專利名稱：用于口服的改進(jìn)釋放低溶解度活性成分的微囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域涉及用于口服的改進(jìn)釋放藥用和/或營(yíng)養(yǎng)活性成分(AP)的體系。
本發(fā)明還涉及用于口服并且包含至少一種低溶解度AP的微囊。
本發(fā)明還涉及包含上述微囊的藥物以及這些微囊在制備藥物中的用途。
在本公開中，術(shù)語(yǔ)“改進(jìn)釋放”無(wú)區(qū)別地表示，蓋侖劑型與其溶解介質(zhì)(體內(nèi)或體外)一接觸就開始釋放活性成分，或者只在預(yù)定的時(shí)間期間之后，例如0.5到幾個(gè)小時(shí)后釋放活性成分。因此，根據(jù)本發(fā)明的意思，延長(zhǎng)釋放對(duì)應(yīng)于50％的活性成分的釋放時(shí)間，例如，其通常是幾個(gè)小時(shí)，并且其可從0.25小時(shí)延續(xù)到20小時(shí)。
術(shù)語(yǔ)“低溶解度”涉及到其在水中的溶解度在25℃下低于10g/l的活性成分。
更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及延長(zhǎng)釋放低溶解度活性成分的藥物制劑，該制劑由多微囊構(gòu)成，這些微囊由包含低溶解度活性成分的囊心以及包裹囊心的用于控制AP釋放的聚合物層構(gòu)成。
在各種改進(jìn)釋放體系中，由多個(gè)平均直徑小于1000微米的貯器型微囊構(gòu)成的改進(jìn)釋放的蓋侖體系是特別有利的。事實(shí)上，在這類體系中，待施用的活性成分的劑量被分散在大量的微囊(通常對(duì)于500mg的劑量和400微米的直徑來(lái)說(shuō)為10000個(gè))中，因此這種類型的體系具有下列的固有優(yōu)點(diǎn)·通過使用具有不同改進(jìn)釋放特征的微囊的混合物，可以實(shí)現(xiàn)如下的釋放特征，即具有幾個(gè)釋放波，或者通過適當(dāng)調(diào)節(jié)不同部分來(lái)保證恒定的AP血漿濃度；·對(duì)胃排空的變化的敏感性較小，因?yàn)樵谶@種情況下發(fā)生的排空與大量顆粒有關(guān)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更具重復(fù)性；
·避免組織與高劑量的AP接觸(“劑量?jī)A卸”)。事實(shí)上，每個(gè)微囊只含有非常小劑量的活性成分。因而消除了由于攻擊性活性成分的局部濃度過高而造成的組織損害的風(fēng)險(xiǎn)；·在這些“多微囊”體系中可結(jié)合包含一種或多種活性成分的幾種蓋侖劑型(立即釋放和/或延遲釋放和/或延長(zhǎng)釋放)；·不會(huì)引起AP的降解；·微囊在胃腸道上部的停留時(shí)間可被延長(zhǎng)，這確保了活性成分在吸收窗前所經(jīng)過的時(shí)間增加，因而最大限度地增加活性成分的生物利用度。
可是，當(dāng)AP的溶解度較低時(shí)，制備改進(jìn)釋放的微粒劑型遇到了巨大的困難。
活性成分穿過圍繞每個(gè)微囊的包衣膜的擴(kuò)散是在微囊內(nèi)部和外部間的溶解的AP濃度梯度的作用下進(jìn)行的。換句話說(shuō)，微囊內(nèi)部和外部之間的AP滲透壓的差異是釋放的推動(dòng)力。AP的內(nèi)部濃度是飽和濃度。AP的外部濃度就其本身來(lái)說(shuō)在通常情況下是可以忽略的(稱為“驟減”)。因此，釋放的推動(dòng)力直接與AP的飽和濃度有關(guān)，即與其溶解度有關(guān)。
對(duì)于低溶解度AP來(lái)說(shuō)，AP的飽和濃度較低，因此AP向外部的擴(kuò)散據(jù)此推斷是非常慢的，即使對(duì)于不太厚的包衣膜來(lái)說(shuō)也是如此。
而且，不管怎樣，對(duì)于薄包衣膜來(lái)說(shuō)，會(huì)遇到下面的困難(a)非常薄的包衣膜的沉積不均勻緊鄰過厚的區(qū)域存在空隙，并且AP的釋放未被延長(zhǎng)。
(b)非常薄的沉積過程的工業(yè)控制變得非常困難，并且不太具有可重復(fù)性。
另外，對(duì)于較厚的包衣膜，AP的釋放極為緩慢，甚至不釋放。
所述技術(shù)問題由于這樣的情況而變得更加難以解決即所述問題的解決不應(yīng)損害用于口服AP的蓋侖體系所要滿足的其它技術(shù)規(guī)范，其尤其同時(shí)是(并且對(duì)于多種類型的AP來(lái)說(shuō))-在胃腸道上部的緩慢經(jīng)過，其是由在明顯大于自然經(jīng)過所允許的時(shí)間期間(3h+/-1)的期間，活體內(nèi)的吸收特征所反映的，-不存在粘膜刺激，-對(duì)應(yīng)于劑量的蓋侖劑型的有限質(zhì)量，-低成本。
在改進(jìn)釋放低溶解度AP時(shí)遇到的困難解釋了迄今為止只提出了很少量技術(shù)方案的原因。
對(duì)于多微囊固體蓋侖體系，已知的是由多個(gè)顆?；蛭⒛覙?gòu)成的那些，其中每個(gè)顆?；蛭⒛?guī)в谢钚猿煞郑摶钚猿煞滞扛灿谢诶缫一w維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂和蓖麻油的包衣膜層。PCT申請(qǐng)WO-96/11675公開了這樣一種蓋侖體系。這些微囊貯器由于它們的數(shù)量眾多而具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即更均勻和可重復(fù)的胃排空時(shí)間。此外，它們的尺寸是50-1000μm并且它們包衣膜的特性可以增加它們?cè)谖改c道上部中的經(jīng)過時(shí)間，因而在小腸中停留的全部或部分時(shí)間保持活性成分的吸收。
