專利名稱：作為毒蕈堿受體拮抗劑的取代的氮雜雙環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及取代的氮雜雙環(huán)己烷的衍生物。
本發(fā)明化合物可作為毒蕈堿受體拮抗劑起作用，用于治療各種毒蕈堿受體介導(dǎo)的呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的方法以及治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
背景技術(shù)：
毒蕈堿受體是一類G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，其由一組5個(gè)受體亞型(M1、M2、M3、M4和M5)組成，由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿活化。這些受體廣泛分布于多種器官和組織中，在維持中樞和外周膽堿能神經(jīng)傳遞中其關(guān)鍵作用。已記錄了這些受體亞型在腦和其它器官中的局部分布。例如，M1亞型主要分布于神經(jīng)組織如大腦皮層和自主神經(jīng)節(jié)中，M2亞型主要存在于心臟中，介導(dǎo)膽堿能誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩，M3主要分布于平滑肌和唾液腺(Nature，323，411頁(yè)(1986)；Science，237，527頁(yè)(1987))。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology，3,426頁(yè)(1999)，和Trends in Pharmacological Sciences，22,409頁(yè)(2001)中的綜述闡述了在不同疾病如阿爾茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性阻塞性肺病等中，配體調(diào)節(jié)毒蕈堿受體亞型的生物學(xué)前景。
Felder等在J.Med.Chez.，43，4333頁(yè)(2000)中的綜述闡述了毒蕈堿受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的治療可能性，并詳細(xì)說(shuō)明了毒蕈堿受體的結(jié)構(gòu)和功能，藥理學(xué)及其治療應(yīng)用。
Molecules，6，142頁(yè)(2001)中的綜述闡述了毒蕈堿類乙酰膽堿激動(dòng)劑和拮抗劑的藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)方面。
N.J.M.Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，22，215頁(yè)(2001)中也綜述了使用不同的毒蕈堿受體基因敲除小鼠，研究不同毒蕈堿受體亞型作用的最近發(fā)展趨勢(shì)。
雖然毒蕈堿激動(dòng)劑如毒蕈堿和毛果蕓香堿以及拮抗劑如阿托品的發(fā)現(xiàn)已有100多年，但是在開(kāi)發(fā)受體亞型選擇性化合物中的進(jìn)展至今很小，使得難以確定每個(gè)受體的具體功能。雖然典型的毒蕈堿拮抗劑如阿托品是強(qiáng)效支氣管擴(kuò)張劑，但是由于其外周和中樞性的副作用如心動(dòng)過(guò)速、視力模糊、口干、便秘、癡呆等的高發(fā)生率限制了其臨床應(yīng)用。雖然后來(lái)開(kāi)發(fā)的阿托品季類衍生物如異丙托溴銨比非胃腸給藥途徑耐受性更好，但是大多數(shù)這些藥物不是理想的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑，因?yàn)槠淙狈?duì)毒蕈堿受體亞型的選擇性，導(dǎo)致劑量限制性副作用如口渴、惡心、瞳孔擴(kuò)大、和心臟相關(guān)疾病如M2受體介導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)速。
Annual Review of Pharmacological Toxicol.，41，691頁(yè)(2001)闡述了下泌尿道感染的藥理學(xué)。雖然可非選擇性作用于毒蕈堿受體的抗毒蕈堿藥劑如奧昔布寧和托特羅定地已使用了許多年，用于治療膀胱活動(dòng)過(guò)度，但是由于這些藥劑的副作用如口干、視力模糊和便秘，其臨床療效是有限的。通常認(rèn)為托特羅定比奧昔布寧的耐受性更好。(Steers等，Curr.Opin.Invest.Drugs，2，268；Chapple等，Urology，55，33；Steers等，《成人和兒童泌尿?qū)W》(Adult andPediatric Urology)，Gillenwatter等編，1220-1325頁(yè)，St.Louis，MO；Mosby.第三版(1996))。
雖然存在上述進(jìn)展，仍然需要開(kāi)發(fā)一種新的高選擇性毒蕈堿拮抗劑，可與各個(gè)亞型相互作用，因而避免副作用的發(fā)生。
具有毒蕈堿受體拮抗活性的化合物已在以下專利中
公開(kāi)日本專利申請(qǐng)公開(kāi)92921/1994和135958/1994；WO93/16048；美國(guó)專利3,176,019；GB940,540；EP 0325571；WO98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO 9109013；美國(guó)專利5,281,601。而且，美國(guó)專利6,174,900、6,130,232和5,948,792；WO 97/45414涉及1，4-二取代哌啶衍生物；WO 98/05641公開(kāi)了氟化的1，4-二取代哌啶衍生物；WO 93/16018和W096/33973是其它有關(guān)參考。
J.Med.Chem.，44，984頁(yè)(2002)中的一篇報(bào)道闡述了環(huán)己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物，作為區(qū)別于抗其它受體亞型的選擇性M3拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了取代的氮雜雙環(huán)己烷衍生物作為毒蕈堿受體拮抗劑，安全有效地用于治療或預(yù)防各種呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病。還提供合成該化合物的方法。
