專利名稱：放射標記的氨基酸類似物,其制備物及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用鹵素原子，例如，如F-18的放射性氟原子，或如F-19的非放射性氟原子標記的氨基酸類似物(analogue)。本發(fā)明還涉及這些類似物的前體化合物及制備這些類似物的方法，涉及包含這些類似物的藥物組合物及該組合物在診斷中，例如通過正電子發(fā)射斷層掃描(Positron EmissionTomography)或功能性MRI的用途。
背景技術：
無論將來癌癥治療的新途徑是什么，生物分子水平上準確和特異非侵入性診斷腫瘤及轉移(metastases)將仍然是極為重要的。正常細胞轉化為惡性細胞是由遺傳物質中的變化導致的，這造成微小但基本的代謝改變，如葡萄糖代謝增加及氨基酸攝入和代謝增加。這些代謝表型中的改變允許用偶聯(lián)到SPECT(單光子發(fā)射計算機化斷層顯象)或PET(正電子發(fā)射斷層掃描)的放射性標記的示蹤劑(tracer)體內研究腫瘤。PET連接的同頻采集(coincidenceacquisition)允許有比PECT更好的分辨率和定量(quantification)，分辨率和定量是腫瘤追蹤(tracing)和量度(dimensioning)所需要的。
目前，18F-FDG(氟-脫氧葡萄糖)及PET的使用是研究腫瘤患者的核醫(yī)學的最重要技術。盡管此方法很靈敏，但它有兩點主要的局限，就是在炎性損傷(lesion)迅速(avid)累積并且在大腦攝入多，這會危害腦腫瘤的診斷。
已顯示將放射性氨基酸用于SPECT和PET會克服大部分這些缺陷。在八十年代晚期，具有高比活性的一些11C-標記的氨基酸，如蛋氨酸和酪氨酸，以及2-18F-酪氨酸(2-18F-Tvr)被用于PET研究。那時人們認為高比活性是必需的，并且對于腫瘤特異性，所標記的氨基酸必須參與到高速(high rate)蛋白摻入(incorporation)中。同時常規(guī)的臨床PET沒有引入這些氨基酸中任一種，因為其半衰期短并且C-11的體內穩(wěn)定性不夠或者復雜的放射性化學合成導致產量不足(如2-18F-Tyr)。
大約同時，將L-3-123I-α-甲基-酪氨酸(3-123I-IMT)作為SPECT示蹤劑引入以用于腦腫瘤，并直至現(xiàn)在還用于其他腫瘤，如肉瘤(sarcoma)和淋巴癌。腫瘤中這種示蹤劑的攝入大部分由于L運送系統(tǒng)而出現(xiàn)。此漿膜運送系統(tǒng)L在很多細胞是輸入大分枝的(branched)和芳族中性氨基酸的唯一(有效的)途徑。所述L-型氨基酸轉運蛋白(transporter)1(LAT1)是Na+非依賴性氨基酸轉運蛋白，并因為它在細胞生長和增殖中起關鍵作用，所以在惡性細胞中過度表達。功能性表達LAT1需要表面抗原4F2的重鏈(重鏈4F2hc)。增加的累積主要由氨基酸轉運活性大量增加而不是由摻入至蛋白來決定的。然而限制此示蹤劑實用性的主要缺點卻是腎的高度累積。
1999年，O-(2-18F-乙基)-酪氨酸(FET)和18F-α-甲基-酪氨酸被建議作為潛在的PET示蹤劑。這些化合物表現(xiàn)出與IMT相同的攝入特性。制備這些示蹤劑仍需要限制總放射化學產量的復雜而又費時的合成步驟及HPLC步驟。所以，它們在實踐中不是很有用。
在得到本發(fā)明的研究中，開發(fā)了兩種新的潛在SPECT示蹤劑，2-123I-酪氨酸(2-123I-Tyr)和2-123I-苯丙氨酸。當患有R1M腫瘤(橫紋肌肉瘤)的小鼠體內評價時，這些示蹤劑在所述腫瘤顯示了高度攝入(與IMT可比)，卻沒有觀察到腎累積(在腎中活性比IMT低10倍)或高度腦攝入。動力學研究也表明放射性氨基酸的攝入在與血池區(qū)室(pool compartment)相比時體現(xiàn)了氨基酸在腫瘤的量，并且所述示蹤劑不需要高度比活性。然而，這些示蹤劑也幾乎被限制在SPECT，因為發(fā)射正電子的碘同位素124I和122I不具有常規(guī)患者PET診斷所需要的放射性核素特性。

發(fā)明內容
發(fā)現(xiàn)與FDG相比，作為腫瘤示蹤劑的18F-標記的氨基酸，顯示出較高的腫瘤特異性并更適合作為腦示蹤劑。在毒性范圍(limit)內，18F-示蹤劑既不需要高比活性也不需要它的無載體添加的制備物的事實，適合用[18F]-F2來進行親電子的(electrophilic)放射性氟化。然而，用目前可獲得的F2-靶(target)生產的放射性同位素產量受到限制，即使在幾乎定量的標記產量的情況下，也還不能達到與18F-FDG生產可比的量，并不能進行常規(guī)多患者的PET診斷。
所以，本發(fā)明目的是提供新的化合物及前體，因此其能被容易并快速地合成，從而也能用半衰期僅為2小時的F-18來標記。本發(fā)明另一目的是提供此化合物在診斷中的用途。