但是，WO-96/11675的多微囊蓋侖體系在關(guān)于可口服給藥的低溶解度AP方面是可以改進(jìn)的，因?yàn)槠錄]有對(duì)這種低溶解度AP穿過足夠厚(例如幾微米)的包衣膜的擴(kuò)散問題提出解決方案。
在改進(jìn)釋放抗高血糖劑活性成分的微囊的領(lǐng)域中，應(yīng)當(dāng)提到法國(guó)專利申請(qǐng)F(tuán)R-A-2 816 840，其公開了這樣類型的微囊，即該微囊的囊心由二甲雙胍晶體構(gòu)成，該晶體由用于控制二甲雙胍釋放的膜涂覆，所述膜包含硬脂酸(50％)或蓖麻油(10％)和乙基纖維素(分別為50％和90％)。這種用于口服抗高血糖劑活性成分的蓋侖體系應(yīng)當(dāng)可以通過克服吸收窗的分流和局部大量釋放活性成分的問題而獲得24小時(shí)的良好的治療有效范圍。
在其不能解決上述低溶解度AP的問題的情況下，所述技術(shù)方案仍然是可以改進(jìn)的。
至于有關(guān)低溶解度活性成分的改進(jìn)釋放的微囊的現(xiàn)有技術(shù)，首先應(yīng)當(dāng)提及PCT專利申請(qǐng)WO-99/49846，該申請(qǐng)描述了由亞微米(0.05-10μm)顆粒構(gòu)成的藥物制劑，所述顆粒將低溶解度活性成分與磷脂化合物、改進(jìn)表面電荷的化合物和嵌段聚合物結(jié)合在一起。這種制劑的目的是提高活性成分的生物利用度和穩(wěn)定性，并且發(fā)現(xiàn)其在可注射劑型或者用于經(jīng)眼部或鼻部途徑施用的劑型中的應(yīng)用。延長(zhǎng)釋放的劑型只在肌內(nèi)注射的情況下獲得。
PCT專利申請(qǐng)WO-00/18374描述了與前述類型相同的發(fā)明亞微米(＜1000nm)顆粒形式的活性成分由與這些顆粒表面結(jié)合并與聚合物混合的化合物來(lái)穩(wěn)定。該混合物隨后可被制成顆粒劑或丸劑，并且任選地制成片劑?；钚猿煞挚焖偃芙?，并且由于尺寸減小而獲得的生物利用度的增加可以在延長(zhǎng)的時(shí)間周期內(nèi)具有有效的血漿濃度。
專利申請(qǐng)GB-2 202 143描述了直徑大于0.5mm，優(yōu)選大于0.8mm的球形體，其含有分散在70-99.5％的微晶纖維素中的低溶解度活性成分。該基質(zhì)形式不需要控制活性成分釋放的包衣膜。
專利申請(qǐng)JP-8073345描述了由包衣的顆粒構(gòu)成的控制釋放體系。該顆粒含有在中性pH和無(wú)機(jī)酸中具有低溶解度的活性成分。因此，該體系提出的解決方案只適用于低溶解度堿性活性成分的情況。
最后，歐洲專利EP-B-0 249 587涉及一種緩慢釋放低溶解度(＜0.1wt％)活性成分的固體制劑。這種控制釋放制劑能夠以明膠膠囊劑的形式提供，該膠囊劑包含由包衣的顆粒構(gòu)成的膠囊。這些顆粒包含低溶解度活性成分和由商品CremophorRH 40(聚氧乙烯化氫化蓖麻油40個(gè)環(huán)氧乙烷單元)構(gòu)成的增溶劑，以及其他添加劑，如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉和乳糖。尺寸為700-1120μm的這些顆粒涂覆有用于控制釋放的乙基纖維素包衣膜層。顆粒的成分，即聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、玉米淀粉和乳糖，看來(lái)是EP-B-0 249 587的蓋侖劑型特有的親水凝膠系統(tǒng)的組成部分。因此，這些膠囊在它們的包衣膜層中包含單一組分(乙基纖維素)，這限制了其在改進(jìn)活性成分釋放方面的能力。具體來(lái)說(shuō)，令人懷疑的是，僅由乙基纖維素組成的包衣膜層(已知形成不滲透膜)是否能夠以可控且工業(yè)上可重復(fù)的方式(如在幾個(gè)小時(shí)的周期內(nèi))釋放低溶解度AP。
這些專利申請(qǐng)中沒有一個(gè)描述這樣的貯器型微?；蛭⒛?，即對(duì)于這些微?；蛭⒛襾?lái)說(shuō)，低溶解度活性成分的延長(zhǎng)釋放可通過其穿過包衣膜的擴(kuò)散進(jìn)行控制，其中所述膜具有足夠的厚度，以確?？煽睾凸I(yè)上可重復(fù)的滲透性。它們也沒有教導(dǎo)可成功獲得這種體系的方式。
面對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的這個(gè)空白，本發(fā)明的主要目的之一是提供一種改進(jìn)釋放低溶解度AP的劑型，該劑型由多微囊構(gòu)成，每個(gè)微囊由包含AP的囊心和涂覆其的包衣膜構(gòu)成。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于口服的低溶解度AP的貯器型多微囊，這些微囊的包衣膜具有足夠的厚度，以確?？煽睾凸I(yè)上可重復(fù)的滲透性。
本發(fā)明的另一個(gè)主要目的是提供一種低溶解度AP的多微囊，其尺寸小于1000μm。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種由大量(如大約幾千個(gè))微囊構(gòu)成的口服蓋侖劑型，這種大量性在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可確保AP在經(jīng)過整個(gè)胃腸道時(shí)具有良好的動(dòng)力學(xué)可重復(fù)性，這樣可以更好地控制生物利用度，并因此獲得更好地療效。