本發(fā)明也提供了含有該化合物與可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物，用于治療各種呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明還包括這些化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物、酯以及具有相同活性類型的代謝物。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物、其代謝物、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體和任選的賦形劑的藥物組合物。
下面本說(shuō)明書將提及本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)，從本說(shuō)明中部分將顯而易見(jiàn)或通過(guò)實(shí)施本發(fā)明可認(rèn)識(shí)到。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供了具有通式I的結(jié)構(gòu)的化合物 通式1及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物或代謝物，其中，Ar是芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、鹵素(例如F、Cl、Br、I)、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；R1是氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨甲?；螓u素(例如氟、氯、溴、碘)；
R2是氫、烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)、N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；W是(CH2)p，其中，p是0-1；X是氧、硫、-NR或無(wú)原子，其中，R是H或烷基；Y是(CH2)q，其中，q是0-1；R3、R5和R6獨(dú)立的選自H、低級(jí)烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和R4是氫、C1-C15飽和或不飽和脂族烴(直鏈或支鏈)，其中，任何1-6氫原子可被獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代鹵素、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基或雜芳烯基，含有1-2個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，任選在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基中任何芳基或雜芳基環(huán)上的1-3個(gè)氫原子可被低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)取代。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了治療或預(yù)防患有呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥的動(dòng)物或人的方法，其中，所述疾病或病癥是由毒蕈堿受體介導(dǎo)的。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了治療或預(yù)防患有毒蕈堿受體相關(guān)疾病或病癥的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的上述毒蕈堿受體拮抗化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了使用上述化合物治療或預(yù)防患有以下疾病或病癥的動(dòng)物或人的方法泌尿系統(tǒng)疾病如尿失禁、下泌尿道綜合癥(LUTS)等；呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化等；胃腸道系統(tǒng)疾病如腸易激綜合征、肥胖、糖尿病、胃腸功能亢進(jìn)，其中，所述疾病與毒蕈堿受體有關(guān)，所述方法包括給予需要這種治療的患者有效量的上述化合物。
根據(jù)第五方面，提供了制備上述化合物的方法。
體內(nèi)受體結(jié)合及功能試驗(yàn)測(cè)定，本文所述化合物顯示顯著強(qiáng)效的活性。發(fā)現(xiàn)一些本發(fā)明化合物是強(qiáng)效的毒蕈堿受體拮抗劑，其對(duì)M3受體具有高親和力。因此，本文提供了可用于治療毒蕈堿受體相關(guān)疾病或病癥的藥物組合物?？煽诜蚍俏改c給予所述化合物和組合物。
發(fā)明詳述可通過(guò)本領(lǐng)域公知技術(shù)和普通有機(jī)合成人員所熟悉的技術(shù)，制備本文所述化合物。此外，可通過(guò)以下反應(yīng)步驟制備本文所述化合物。
流程I 可通過(guò)流程I的反應(yīng)步驟制備本發(fā)明通式I的化合物。制備過(guò)程包括通式II的化合物與通式III的化合物的縮合，其中，