基于用18F-FET獲得的結果和發(fā)明人自己用2-123I-Phe和2-123I-Tyr獲得的結果，發(fā)明人認為在取代O-乙基(O-ethyl group)后，即使在存在體積大的碘原子時，芳族氨基酸特性也得以保存。因此，本發(fā)明是基于在苯環(huán)上引入烷基側鏈的新方法，以容易引入所述放射性原子。因此，它們在苯丙氨酸和酪氨酸中提供了18F-烷基-苯基結構，鄰、間或對位置。實例是18F-CH2-Phe或28F-CH2-CH2-Phe和2-18F-CH2-Tyr或2-18F-CH2-CH2-Tyr。這降低了標記化學性質(labelling chemistry)來指導在L氨基酸的烷基苯基側端支鏈(side branch)進行常規(guī)的親核脂族取代。此方法不需要麻煩的立體有擇(stereospecific)合成。脂族氨基酸亮氨酸和異亮氨酸的放射性氟化遵循相同的策略。在緩沖液中模擬體內環(huán)境的R1M細胞中進行的體外初步攝入實驗顯示了可與3H-Tyr和3H-Phe比較的3H-亮氨酸和3H-異亮氨酸結果。因為脂族-取代的F幾乎不改變藥理，所以這些脂族氨基酸也是適合放射性氟化的分子。
具體實施例方式
因此本發(fā)明涉及鹵代的氨基酸類似物，其具有下述通式 其中當n為0時，R是任選被硫醚或醚氧原子取代的(C1-C6)烷基，或當n為1-6時，R是取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；且m為0或1；并且X是鹵素原子。
當n為0時，R優(yōu)選是選自如下的烷基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或甲基硫乙基醚，并且當n是1，2或3時，R優(yōu)選是苯基、羥苯基、吡啶基和羥吡啶基。
由于放射性鹵素原子的放射性核素特性，放射性鹵素原子優(yōu)選是放射性氟，特別是18F，該特性使其成為用PET診斷的標記示蹤劑分子的最感興趣的發(fā)射正電子的同位素。
本發(fā)明適合的氨基酸類似物是如下氨基酸的類似物，所述氨基酸為芳族或雜芳族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和氮雜酪氨酸，或烷基氨基酸丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和蛋氨酸。所述芳族氨基酸優(yōu)選在2位(苯基)和3位(2-吡啶基基類似物)用(C1-C2)烷基甲基和乙基衍生。所述烷基也可存在于苯丙氨酸的芳族環(huán)上的3和4位和偏酪氨酸(meta-tyrosine)芳族環(huán)上的5位。
優(yōu)選類似物選自如下[18F]標記的β-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-2-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-5-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的(3-5-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(5-氟甲基-3-羥苯基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(6-氟甲基-3-羥苯基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(2-氟甲基-4-羥苯基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(2-氟乙基-5-羥吡啶基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(3-氟乙基-5-羥基-2-吡啶基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(5-氟乙基-3-羥苯基)丙酸，[18F]標記的丙氨酸，[18F]標記的纈氨酸，[18F]標記的亮氨酸，[18F]標記的異亮氨酸及[18F]標記的蛋氨酸。其中，發(fā)現(xiàn)了芳族環(huán)的2或6位取代有烷基的類似物是優(yōu)選的，這是因為4位(對)不會空間(sterically)阻礙生物化學識別。本發(fā)明也涉及攜帶非放射性標記，特別是非放射性氟原子的所有上述化合物。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含要求保護的一或多種氨基酸類似物及賦形劑，載體或稀釋劑。所述賦形劑，稀釋劑或載體可以是液體形式的任何化合物或組合物，其是無菌的并且不致熱的，并且可以為等滲鹽水或等滲緩沖液。
所述藥物組合物可在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和功能性MRI中用作示蹤劑。
本發(fā)明還涉及所述氨基酸類似物在制備用于診斷癌癥的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明其他方面提供了診斷患者存在腫瘤和/或轉移的方法，其包含給藥診斷有效量的一或多種所述氨基酸類似物，并可觀察到患者體內所述類似物的定位，如借助PET或功能性MRI。