本發(fā)明的另一個(gè)主要目的是提供低溶解度AP的多微囊，以用于根據(jù)延長(zhǎng)釋放特征和/或任選的延遲釋放特征來(lái)口服施用低溶解度AP，這樣半衰期t1/2為0.25-20小時(shí)。
本發(fā)明的另一個(gè)主要目的是提供一種改進(jìn)釋放的口服劑型，其中AP以多顆粒的形式存在，這些顆粒分別被涂覆而形成微囊，并且其中還可以以多微囊形式混合幾種活性成分，這些活性成分是按照不同的各自釋放時(shí)間來(lái)釋放的。
在確定了尤其是上述的所有目的之后，本發(fā)明人的貢獻(xiàn)在于開發(fā)出一種延長(zhǎng)釋放低溶解度AP的口服多微囊蓋侖體系，除了上述目的所針對(duì)的性能之外，它還兼有(并且對(duì)于多種類型的AP來(lái)說(shuō))尤其是以下的技術(shù)規(guī)范-不存在粘膜刺激，-高AP含量，
-低成本，-它可調(diào)節(jié)AP的半衰期為0.25-20小時(shí)，-它是可重復(fù)并易于在工業(yè)上實(shí)施，這是因?yàn)榘履べ|(zhì)量與顆粒質(zhì)量的比例大于3％干重/干重，優(yōu)選大于5％干重/干重，更優(yōu)選為3-40％干重/干重。
為此，本發(fā)明人的貢獻(xiàn)在于經(jīng)過多次試驗(yàn)之后發(fā)現(xiàn)了可滿足尤其是上述的所有目的具有特定結(jié)構(gòu)的微囊。
因此，本發(fā)明的目的是由可改進(jìn)釋放排除或不排除抗高血糖劑的至少一種在水中低溶解度的AP的微囊所形成的蓋侖體系，該微囊用于經(jīng)口服施用并且具有下述形式·每個(gè)微囊由包含至少一種活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制AP的改進(jìn)釋放的包衣膜構(gòu)成，·其平均直徑小于1000微米，優(yōu)選為800-50微米，更優(yōu)選600-100微米，·其中每個(gè)微囊的包衣膜含有下列組分→-I--至少一種不溶于胃腸道液中的成膜聚合物(P1)→-II--至少一種水溶性聚合物(P2)→-III-至少一種增塑劑(PL)→-IV-以及任選的至少一種潤(rùn)滑表面活性劑(TA)；排除或不排除由腸溶組合物(compositions entériques)構(gòu)成的包衣膜和具有下述組成的包衣膜1-至少一種在胃腸道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為50-90％干重，優(yōu)選50-80％干重，并且由至少一種纖維素的非水溶性衍生物，即乙基纖維素和/或乙酸纖維素構(gòu)成；2-至少一種含氮聚合物(P2)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-25％干重，優(yōu)選5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮構(gòu)成；
3-至少一種增塑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且由至少下述化合物之一構(gòu)成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、鯨蠟醇酯，蓖麻油、水楊酸和角質(zhì)素；4-和至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且選自陰離子表面活性劑，即脂肪酸，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或選自非離子表面活性劑，即聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或選自潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或者如硬脂基富馬酸鈉和/或甘油山萮酸酯；所述試劑可包括上述產(chǎn)品中的僅僅一種或者它們的混合物；其特征在于 它們的包衣膜占它們總質(zhì)量的至少3％干重/干重，優(yōu)選至少5％干重/干重， 包衣膜的組分P1、P2、PL滿足下面的特征 P1相對(duì)于包衣總質(zhì)量的干重質(zhì)量比為40-90％，優(yōu)選50-80％； P2/P1+P2的干重質(zhì)量比為15-60％，優(yōu)選15-55％； PL/P1+PL的干重質(zhì)量比為1-30％，優(yōu)選5-25％。
本申請(qǐng)人的貢獻(xiàn)在于出人意料地研究出了這樣一種蓋侖體系，它允許低溶解度AP穿過足夠厚的微囊包衣膜進(jìn)行擴(kuò)散，并且不會(huì)增加成本。
選擇包衣膜與微囊總質(zhì)量的比率大于或等于3％干重是一個(gè)特別具有創(chuàng)造性的規(guī)定，其與本領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)觀點(diǎn)是相悖的。
對(duì)于P1、P2、PL的定量數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)也是如此。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，包衣膜占微囊總質(zhì)量的3-40％干重/干重。