Ar是芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、鹵素(例如F、Cl、Br、I)、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；R1是氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨甲?；螓u素(例如氟、氯、溴、碘)；R2是氫、烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)、N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；W是(CH2)p，其中，p是0-1；X是氧、硫、-NR或無(wú)原子，其中，R是H或烷基；Y是(CH2)q，其中，q是0-1；R3、R5和R6獨(dú)立的選自H、低級(jí)烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和R4是氫、C1-C15飽和或不飽和脂族烴(直鏈或支鏈)，其中，任何1-6氫原子可被獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代鹵素、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基或雜芳烯基，含有1-2個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，任選在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基中任何芳基或雜芳基環(huán)上的1-3個(gè)氫原子可被低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)取代；P是任何氨基保護(hù)基如芐基或叔丁氧羰基，在縮合劑的存在下，得到保護(hù)的通式IV的化合物，其在有機(jī)溶劑中，脫保護(hù)劑的存在下脫保護(hù)，得到未保護(hù)的通式V中間體，最后，該化合物與合適的烷基化或芐基化試劑L-R4反應(yīng)發(fā)生N-烷基化或芐基化，得到通式I的化合物，其中，L是任何離去基團(tuán)，R4如上所述。
在縮合劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)，得到通式IV的化合物。
約0-140℃的溫度范圍內(nèi)，在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯或二甲苯中，進(jìn)行通式II的化合物與通式III的化合物的反應(yīng)，得到通式IV的化合物。
通式IV的化合物與脫保護(hù)劑如鈀碳、三氟乙酸(TFA)和鹽酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到通式V的化合物。
約10-50℃合適的溫度范圍內(nèi)，在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙腈中，進(jìn)行通式IV的化合物的脫保護(hù)反應(yīng)，得到通式V的化合物。
通式V的化合物與烷基化或芐基化試劑L-R4，其中，L是任何本領(lǐng)域已知的離去基團(tuán)如鹵素、O-甲磺?；騉-甲苯磺?；M(jìn)行N-烷基化或芐基化反應(yīng)，得到通式I的化合物。
約25-100℃合適的溫度范圍內(nèi)，在合適的有機(jī)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃或乙腈中，進(jìn)行通式V的化合物的N-烷基化或芐基化反應(yīng)，得到通式I的化合物。
在上述方案中，提及了具體的堿、縮合劑、保護(hù)基、脫保護(hù)劑、N-烷基化/芐基化試劑、溶劑、催化劑等，需要理解的是，也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它堿、縮合劑、保護(hù)基、脫保護(hù)劑、N-烷基化/芐基化試劑、溶劑、催化劑等。相似地，可根據(jù)需要調(diào)節(jié)本發(fā)明的反應(yīng)溫度和時(shí)間。
制備了通式I的化合物的合適的鹽，以使該化合物在水性介質(zhì)中溶解用于生物學(xué)評(píng)價(jià)。鹽的例子包括藥學(xué)上可接受的鹽如無(wú)機(jī)酸的鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽和磷酸鹽)、有機(jī)酸的鹽(例如醋酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽)。當(dāng)通式I中含有羧基取代基時(shí)，其可以是堿金屬鹽(例如鈉、鉀、鈣、鎂等)?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)現(xiàn)有技術(shù)，例如在合適的溶劑中，用一定量的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿處理所述化合物，制備這些鹽。
如表1所示，可通過(guò)流程I制備的具體化合物的示例性列表包括化合物編號(hào) 化合物名稱1.(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基羧酸酯
2.(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯3.(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基羧酸酯4.(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-基]-2-羥甲基-2-苯基乙酰胺5.(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺6.(1α，5α)-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯7.(1α，5α)-[3-(3，4-亞甲基二氧苯基)乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯表1 (其中，W＝(CH2)p，p＝0，R3＝R6＝R5＝H)
具體實(shí)施方式
根據(jù)文獻(xiàn)所述方法，使用各種干燥劑，干燥各種溶劑如丙酮、甲醇、吡啶、乙醚、四氫呋喃、己烷和二氯甲烷。在Perkin Elmer Paragon儀器上，以石蠟糊或薄凈膜記錄IR光譜，在Varian XL-300MHz儀器上，使用三甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)，記錄核磁共振譜(NMR)。