本發(fā)明還提供用于制備所述氨基酸類似物的前體化合物，其中所述前體具有如下通式 其中當n為0時，R是(C1-C4)烷基，或當n為1、2或3時為苯基或吡啶基；X是離去基團，特別是甲苯磺?；?，基(mesityl)三氟加磺酸基(triflate)或鹵素；并且NH2和COOH受到保護。
用合適的離去基團在芳族氨基酸，如苯丙氨酸或酪氨酸的苯環(huán)上取代烷基基團，或在烷基氨基酸的脂族側鏈引入離去基團，使得通過脂族親核取代引入放射性原子，特別是氟，如18F。這是得到高的放射性標記產量的快速合成步驟。
COOH可與(C1-C5)烷基發(fā)生酯化反應。所述(C1-C5)烷基選自如下基團甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，新戊基。NH2可用選自N-Boc(叔丁氧基羰基)，N-三苯甲基，f-moc(9-芴基甲氧基羰基)或其它的基團保護。用這些化合物來保護的技術對本領域技術人員公知，并例如見ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981所述。
在前體化合物中，當n為時，R優(yōu)選是甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、甲基硫乙基醚，并當n為1、2或3時，R優(yōu)選是苯基、羥苯基、吡啶基、羥吡啶基。
在前體分子可用作離去基團的鹵素可以是“冷的(cold)”，即非放射性鹵素。
本發(fā)明適合的前體化合物是如下氨基酸的類似物，所述氨基酸為芳族氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸、雜芳族氮雜酪氨酸，或烷基氨基酸丙氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸和蛋氨酸。所述芳族氨基酸優(yōu)選在2位(苯基)和3位(吡啶基)用(C1-C2)烷基，如甲基，乙基衍生，所以4位(間)不會空間阻礙生物化學識別。所述烷基也可存在于偏酪氨酸上芳族環(huán)的5位。
基于烷基化的芳族氨基酸的前體分子，可以從商業(yè)購買的烷基氨基酸如L-2-CH3-Phe開始制備。L-2-CH3-Phe將通過酯化作用(tBut)受到保護并作為N-Boc或N-三苯甲基并進行2-甲基基團的自由基(radicalar)一溴化作用(mono-bromination)或碘化作用。通過親核交換引入甲苯磺?；?Tos)，基(Mes)或三氟甲磺酸基(Trif)基團及任何其它適合的離去基團。純化后，在氮中儲藏所述化合物。
因為L-/D-2-Br-Phe可商業(yè)購買，具有鹵素Br的前體化合物也可通過Wurtz-Fittig反應獲得，它是用二溴甲烷并使用與上述相同的途徑。
L-2-Tos(Trif)-CH2-Tyr可從商業(yè)購買的CH3O-L-2-I-Tyr開始制備，而且是上述Wurtz-Fittig途徑的適當前體。
對于合成L-/D-2-(Tos，Mes，Trif)乙基-Phe，L-/D-4-(Tos，Mes，Trif)乙基-Phe，L-/D-2-(Tos，Mes，Trif)甲基-Tyr和L-/D-2-(Tos，Mes，Trif)乙基-Tyr，遵循同樣的策略。
對于Val，Leu和Ile，應用特異性溴化作用，之后引入合適的離去基團。
本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明所述氨基酸類似物的方法，其包含用放射性鹵素原子取代離去基團。進行取代可能用放射性鹵素，特別是氟通過脂族親核取代甲苯磺?；?、基或三氟甲磺酸基，或通過用放射性鹵素，特別是放射性氟交換鹵素離去基團。
當用脂族親核取代甲苯磺?；ⅹ┗蛉谆撬峄蚍峭凰亟粨Q來制備放射性標記的氨基酸類似物時，這會產生無載體的制備物，因為在取代后，所述放射性分子自所述前體分離。在使用所述同位素交換方法時，可獲得添加載體的制備物。該制備物的比活性依賴于存在的非放射性前體的量。
本發(fā)明所述的氨基酸類似物和前體化合物可有L和D取向。本發(fā)明生產所述標記的氨基酸類似物的方法使用L或D化合物或其混合物作為起始物質，從而得到L或D類似物或其混合物。
本發(fā)明還將在隨后的實施例中闡述，它不應從任何方面限制本發(fā)明。參考如下圖

圖1通過L-2-F-甲基-PHE體外抑制R1M細胞中攝入3H-Phe/Phe。截距相同(intercept)證明所述抑制是競爭性的，并且L-2-F-甲基-Phe使用和L-Phe相同的運送系統(tǒng)。
圖2患有R1M腫瘤的小鼠的PET。在右上可見所述腫瘤，中間是胰，膀胱在下。靜脈內注射120 MbqL-2-18F-甲基-苯丙氨酸。
實施例實施例1前體分子和非放射性氟化類似物的合成1.1.被保護的L-2-溴化甲基-PHE