優(yōu)選地，P1選自下列產(chǎn)品
·纖維素的非水溶性衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，·丙烯酸衍生物，·聚乙酸乙烯酯，·和它們的混合物。
優(yōu)選地，P2選自下列產(chǎn)品·纖維素的水溶性衍生物，·聚丙烯酰胺，·聚-N-乙烯酰胺，·聚-N-乙烯內(nèi)酰胺，·聚乙烯醇(PVA)，·聚氧乙烯(POE)，·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(最后這類是優(yōu)選的)，·和它們的混合物。
優(yōu)選地，PL選自下列產(chǎn)品·甘油及其酯，優(yōu)選選自下列亞組乙?；视王ァ斡仓岣视王?、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯，·鄰苯二甲酸酯，優(yōu)選選自下列亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，·檸檬酸酯，優(yōu)選選自下列亞組檸檬酸乙?；□?、檸檬酸乙?；阴?、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯，·癸二酸酯，優(yōu)選選自下列亞組癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，·己二酸酯，·壬二酸酯，·苯甲酸酯，
·植物油，·富馬酸酯，優(yōu)選富馬酸二乙酯，·蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，·草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，·琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，·丁酸酯，·鯨蠟醇酯，·水楊酸，·三醋精，·丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯·角質(zhì)素，·蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，·和它們的混合物。
根據(jù)一個(gè)有利的變化形式，包衣膜含有TA組分，其占包衣總干質(zhì)量的2-20％，優(yōu)選4-15％。
優(yōu)選地，TA選自下列產(chǎn)品·陰離子表面活性劑，優(yōu)選選自下列亞組脂肪酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，其中脂肪酸優(yōu)選硬脂酸和/或油酸，·和/或非離子表面活性劑，優(yōu)選選自下列亞組○聚氧乙烯化油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，○聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，○聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯，○聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，○硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，○硬脂基富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂基富馬酸鈉，○甘油山萮酸酯，○和它們的混合物。
有利地，微囊被設(shè)計(jì)成能夠在胃腸道上部停留至少大約5小時(shí)，優(yōu)選至少大約8小時(shí)，并因此可以在一個(gè)延長(zhǎng)的時(shí)間期間吸收AP。
根據(jù)本發(fā)明低溶解度AP的微囊的一個(gè)特定實(shí)施方式，并根據(jù)其它數(shù)量表達(dá)方式，包衣膜含有35-75％的乙基纖維素P1，20-50％的聚乙烯基吡咯烷酮P2，5-15％的PL。
本發(fā)明的這種制劑可以生產(chǎn)改進(jìn)釋放低溶解度AP的多微囊劑型，通過使用它能夠以可重復(fù)的方式將AP半衰期的時(shí)間調(diào)節(jié)為0.25-20小時(shí)，其可被稱作擴(kuò)散包衣膜，該膜具有足夠的厚度。
而且，對(duì)于吸收窗被限制的低溶解度AP來(lái)說(shuō)，這種多微囊(通常對(duì)于500mg的劑量和400微米的平均直徑來(lái)說(shuō)為10000個(gè))具有如下的固有優(yōu)點(diǎn)·通過使用具有不同延遲釋放和控制釋放特征的微囊的混合物，可以實(shí)現(xiàn)如下的釋放特征，即具有幾個(gè)釋放波，或者通過適當(dāng)調(diào)節(jié)不同部分來(lái)保證恒定的AP血漿濃度；·胃排空的變化較小，因?yàn)樵谶@種情況下發(fā)生的排空與大量顆粒有關(guān)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更具重復(fù)性；·避免組織與高劑量的AP接觸(“劑量?jī)A卸”)。事實(shí)上，每個(gè)微囊只含有非常小劑量的AP。因而消除了由于攻擊性AP的局部濃度過高而造成的組織損害的風(fēng)險(xiǎn)；·微囊在胃腸道上部的停留時(shí)間可被延長(zhǎng)，這確保了AP在吸收窗前所經(jīng)過的時(shí)間增加，因而最大限度地增加AP的生物利用度。