實(shí)施例1制備(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基羧酸酯(化合物編號(hào)1)步驟a制備3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯在3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸(8.5gm，0.0390mol)，(根據(jù)EP0413455A2所述方法制備)的乙醇懸浮液(250ml)中，加入濃H2SO4(10ml)。將所得淡黃色溶液回流加熱2小時(shí)，冷卻至0℃，用氨水中和。將中和的溶液濃縮并溶解于二氯甲烷中。用飽和NaHCO3、水和鹽水洗有機(jī)層。用無(wú)水Na2SO4干燥并濃縮有機(jī)層，得到粗品，采用柱色譜法(100-200目，硅膠)，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到黃色油形式的純品。
IR1721.4cm-11HNMR(CDCl3)7.20-7.29(m，5H)，4.0(q，J＝7.12，2H)，3.61(s，2H)，3.04(d，J＝8.9Hz，1H)，2.92(d，J＝8.8Hz，1H)，2.70(d，J＝8.0Hz，1H)，2.42(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46(m，1H)，1.29(m，1H)，1.20-1.28(t，J＝7.1Hz，3H)步驟b制備3-芐基-1-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷在3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯(2.5gm，0.0108mol)的四氫呋喃溶液(20ml)中，加入氫化鋁鋰(0.966gm，0.026mol)的四氫呋喃懸浮液(50ml)。將所得混合液回流加熱2小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液(1ml)小心終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(50ml)處理，攪拌1小時(shí)。將該溶液過(guò)濾，除去濾液中的溶液，得到粗的標(biāo)題化合物，采用柱色譜法(100-200目，硅膠)，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到無(wú)色油形式的純品。
1HNMR(CDCl3)7.21-7.31(brs，5H)，3.66-3.74(m，2H)，3.60(s，2H)，3.00(d，J＝8.4Hz，1H)，2.92(d，J＝8.4Hz，1H))，2.40(d，J＝8.2Hz，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.10-1.11(m，1H)，0.43-0.47(m，1H)步驟c制備3-芐基-1-甲磺酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷在3-芐基-1-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷的乙酸乙酯溶液中，加入三乙胺(2.15gm，0.02125mol)和甲磺酰氯(1.947gm，0.017mol)。將該混合液在0℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和NaHCO3終止反應(yīng)。用水、鹽水洗分離的有機(jī)層，干燥蒸發(fā)后，得到粗品，用于下一步反應(yīng)。
步驟d制備(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基羧酸酯將含有二苯基乙醇酸(市售)(0.389gm，0.0017mol)、3-芐基-1-甲磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(0.40gm，0.0014mol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.323gm，0.00213mol)的甲苯溶液(50ml)回流2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上干燥溶液。所得的油采用(100-200目，硅膠)，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫純化，得到白色固體形式的純品。
m.p65.2℃IR1707.4cm-11HNMR7.19-7.49(m，15H)，4.42(s，2H)，3.42(d，J＝9Hz，2H)，2.77-2.87(dd，9Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.10(d，J＝9Hz，1H)，1.22-1.26(m，1H)，1.11-1.12(m，1H)，0.45-0.49(m，1H)實(shí)施例2制備(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)2)將2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基醋酸(根據(jù)J.Amer.Chem.Soc.，75，2654，1953中所述方法制備)(0.398g，0.0017mol)、3-芐基-1-甲磺?；?5-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(0.40gm，0.0014mol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(323mg，0.002mol)溶液回流1小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，除去溶劑，得到粗品，采用柱色譜法(100-200目，硅膠)，用5％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)一步洗脫該化合物，得到所需產(chǎn)物。