在L-2-甲基-Phe上，通過常規(guī)的化學(N-Boc(BOC)2O，TEA，MeOH/tButOH，室溫，2小時；丁基酯TMSL+tButOH或Li-O-t-丁基，室溫，24小時)引入三丁基酯和N-Boc保護。在存在過氧化苯甲酰(催化劑)時所述被保護的化合物在CCl4中與Br-琥珀酰亞胺在80EC反應1小時(自由基鹵化)。在琥珀酰亞胺沉淀后，用柱層析純化所述產物。
作為過氧化苯甲酰的替代物，用照射的聚合物如PMMA作為自由基助催化劑(promoter)，這可通過簡單過濾來純化。
1.2.被保護的L-2-Tos乙基-Phe在酸性還原水環(huán)境(condition)(龍膽酸和SnSO4作為CuSO4的還原劑)中在，通過Cu1+輔助的碘代(iodo)商業(yè)可購的L-2-Br-Ph上進行溴化交換得到L-2-I-Phe。如同1.1.引入保護。所述乙基甲苯磺?；?個步驟引入(a溴乙烯，Pd(PPh3)4，1，4-二噁烷(dioxin)，100EC，1小時；bBH3-THF復合物，4N NaOH，30％H2O2，THF，0EC，2小時；cTsCl，DMAP，CH2Cl2，室溫，2小時)。
1.3.被保護的溴化亮氨酸如1.1.和1.2.所述進行保護。
如1.1.所述進行自由基溴化作用。
1.4.被保護的L-2-烷基甲苯磺?；?酪氨酸L-2-I-Tyr是商業(yè)購買的。其化學性質如在1.2.中對L-2-I-苯丙氨酸所述。
1.5.被保護的溴化亮氨酸N-Boc，t-丁基被保護的亮氨酸是通過1.1所述的自由基反應溴化。
1.6.非放射性氟化類似物這些類似物是通過在CH3CN中，在甲苯磺?；那绑w分子與nBu4NF的回流溫度下反應而獲得的。
實施例2放射性化學合成本發(fā)明的化合物在AcN/TBA/HCO3-或AcN/K222/CO32-混合物中，通過在85EC親核交換L-/D-2-TosR-Phe上的18F 5分鐘，來制備L-/D-18F-R-Phe類似物(R＝甲基或乙基)。
簡言之，通過陰離子交換柱從目標水分離18F?；疃?activity)的洗脫是用四-正丁基碳酸氫銨的水溶液來實現(xiàn)的。在加入乙腈后通過共沸蒸餾去掉H2O。將無水乙腈中的L-2-Tos乙基-N-三苯甲基-苯丙氨酸叔丁基酯加入18F-受體并在85EC下加熱3-5分鐘。反應后通過預熱的N2蒸發(fā)所述溶劑。
然后，可使用二種途徑。首先，在溶液中進行脫酯化作用和脫保護作用，然后是HPLC或微型柱純化?；蛘?，可以在微型柱進行直接的脫保護作用，然后是HPLC或其他類的微型柱純化。
對于L-/D-18F-Leu和L-/D-18F-Ile應用類似的放射化學。
實施例3癌癥細胞的體外親合性在癌癥細胞(小鼠橫紋肌-肉瘤細胞)中用于通過L-運送系統(tǒng)1(LAT1)攝入L-2-F-甲基-苯丙氨酸的親合性，是通過在pH7.4的HEPES緩沖液溫育15分鐘之后測量L-3H-苯丙氨酸攝入的抑制來確定的，該緩沖液包含適當量的L-苯丙氨酸和L-2-F-甲基-苯丙氨酸。該攝入是飽和的，并遵循典型的Michaelis Menten關系，從而可繪出Lineweaver-Burk(圖1)曲線。
圖1中在1/攝入軸上具有幾乎相同截距的雙倒數(shù)圖(double reciprocalplot)表示在苯丙氨酸攝入的情況下，抑制是競爭的并且使用相同的LAT轉運蛋白系統(tǒng)。
得到L-2-F-甲基-苯丙氨酸的Ki均值為76M。該值幾乎與相同條件下獲得的天然L-苯丙氨酸m值65M可比。
實施例4在患有R1M腫瘤的小鼠中用PET體內小鼠評價L-2-18F-甲基-苯丙氨酸圖2顯示在腫瘤和胰腺觀察到高度攝入。后者常見于嚙齒動物。它表示18F-甲基-苯丙氨酸類似物如同天然氨基酸一樣轉運。
在腎或其它器官沒有觀察到累積。產物通過腎清除到膀胱。
權利要求
1.用于診斷的鹵化氨基酸類似物，所述化合物具有如下通式 其中當n＝0時，R是任選被硫醚或醚氧原子取代的(C1-C6)烷基，或當n＝1-6時，R是取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；并且m＝0或1；并且X是鹵素原子。
2.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中R是甲基、乙基，丙基、異丙基、丁基、叔丁基或甲基硫乙基。
3.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中R是苯基、羥苯基、吡啶基、羥吡啶基。
4.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中所述鹵素是放射性的。
5.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中所述放射性鹵素原子是18F。
6.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中所述放射性鹵素原子是123I。
7.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中所述鹵素原子是非放射性的。