用于制備本發(fā)明的改進(jìn)釋放(優(yōu)選控制釋放)的微囊的低溶解度AP可以選自下列多種活性物質(zhì)中的至少一種抗?jié)儎?、抗糖尿病劑、抗凝劑、抗凝血?antithrombics)、降血脂劑、抗心律不齊劑、血管舒張劑、抗心絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑、促生育劑、子宮分娩的誘導(dǎo)劑和抑制劑、避孕劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗癲癇劑、抗震顫麻痹劑、神經(jīng)弛緩劑、安眠劑、抗焦慮劑、精神興奮劑、抗偏頭痛劑、抗抑郁劑、鎮(zhèn)咳劑、抗組胺劑或抗變應(yīng)性劑。
優(yōu)選地，AP選自下列化合物哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、萘普生、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、舒必利、特非那定、卡馬西平、氟西汀、阿普唑侖、法莫替丁、更昔洛韋、螺內(nèi)酯、乙酰水楊酸、奎尼丁、嗎啡、阿莫西林、對(duì)乙酰氨基酚、甲氧氯普胺、維拉帕米和它們的混合物。
根據(jù)一個(gè)變化形式，AP由優(yōu)選地選自維生素、氨基酸、痕量元素、抗氧劑以及它們的混合物的至少一種營(yíng)養(yǎng)和/或飲食補(bǔ)充物構(gòu)成。
至于本發(fā)明微囊的制備，這需要求助于本領(lǐng)域技術(shù)人員可獲得的微囊化技術(shù)，其原理概括于“L’actualitéchimique”，1986年12月，C.DUVERNEY和J.P.BENOIT的文章中。更準(zhǔn)確地說(shuō)，所考慮的技術(shù)是通過加包衣膜進(jìn)行微囊化，產(chǎn)生與基質(zhì)體系不同的單個(gè)“貯器”的體系。
更多細(xì)節(jié)請(qǐng)參閱專利EP-B-0 953 359。
具有制備本發(fā)明微囊所需和所希望的平均顆粒尺寸的AP顆粒可以是純AP和/或經(jīng)過本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)之一的預(yù)處理的AP的晶體，該常規(guī)技術(shù)例如可以是在至少一種常規(guī)粘合劑和/或用于改進(jìn)AP的固有溶解度特征的試劑的存在下進(jìn)行粒化。
本發(fā)明還涉及包含上述微囊的藥物。
該藥物可以是固體劑型片劑、明膠膠囊劑、粉劑等，或者是液體劑型如水懸液。
根據(jù)本發(fā)明，還提出(作為對(duì)本公開內(nèi)容開始部分所提及的問題的解決方案，即在容易吞咽的蓋侖劑型中改進(jìn)(優(yōu)選延長(zhǎng))釋放低溶解度AP，所有這些都是基于長(zhǎng)期、有效和可靠的治療有效范圍的角度的)使用可改進(jìn)釋放不包含或包含抗高血糖劑在內(nèi)的至少一種在水中低溶解度的AP的口服多微囊，這些微囊具有以下的特征·每個(gè)微囊由包含至少一種活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制AP的延長(zhǎng)釋放的包衣膜構(gòu)成，·其平均直徑小于1000微米，優(yōu)選為800-50微米，更優(yōu)選600-100微米，
·其包衣膜含有下列組分→-I--至少一種不溶于胃腸道液中的成膜聚合物(P1)→-II--至少一種水溶性聚合物(P2)→-III-至少一種增塑劑(PL)→-IV-以及任選的至少一種潤(rùn)滑表面活性劑(TA)；包衣膜的組分P1、P2、PL滿足下面的特征 P1相對(duì)于包衣總質(zhì)量的干重質(zhì)量比為40-90％，優(yōu)選50-80％； P2/P1+P2的干重質(zhì)量比為15-60％，優(yōu)選15-55％； PL/P1+PL的干重質(zhì)量比為1-30％，優(yōu)選5-25％。
·并且所述包衣膜占它們總質(zhì)量的至少3％干重/干重，優(yōu)選至少5％干重/干重；排除或不排除由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有下述組成的包衣膜1-至少一種在胃腸道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為50-90％干重，優(yōu)選50-80％干重，并且由至少一種纖維素的非水溶性衍生物，即乙基纖維素和/或乙酸纖維素構(gòu)成；2-至少一種含氮聚合物(P2)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-25％干重，優(yōu)選5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮構(gòu)成；3-至少一種增塑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且由至少下述化合物之一構(gòu)成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、鯨蠟醇酯，蓖麻油、水楊酸和角質(zhì)素；4-和至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且選自陰離子表面活性劑，即脂肪酸，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或選自非離子表面活性劑，即聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或選自潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或者如硬脂基富馬酸鈉和/或甘油山萮酸酯；所述試劑可包括上述產(chǎn)品中的僅僅一種或者它們的混合物；以用于制備基于至少一種低溶解度AP的藥物，其可通過口服途徑施用，它易于吞咽并在體內(nèi)以可控、延長(zhǎng)和任選的延遲方式釋放。
