼聚糖中的一種或其任意組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述藥物的每次服用劑量小于50mg，并可溶解或混懸于所述微囊化材料溶液中，且混懸于所述微囊化材料溶液中的藥物顆粒的粒徑為1-90μm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述其他輔料包括致孔劑、增塑劑、潤(rùn)濕劑和助懸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述微囊化材料溶液中所用的溶劑應(yīng)能夠溶解囊材、增塑劑；如果藥物需混懸于材料溶液中，所述溶劑要能溶解潤(rùn)濕劑、助懸劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述致孔劑為糊精、PVP和PEG中的一種或其任意組合；所述增塑劑為甘油、甘油醋酸酯、癸二酸酯、鄰苯二甲酸酯、PVP和PEG中的一種或其任意組合；所述潤(rùn)濕劑為吐溫或司盤(pán)；所述助懸劑為殼聚糖、海藻酸鈉、PVA和PVP。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述噴霧干燥中，霧化器壓力為20-250kPa，進(jìn)口溫度為35-130℃，出口溫度控制為25-95℃，進(jìn)料速度為4-16ml/min。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述用于噴霧干燥微囊化的料液中除溶劑外所有加入的物質(zhì)的含量為1.0-12％(w/v)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種制備口服緩/控釋藥物微粒的方法，目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單、易于控制、產(chǎn)率高、包封率高的制備口服緩釋或恒速釋放藥物微粒的方法。本發(fā)明所提供的制備口服緩/控釋藥物微粒的方法，是將藥物溶解或混懸在起緩/控釋作用的微囊化材料溶液中，經(jīng)噴霧干燥制成藥物微粒。本發(fā)明具有工藝簡(jiǎn)單、易于控制、產(chǎn)率高、包封率高，可大量成批生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明將有利于人體獲得平穩(wěn)的有效治療血藥濃度，使療效－劑量最佳化，具有廣闊的工業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1611211SQ200310102259
公開(kāi)日2005年5月4日 申請(qǐng)日期2003年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月29日
發(fā)明者譚豐蘋(píng), 江田民, 丁富新 申請(qǐng)人:清華大學(xué)