8.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中所述非放射性鹵素原子是19F。
9.權利要求1所述的氨基酸類似物，其中所述類似物選自如下[18F]標記的β-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-2-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-5-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-3-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-4-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的β-5-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(5-氟甲基-羥苯基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(6-氟甲基-3-羥苯基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(2-氟甲基-4-羥苯基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(2-氟乙基-5-羥吡啶基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(3-氟乙基-5-羥-2-吡啶基)丙酸，[18F]標記的2-氨基-3-(5-氟乙基-3-羥苯基)丙酸，[18F]標記的丙氨酸，[18F]標記的纈氨酸，[18F]標記的亮氨酸，[18F]標記的異亮氨酸及[18F]標記的蛋氨酸。
10.一種藥物組合物，其包含權利要求1所述的一或多種氨基酸類似物和賦形劑、載體或稀釋劑。
11.權利要求9所述的藥物組合物，其為正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和功能性磁共振成像(MRI)中用作示蹤劑的藥物組合物。
12.權利要求1所述的氨基酸類似物在制備診斷癌的藥物組合物中的用途。
13.權利要求1所述的氨基酸類似物的用途，其中所述診斷通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或功能性磁共振成像(MRI)來進行的。
14.診斷患者存在腫瘤和/或轉移的方法，其包含給藥診斷有效量的一或多種權利要求1所述的氨基酸類似物，并且觀察患者體內所述類似物的定位。
15.權利要求11所述的方法，其中體內的定位是通過正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或功能性磁共振成像(MRI)來確定的。
16.用于制備權利要求1所述的放射性標記的氨基酸類似物的前體化合物，所述化合物具有通式 其中當n＝0時，R是任選被硫醚或醚氧原子取代的(C1-C6)烷基，或在n＝1-6時是取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；并且m＝0或1；并且X是離去基團，特別是甲苯磺?；?、基、三氟甲磺酸基或鹵素；并且NH2和COOH被保護。
17.權利要求16所述的前體化合物，其中所述COOH被(C1-C6)烷基酯化，并且NH2由選自N-Boc、N-三苯甲基、f-moc的基團保護。
18.權利要求16所述的前體化合物，其中(C1-C6)烷基選自如下基團甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基或甲基硫乙基醚。
19.權利要求16所述的前體化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基或甲基硫乙基醚。
20.權利要求16所述的前體化合物，其中R是苯基，羥苯基，吡啶基，羥吡啶基。
21.權利要求16所述的前體化合物，其中所述鹵素是19F或123I。
22.制備權利要求1所述的氨基酸類似物的方法，其包含用放射性鹵素原子取代離去基團。
23.權利要求22所述的方法，其中所述取代是通過用放射性鹵素，特別是放射性氟化物脂族親核取代甲苯磺酰基、基或三氟甲磺酸基來進行的。
24.權利要求22所述的方法，其中所述取代是通過用放射性鹵素，特別是放射性氟化物交換鹵素離去基團來進行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于診斷的鹵化的氨基酸類似物，該化合物具有如下通式，中當n＝0時，R是任選被硫醚或醚氧原子取代的(C
文檔編號A61K51/04GK1674943SQ03818609
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月1日 優(yōu)先權日2002年8月2日
發(fā)明者約翰·J·R·默滕斯 申請人:馬林克羅特公司