根據(jù)另一個(gè)目的，本發(fā)明涉及一種治療方法，在該方法中使用作為產(chǎn)品本身或者作為通過上述方法獲得的產(chǎn)品的藥物。
通過閱讀下面的實(shí)施例將會(huì)在其組成、性質(zhì)以及獲得方法方面更加全面地理解本發(fā)明，其中，這些實(shí)施例只是示例性的，并且可強(qiáng)調(diào)本發(fā)明實(shí)施方式的變化形式和優(yōu)點(diǎn)。


-圖1表示，在下述實(shí)施例描述的溶解試驗(yàn)中，實(shí)施例1的微囊中的活性成分AP的溶解百分?jǐn)?shù)(％D)隨著以小時(shí)(H)計(jì)的時(shí)間(t)而變化的曲線。
-圖2表示，在下述實(shí)施例描述的溶解試驗(yàn)中，實(shí)施例2的微囊中的活性成分AP的溶解百分?jǐn)?shù)(％D)隨著以小時(shí)(H)計(jì)的時(shí)間(t)而變化的曲線。
實(shí)施例實(shí)施例1阿昔洛韋微囊的制備第1步?；瘜?70g阿昔洛韋和30g聚維酮(Povidone)(PlasdoneK29/32)預(yù)先在高剪切造粒機(jī)(LodigeM5MRK)的槽中干法混合5分鐘。隨后將該粉末狀混合物用水(200g)粒化。將顆粒在排風(fēng)爐中在40℃下干燥，隨后在500μm的篩網(wǎng)上過篩。通過篩選來(lái)選擇200-500μm的級(jí)分。
第2步涂覆在GLATTGPCG1流化空氣床設(shè)備中，將700g上面獲得的顆粒用下列物質(zhì)涂覆，即溶于丙酮/異丙醇(60/40m/m)混合物中的50.65g乙基纖維素(Ethocel7 Premium)、50.65g聚維酮(PlasdoneK29/32)、12.35g硬脂酸鎂和9.88g蓖麻油。
微囊組成

試驗(yàn)通過溶解試驗(yàn)(根據(jù)歐洲藥典第3版的II型裝置，磷酸鹽緩沖介質(zhì)，pH6.8，體積900ml，溫度37℃，槳式攪拌100轉(zhuǎn)/分鐘，在268nm的UV檢測(cè))來(lái)測(cè)定阿昔洛韋的釋放動(dòng)力學(xué)。
結(jié)果附圖1顯示由這些微囊獲得的溶解特征。
上述微囊的組成可允許獲得的溶解特征為在3小時(shí)釋放80％的阿昔洛韋。
實(shí)施例2阿莫西林微囊的制備第1步?；瘜?70g阿莫西林三水合物和30g聚維酮(PlasdoneK29/32)預(yù)先在高剪切造粒機(jī)(LodigeM5MRK)的槽中干法混合5分鐘。隨后將該粉末狀混合物用水(200g)粒化。將顆粒在排風(fēng)爐中在40℃下干燥，隨后在500μm的篩網(wǎng)上過篩。通過篩選來(lái)選擇200-500μm的級(jí)分。
第2步涂覆在GLATTGPCG1流化空氣床設(shè)備中，將700g上面獲得的顆粒用下列物質(zhì)涂覆，即溶于丙酮/異丙醇(60/40m/m)混合物中的g乙基纖維素(Ethocel7 Premium)、g聚維酮(PlasdoneK29/32)和0.96g蓖麻油。
微囊組成

試驗(yàn)通過溶解試驗(yàn)(根據(jù)歐洲藥典第3版的II型裝置，磷酸鹽緩沖介質(zhì)，pH6.8，體積900ml，溫度37℃，槳式攪拌100轉(zhuǎn)/分鐘，在240nm的uV檢測(cè))來(lái)測(cè)定阿莫西林的釋放動(dòng)力學(xué)。
結(jié)果附圖2所示為針對(duì)這些微囊獲得的溶解特征。
上述微囊的組成可允許獲得的溶解特征是在4小時(shí)釋放80％的阿莫西林。
權(quán)利要求
1.可改進(jìn)釋放除抗高血糖劑以外的至少一種在水中低溶解度的活性成分的微囊，它用于經(jīng)口服施用并且具有下述形式·每個(gè)微囊由包含至少一種活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制活性成分的改進(jìn)釋放的包衣膜構(gòu)成，·其平均直徑小于1000微米，優(yōu)選為800-50微米，更優(yōu)選600-100微米，·其中每個(gè)微囊的包衣膜含有下列組分→-I--至少一種不溶于胃腸道液中的成膜聚合物(P1)→-II--至少一種水溶性聚合物(P2)→-III-至少一種增塑劑(PL)→-IV-以及任選的至少一種潤(rùn)滑表面活性劑(TA)；排除由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有下述組成的包衣膜1-至少一種在胃腸道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為50-90％干重，優(yōu)選50-80％干重，并且由至少一種纖維素的非水溶性衍生物，即乙基纖維素和/或乙酸纖維素構(gòu)成；2-至少一種含氮聚合物(P2)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-25％干重，優(yōu)選5