IR1721.0cm-11HNMR7.64-7.68(m，2H)，7.26-7.38(m，8H)，4.26(s，2H)，3.73(bs，1H)，3.56-3.73(m，2H)，2.90-2.95(m，2H)，2.25-2.30(m，3H)，1.13-1.4(m，12H)，0.25(m，1H)實(shí)施例3制備(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)3)將2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基醋酸(根據(jù)J.Amer.Chem.Soc.，75，2654，1953中所述方法制備)(375mg，0.0017mol)、3-芐基-1-甲磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(400mg，0.00142mol)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(323mg，0.00213mol)的甲苯溶液(50ml)回流2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，除去溶劑，得到粗的油產(chǎn)物。將該粗品通過(guò)柱色譜法(100-200目，硅膠)進(jìn)一步純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到所需產(chǎn)物。
IR1720.3cm-11HNMR(CDCl3)7.17-7.66(m，10H)，4.21(s，2H)，3.75(bs，1H)，3.53(s，2H)，2.86-2.91(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，1.31-1.38(m，8H)，1.12-1.15(m，2H)，0.25(m，1H)實(shí)施例4制備(1α，5α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-1-基]-2-羥甲基-2-苯基乙酰胺(化合物編號(hào)4)在預(yù)冷的3-羥基-2-苯基丙酸(353mg，0.0021mol，市售)和1-氨基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(400mg，0.00212mol，根據(jù)EP 0413455A2中所述方法制備)的DMF溶液(50ml)中，加入N-甲基嗎啉(536mg，0.0053mol)，再加入羥基苯并三唑(286mg，0.002mol)，0℃小攪拌1小時(shí)。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(400mg，0.002mol)。使該溶液達(dá)到室溫，進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。用水終止該反應(yīng)混合液，用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3、水和鹽水洗有機(jī)層。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到粗品，采用柱色譜法(100-200目，硅膠)進(jìn)一步純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到黃色油。
IR1657.9cm-11HNMR(CDCl3)7.20-7.52(m，10H)，5.9(s，1H)，4.07-4.10(m，2H)，3.60-3.62(bs，2H)，3.02-3.07(m，1H)，2.89-2.90(m，1H)，2.65-2.86(m，1H)，2.49-2.52(m，1H)，1.51(bs，2H)，1.3-1.5(bs，1H)，0.63-0.66(bs，1H)實(shí)施例5制備(1α，5α)-N-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物編號(hào)5)在預(yù)冷的二苯基乙醇酸(269.5mg，0.001mol)和1-氨基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(222mg，0.0011mol，根據(jù)EP0413455A2所述方法制備)的DMF溶液(50ml)中，加入N-甲基嗎啉(298mg，0.003mol)，再加入1-羥基苯并三唑(159mg，0.0011mol)，0℃下攪拌1小時(shí)。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(225mg，0.0011mol)。將該溶液冷卻至室溫，攪拌1天。用水和終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。用飽和NaHCO3、水和鹽水洗有機(jī)層。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，真空濃縮，得到粗品，該粗品采用柱色譜法(100-200目，硅膠)進(jìn)一步純化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到淡黃色粉末。
m.p137.5-138.6℃IR(DCM)1662.6cm-11HNMR(CDCl3)7.24-7.34(m，15H)，6.67(s，1H)，3.82(bs，1H)；3.66(s，2H)，3.0(d，J＝8.0Hz，1H)，2.87(d，J＝8.4Hz，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.54(d，J＝8Hz，1H)，1.56-1.58(m，1H)，1.37-1.40(m，1H)，0.67-0.72(m，1H)實(shí)施例6制備(1α，5α)-N-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)6)步驟a制備(1α，5α)-[3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯.
將部分化合物編號(hào)2(2.25g，0.005mol)的甲醇溶液加入到帕爾燒瓶中。加入10％鈀碳(干)。將該溶液置于帕爾氫化裝置中，壓力60psi下氫化4小時(shí)。然后過(guò)濾該反應(yīng)混合液。濃縮濾液，得到米色半固體形式的所需產(chǎn)物。
1HNMR(CDCl3)7.62-7.65(m，2H)，7.20-7.36(m，3H)，4.25-4.37(m，2H)，2.88-3.46(m，4H)，2.26(bs，1H)，1.18-1.84(m，13H)，0.6-0.72(m，1H)IR(DCM)1661cm-1步驟b(1α，5α)-N-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯.