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮構(gòu)成；3-至少一種增塑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且由至少下述化合物之一構(gòu)成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、鯨蠟醇酯，蓖麻油、水楊酸和角質(zhì)素；4-和至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且選自陰離子表面活性劑，即脂肪酸，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或選自非離子表面活性劑，即聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或選自潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或者如硬脂基富馬酸鈉和/或甘油山萮酸酯；所述試劑可包括上述產(chǎn)品中的僅僅一種或者它們的混合物；其特征在于 它們的包衣膜占它們總質(zhì)量的至少3％干重/干重，優(yōu)選至少5％干重/干重， 包衣膜的組分P1、P2、PL滿足下面的特征 P1相對(duì)于包衣總質(zhì)量的干重質(zhì)量比為40-90％，優(yōu)選50-80％； P2/P1+P2的干重質(zhì)量比為15-60％，優(yōu)選15-55％； PL/P1+PL的干重質(zhì)量比為1-30％，優(yōu)選5-25％。
2.權(quán)利要求1的微囊，不排除涉及抗高血糖劑，而且不排除涉及由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有如權(quán)利要求1定義的組成1，2，3和4的包衣膜。
3.權(quán)利要求1或2的微囊，其特征在于，包衣膜含有占干包衣總質(zhì)量的比例為2-20％，優(yōu)選4-15％的組分TA。
4.權(quán)利要求1-3之一的微囊，其特征在于，P1選自下列產(chǎn)品·纖維素的非水溶性衍生物，優(yōu)選乙基纖維素和/或乙酸纖維素，·丙烯酸衍生物，·聚乙酸乙烯酯，·和它們的混合物。
5.權(quán)利要求1-4之一的微囊，其特征在于，P2選自下列產(chǎn)品·纖維素的水溶性衍生物，·聚丙烯酰胺，·聚-N-乙烯酰胺，·聚-N-乙烯內(nèi)酰胺，·聚乙烯醇(PVA)，·聚氧乙烯(POE)，·聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(最后這類是優(yōu)選的)，·和它們的混合物。
6.權(quán)利要求1-5之一的微囊，其特征在于，PL選自下列產(chǎn)品·甘油及其酯，優(yōu)選選自下列亞組乙酰化甘油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯，·鄰苯二甲酸酯，優(yōu)選選自下列亞組鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二辛酯，·檸檬酸酯，優(yōu)選選自下列亞組檸檬酸乙?；□ァ幟仕嵋阴；阴ァ幟仕崛□?、檸檬酸三乙酯，·癸二酸酯，優(yōu)選選自下列亞組 癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，·己二酸酯，·壬二酸酯，·苯甲酸酯，·植物油，·富馬酸酯，優(yōu)選富馬酸二乙酯，·蘋果酸酯，優(yōu)選蘋果酸二乙酯，·草酸酯，優(yōu)選草酸二乙酯，·琥珀酸酯，優(yōu)選琥珀酸二丁酯，·丁酸酯，·鯨蠟醇酯，·水楊酸，·三醋精，·丙二酸酯，優(yōu)選丙二酸二乙酯·角質(zhì)素，·蓖麻油(這是特別優(yōu)選的)，·和它們的混合物。
7.權(quán)利要求1-6之一的微囊，其特征在于，TA選自下列產(chǎn)品·陰離子表面活性劑，優(yōu)選選自下列亞組脂肪酸的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，其中脂肪酸優(yōu)選硬脂酸和/或油酸，·和/或非離子表面活性劑，優(yōu)選選自下列亞組ο聚氧乙烯化油，優(yōu)選聚氧乙烯化氫化蓖麻油，ο聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，ο聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯，ο聚氧乙烯化蓖麻油衍生物，ο硬脂酸鹽，優(yōu)選硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，ο硬脂基富馬酸鹽，優(yōu)選硬脂基富馬酸鈉，ο甘油山萮酸酯，ο和它們的混合物。
8.權(quán)利要求1-7之一的微囊，其特征在于，低溶解度活性成分選自下列多種活性物質(zhì)中的至少一種抗?jié)儎⒖固悄虿?、抗凝劑、抗凝血酶、降血脂劑、抗心律不齊劑、血管舒張劑、抗心絞痛劑、抗高血壓劑、血管保護(hù)劑、促生育劑、子宮分娩的誘導(dǎo)劑和抑制劑、避孕劑、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、抗癌劑、抗炎劑、鎮(zhèn)痛劑、抗癲癇劑、抗震顫麻痹劑、神經(jīng)弛緩劑、安眠劑、抗焦慮劑、精神興奮劑、抗偏頭痛劑、抗抑郁劑、鎮(zhèn)咳劑、抗組胺劑或抗變應(yīng)性劑。
9.權(quán)利要求8的微囊，其特征在于，低溶解度活性成分選自下列化合物哌唑嗪、阿昔洛韋、硝苯地平、萘普生、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、舒必利、特非那定、卡馬西平、氟西汀、阿普唑侖、法莫替丁、更昔洛韋、螺內(nèi)酯、乙酰水楊酸、奎尼丁、嗎啡、阿莫西林、對(duì)乙酰氨基酚、甲氧氯普胺、維拉帕米和它們的混合物。
10.包含權(quán)利要求1-9之一的微囊的藥物。
11.權(quán)利要求10的藥物，其特征在于，該藥物是固體劑型，優(yōu)選片劑、明膠膠囊劑或粉劑，或者是液體劑型，優(yōu)選水懸液。
12.可改進(jìn)釋放除抗高血糖劑以外的至少一種在水中低溶解度的活性成分的口服微囊的用途，用于制備基于至少一種低溶解度活性成分的藥物，其可通過口服途徑施用，易于吞咽并在體內(nèi)以可控、延長(zhǎng)和任選的延遲方式釋放，其中這些微囊具有以下的特征·每個(gè)微囊由包含至少一種活性成分的囊心以及涂覆于所述囊心上并控制活性成分的延長(zhǎng)釋放的包衣膜構(gòu)成，·其平均直徑小于1000微米，優(yōu)選為800-50微米，更優(yōu)選600-100微米，·其包衣膜含有下列組分→-I-- 至少一種不溶于胃腸道液中的成膜聚合物(P1)→-II-- 至少一種水溶性聚合物(P2)→-III- 至少一種增塑劑(PL)→-IV- 以及任選的至少一種潤(rùn)滑表面活性劑(TA)；包衣膜的組分P1、P2、PL滿足下面的特征 P1相對(duì)于包衣總質(zhì)量的干重質(zhì)量比為40-90％，優(yōu)選50-80％； P2/P1+P2的干重質(zhì)量比為15-60％，優(yōu)選15-55％； PL/P1+PL的干重質(zhì)量比為1-30％，優(yōu)選5-25％?！げ⑶宜霭履ふ妓鼈兛傎|(zhì)量的至少4％干重/干重，優(yōu)選至少5％干重/干重；排除由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有下述組成的包衣膜1-至少一種在胃腸道液中不可溶的成膜聚合物(P1)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為50-90％干重，優(yōu)選50-80％干重，并且由至少一種纖維素的非水溶性衍生物，即乙基纖維素和/或乙酸纖維素構(gòu)成；2-至少一種含氮聚合物(P2)，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-25％干重，優(yōu)選5-15％干重，并且由至少聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基內(nèi)酰胺，即聚丙烯酰胺和/或聚乙烯基吡咯烷酮構(gòu)成；3-至少一種增塑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且由至少下述化合物之一構(gòu)成甘油酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、癸二酸酯、鯨蠟醇酯，蓖麻油、水楊酸和角質(zhì)素；4-和至少一種表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑，其存在量相對(duì)于包衣組合物總質(zhì)量為2-20％干重，優(yōu)選4-15％干重，并且選自陰離子表面活性劑，即脂肪酸，優(yōu)選硬脂酸和/或油酸的堿金屬或堿土金屬鹽；和/或選自非離子表面活性劑，即聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯和/或聚氧乙烯化蓖麻油衍生物；和/或選自潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鋅，或者如硬脂基富馬酸鈉和/或甘油山萮酸酯；所述試劑可包括上述產(chǎn)品中的僅僅一種或者它們的混合物。
13.權(quán)利要求12的用途，不排除涉及抗高血糖劑，而且不排除涉及由腸溶組合物構(gòu)成的包衣膜和具有如權(quán)利要求1定義的組成1，2，3和4的包衣膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及能夠以可靠和工業(yè)上可重復(fù)的方式改進(jìn)釋放除抗高血糖劑以外的在水中低溶解度的活性成分(AP)的微囊。這些微囊中的每一個(gè)均由包含低溶解度AP的囊心以及包裹囊心的包衣膜構(gòu)成。它們的平均直徑小于1000微米。所述包衣膜含有在胃腸道液中不溶的成膜聚合物(P1)；水溶性聚合物(P2)；增塑劑(PL)；和任選的潤(rùn)滑表面活性劑(TA)。所述包衣膜相對(duì)于它們的總質(zhì)量為至少4％干重/干重，并且包衣膜的組分P1、P2、PL滿足下面的特征P1相對(duì)于包衣總質(zhì)量的干重質(zhì)量比為40－90％；P2/P1+P2的干重質(zhì)量比為15－60％；PL/P1+PL的干重質(zhì)量比為1－30％。本發(fā)明還涉及所述微囊在蓋侖制劑中的用途。
文檔編號(hào)A61K47/34GK1681483SQ03821296
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月26日
發(fā)明者F·甘貝爾特爾, C·卡斯唐, R·梅呂埃, G·蘇拉 申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司