在3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-亞甲基-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(250mg，0.000760mol)、5-溴-2-甲基-2-戊烯(148.6mg，0.000911mol)的乙腈溶液中，加入碳酸鉀(210.0mg，0.0015mol)和碘化鉀(252mg，0.0015mol)。將該反應(yīng)混合液回流12小時(shí)。該反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，過(guò)濾，濃縮濾液。將殘留物加入到乙酸乙酯中，用水洗。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓濃縮。采用柱色譜法(100-200目，硅膠)純化粗品，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到所需產(chǎn)物。
IR1722.9cm-11HNMR(CDCl3)7.63-7.66(m，2H)，7.26-7.36(m，3H)，5.05-5.098(bm，1H)，4.24(s，2H)，3.71(s，1H)，2.95-3.02(m，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，1.79(m，2H)，0.75-1.32(m，19H)，0.512(m，1H).
實(shí)施例7制備(1α，5α)-[3-(3，4-亞甲基二氧苯基)乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)7)在3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(250mg，0.0007mol)和3，4-亞甲基二氧苯乙基溴(207.8mg，0.00091mol)的乙腈溶液中，加入碳酸鉀(210mg，0.0051mol)和碘化鉀(252.0mg，0.0051mol)。將該反應(yīng)混合液回流12小時(shí)。該反應(yīng)混合液冷卻至室溫后，過(guò)濾，濃縮濾液。將殘留物加入到乙酸乙酯中，用水和鹽水洗。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。采用柱色譜法(100-200目，硅膠)純化粗品，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫該化合物，得到所需產(chǎn)物。
IR1722.4cm-11HNMR(CDCl3)7.66-7.64(m，2H)，7.24-7.37(m，3H)，6.60-6.74(m，3H)，5.92(s，2H)，4.25(s，2H)，3.03(bs，1H)，2.97-3.03(m，2H)，2.53-2.59(m，4H)，2.20-2.26(m，2H)，1.04-1.32(m，13H)，0.52(m，1H)生物活性放射性配體結(jié)合試驗(yàn)根據(jù)Moriya等，(Life Sci，1999，64(25)2351-2358)所述方法，稍稍改進(jìn)后，分別使用大鼠心臟和下頜下腺，通過(guò)[3H]-N-甲基東莨菪堿結(jié)合實(shí)驗(yàn)，測(cè)定受試化合物對(duì)M2和M3毒蕈堿受體亞型的親和力。
膜的制備處死后立即將下頜下腺和心臟分離并置于冰冷的勻漿緩沖液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH7.4)中。在10體積的勻漿緩沖液中進(jìn)行組織勻漿，將所得勻漿液過(guò)濾通過(guò)兩層濕紗布，將濾液在500g下離心10分鐘。上清液在40,000g在再離心20分鐘。然后，將所得沉淀物重懸于相同體積的試驗(yàn)緩沖液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH7.4)中，-70℃下貯存直到試驗(yàn)。
配體結(jié)合試驗(yàn)將化合物在DMSO中溶解并稀釋。將膜勻漿液(150-250μg蛋白)在250μl試驗(yàn)緩沖液(HEPES 20mM，pH7.4)中，24-25℃下孵育3小時(shí)。在1μM阿托品存在下，測(cè)定非特異結(jié)合。在GF/B纖維濾器(Wallac)抽濾，終止孵育。然后用預(yù)冷的50mM Tris鹽酸緩沖液(pH7.4)洗滌濾器。將過(guò)濾沉淀干燥，計(jì)數(shù)濾器上保留的結(jié)合放射性活度。采用G Pad Prism軟件，得到的非線性曲線擬合方程，估計(jì)IC50和Kd。根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)，使用Cheng & Prusoff方程(BiochemPharinaeol，1973，223099-3108)計(jì)算抑制常數(shù)Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中，L是具體實(shí)驗(yàn)中所使用的[3H]NMS。pKi＝-(Log ki)。
離體大鼠膀胱的功能實(shí)驗(yàn)方法過(guò)量烏拉坦處死動(dòng)物，分離全膀胱，快速移入置于冰冷的含有以下組成的Tyrode緩沖液中(mMol/L)NaCl 137；KCl 2.7；CaCl21.8；MgCl20.1；NaHCO311.9；NaH2PO40.4；葡萄糖5.55并連續(xù)通入95％O2和5％CO2。
將膀胱切成長(zhǎng)條(3mm寬5-6mm長(zhǎng))，30℃下置于的10ml器官浴槽中，一端連接組織夾的基座，另一端通過(guò)力位移探測(cè)換能器連接多導(dǎo)記錄儀。使每個(gè)組織維持2g恒定的基線張力，平衡1小時(shí)，期間，每15分鐘換生理鹽水溶液(PSS)。平衡后，用1μumol/L的卡巴膽堿連續(xù)2-3次評(píng)價(jià)組織收縮反應(yīng)的穩(wěn)定性。然后，得到卡巴膽堿(10-9mol/L-3×10-5mol/L)的累積濃度反應(yīng)曲線。洗滌幾次后，一旦得到基線，即得到新化學(xué)實(shí)體(NCE)[累積反應(yīng)曲線(CRC)前正好20分鐘加入]存在下的累積濃度反應(yīng)曲線。
收縮結(jié)果以對(duì)照Emax的％表示。擬合非線性回歸曲線(Graph PadPrism)，計(jì)算ED50值。由公式pKB＝-log[(拮抗劑的摩爾濃度/(劑量比-1))]計(jì)算pKB值，其中，劑量比＝拮抗劑存在下的ED50/激動(dòng)劑存在下的ED50體外試驗(yàn)的結(jié)檢見(jiàn)表II。
體外試驗(yàn)表II

雖然本發(fā)明以具體實(shí)施例描述，但某些改變和替換對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物或代謝物，其中，Ar是芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、鹵素(例如F、Cl、Br、I)、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；R1是氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨甲?；螓u素(例如氟、氯、溴、碘)；R2是氫、烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)、N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；W是(CH2)p，其中，p是0-1；X是氧、硫、-NR或無(wú)原子，其中，R是H或烷基；Y是(CH2)q，其中，q是0-1；R3、R5和R6獨(dú)立選自H、低級(jí)烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和R4是氫、C1-C15飽和或不飽和脂族烴(直鏈或支鏈)，其中，任何1-6個(gè)氫原子可被獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代鹵素、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基或雜芳烯基，含有1-2個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，任選在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基中環(huán)上的1-3個(gè)氫原子可被低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)取代。
2.一種選自下組的化合物(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2，2-二苯基羧酸酯(化合物編號(hào)1)(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)2)(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)戊基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)3)(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-基]-2-羥甲基-2-苯基乙酰胺(化合物編號(hào)4)(1α，5α)-[3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-基]-2-羥基-2，2-二苯基乙酰胺(化合物編號(hào)5)(1α，5α)-[3-(2-甲基-2-戊烯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)6)(1α，5α)-[3-(3，4-亞甲基二氧苯基)乙基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]-己-1-(甲基)-基]-2-羥基-2-環(huán)己基-2-苯基羧酸酯(化合物編號(hào)7)
3.一種含有治療有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物與任選的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
4.一種治療或預(yù)防患有呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥的動(dòng)物或人的方法，其中，所述疾病或病癥是由毒蕈堿受體介導(dǎo)的，所述方法包括給予所述動(dòng)物或人治療有效量的具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物或代謝物，其中，Ar是芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、鹵素(例如F、Cl、Br、I)、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；R1是氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨甲酰基或鹵素(例如氟、氯、溴、碘)；R2是氫、烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)、N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；W是(CH2)p，其中，p是0-1；X是氧、硫、-NR或無(wú)原子，其中，R是H或烷基；Y是(CH2)q，其中，q是0-1；R3、R5和R6獨(dú)立的選自H、低級(jí)烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和R4是氫、C1-C15飽和或不飽和脂族烴(直鏈或支鏈)，其中，任何1-6個(gè)氫原子可被獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代鹵素、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基或雜芳烯基，含有1-2個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，任選在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基中任何芳基或雜芳基環(huán)上的1-3個(gè)氫原子被低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)取代。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述疾病或病癥是尿失禁、下泌尿道綜合癥(LUTS)、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、腸易激綜合征、肥胖、糖尿病、胃腸功能亢進(jìn)。
6.一種治療或預(yù)防患有呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病或病癥的動(dòng)物或人的方法，其中，所述疾病或病癥是由毒蕈堿受體介導(dǎo)的，所述方法包括給予所述動(dòng)物或人治療有效量的如權(quán)利要求3所述藥物組合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述疾病或病癥是尿失禁、下泌尿道綜合癥(LUTS)、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、腸易激綜合征、肥胖、糖尿病、胃腸功能亢進(jìn)。
8.一種制備通式I的化合物的方法， 及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、N-氧化物、多晶形物或代謝物，其中，Ar是芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、鹵素(例如F、Cl、Br、I)、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代的氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；R1是氫、羥基、羥甲基、氨基、烷氧基、氨甲?；螓u素(例如氟、氯、溴、碘)；R2是氫、烷基、C3-C7環(huán)烷基環(huán)、C3-C7環(huán)烯基環(huán)、芳基或含有1-2個(gè)選自氧、硫、氮的雜原子的雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代低級(jí)烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)、N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)；W是(CH2)p，其中，p是0-1；X是氧、硫、-NR或無(wú)原子，其中，R是H或烷基；Y是(CH2)q，其中，q是0-1；R3、R5和R6獨(dú)立的選自H、低級(jí)烷基、COOH、CONH2、NH2、CH2NH2；和R4是氫、C1-C15飽和或不飽和脂族烴(直鏈或支鏈)，其中，任何1-6個(gè)氫原子可被獨(dú)立地選自下組的基團(tuán)取代鹵素、芳烷基、芳烯基、雜芳烷基或雜芳烯基，含有1-2個(gè)選自氮、氧、硫的雜原子，任選在所述芳烷基、芳烯基、雜芳烷基、雜芳烯基中任何芳基或雜芳基環(huán)上的1-3個(gè)氫原子被低級(jí)烷基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷基(C1-C4)、氰基、羥基、硝基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵素、低級(jí)烷氧基(C1-C4)、低級(jí)全鹵烷氧基(C1-C4)、未取代氨基、N-低級(jí)烷基氨基(C1-C4)或N-低級(jí)烷基氨基羰基(C1-C4)取代，所述方法包括(a)在縮合劑的存在下，使通式II的化合物與通式III的化合物反應(yīng)， 通式II通式III得到通式IV的化合物， (b)通式IV的化合物用脫保護(hù)劑脫保護(hù)，得到通式V的化合物，和 (c)用通式LR4的化合物使通式V的化合物進(jìn)行N-烷基化或芐基化，其中，L是離去基團(tuán)，得到通式I的化合物。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，P選自芐基和叔丁氧基羰基。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述通式II的化合物與通式III的化合物在選自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的縮合劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到通式IV的化合物。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述通式II的化合物與通式III的化合物在合適的選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、甲苯和二甲苯的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到通式IV的化合物。
12.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述通式II的化合物與通式III的化合物的反應(yīng)在約0-140℃下進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物與選自鈀碳、三氟乙酸(TFA)和鹽酸的脫保護(hù)劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到通式V的化合物。
14.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物在合適的選自甲醇、乙醇、四氫呋喃和乙腈的有機(jī)溶劑中進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到通式V的化合物。
15.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，通式V的化合物與合適的烷基化或芐基化試劑L-R4發(fā)生N-烷基化或芐基化反應(yīng)，其中，L是任何離去基團(tuán)，R4如上述定義，得到通式I的化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述離去基團(tuán)選自鹵素、O-甲磺?；騉-甲苯磺酰基。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中，通式V的化合物在選自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和乙腈的合適有機(jī)溶劑中，進(jìn)行N-烷基化或芐基化反應(yīng)，得到通式I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明總的涉及通式I的取代的氮雜雙環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明化合物可作為毒蕈堿受體拮抗劑起作用，用于治療各種毒蕈堿受體介導(dǎo)的呼吸、泌尿和胃腸道系統(tǒng)疾病。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明化合物，含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的方法以及治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1794984SQ03826537
公開(kāi)日2006年6月28日 申請(qǐng)日期2003年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月10日
發(fā)明者A·梅達(dá), A·V·西拉姆科提, J·B·古普塔 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司