專利名稱：可控緩釋培哚普利微囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可控緩釋培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服微囊。
更確切地說，本發(fā)明涉及一種可控緩釋培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的微粒形式，其中通過雙重機(jī)制以特定方式控制這種可控緩釋期在胃中在特定的滯留時間后觸發(fā)的“時間依賴型”釋放，與微粒進(jìn)入小腸后因pH改變而觸發(fā)的“pH依賴型”釋放。本發(fā)明的微粒是微囊，其粒度測定值為100-1200微米，它們含有培哚普利，并且一個一個單獨(dú)地被至少一層包衣膜包覆，因此能達(dá)到可控緩釋培哚普利。
市場上亦已銷售培哚普利叔丁基胺鹽，它們用于治療動脈高血壓和充血性心力衰竭。特別地，這種鹽對某些酶有抑制活性，例如對羧基多肽酶、encephalinase或激肽酶II有抑制活性。例如，通過對轉(zhuǎn)化酶起作用，可抑制十肽血管緊張素I轉(zhuǎn)化成八肽血管緊張素II，該肽在某些情況下與動脈高血壓有關(guān)。
使用培哚普利及其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行治療能降低或甚至抑制與高血壓病或心力衰竭有關(guān)的酶的活性。采用這種方法，對激肽酶II的作用可引起循環(huán)緩激肽增加，動脈血壓降低。
目前，人們口服即時釋放的培哚普利叔丁基胺鹽片。
可在早上服用一天的劑量。為了更好地治療動脈高血壓，不僅需要在整個晝夜都控制動脈血壓，而且還需要保證這種治療能預(yù)防特別在早上起床時觀察到的血壓升高。這些血壓升高稱之“早晨血壓峰(early morningpeaks)”，這些血壓升高極難控制，也是造成高血壓病人多發(fā)心血管事故的原因。
目前市場上銷售的培哚普利片能在整個晝夜預(yù)防血壓升高，但不能完全預(yù)防高血壓病人在早晨觀察到的血壓升高。高血壓病人的臨床研究證明了，使用現(xiàn)有的片劑時，在早上4-8點(diǎn)鐘時達(dá)到的血漿活性組分濃度還不足以完全消除在早晨觀察到的血壓升高。
為了解決這個問題，需要研制每天服用一次的新蓋倫制劑劑型，這種劑型能保證在期望的時刻釋放與吸收該活性組分，并且在整天、特別是在早上都能有效地控制動脈高血壓。
觀察結(jié)果表明，大多數(shù)的緩釋劑型不能確實(shí)保證在預(yù)定的時間內(nèi)釋放活性組分。
事實(shí)上，通常用一層腸溶衣聚合物(例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITL)包覆活性組分可以得到緩釋劑型。人們知道這類腸溶衣在胃的酸性pH條件下具有降低的滲透性，還知道其pH增加到接近小腸的pH值時，這類腸溶衣就會溶解，于是釋放出活性組分(AI)。但是，胃的pH條件與胃排空持續(xù)時間在個體間很不相同，這種不同就不能保證在確定時間之后確實(shí)有AI釋放。
純粹“時間依賴型”緩釋系統(tǒng)，即在胃腸道中在確定的滯留時間后觸發(fā)釋放AI的系統(tǒng)，也是不能令人滿意的。事實(shí)上，因?yàn)樵谖钢械臏魰r間在個體內(nèi)與個體間很不相同，所以培哚普利通過其吸收窗(absorption window)后，可能就釋放它，在培哚普利的情況下，該吸收窗口處在胃腸道上部。因此，生物吸收可能非常弱或是零。
在那樣的情況下，可利用可控緩釋培哚普利蓋倫制劑劑型通過雙重釋放培哚普利的觸發(fā)機(jī)制能確實(shí)保證這種釋放應(yīng)是特別有利的在胃中在控制時間后觸發(fā)的“時間依賴型”釋放，與蓋倫制劑劑型進(jìn)入小腸后因pH升高而觸發(fā)的“pH依賴型”釋放。觸發(fā)相繼釋放培哚普利的這兩個因素可使應(yīng)用蓋倫制劑系統(tǒng)具有堅(jiān)實(shí)的可靠性。因此，在預(yù)控的潛伏期后、甚至如果作為觸發(fā)因素的pH變化沒有出現(xiàn)，仍然能保證釋放培哚普利。
由多個直徑小于1200微米的微囊組成的可控緩釋劑型也應(yīng)是有利的。對于這樣一種劑型，服用的AI劑量實(shí)際上細(xì)分在大量的微囊之間，因此具有下述的內(nèi)在優(yōu)點(diǎn)·能延長微囊在腸道上部的滯留時間，這樣可保證增加培哚普利通過吸收窗的時間，因此達(dá)到最大的培哚普利生物利用度。
·使用具有不同的可控緩釋分布曲線的微囊混合物，使得有可能得到的釋放分布曲線具有幾個釋放波，或通過適當(dāng)控制各種分?jǐn)?shù)而能保證血漿AI濃度水平保持不變。
·胃排空變化是比較低的，因?yàn)樵谶@種情況下在有大量微粒存在時出現(xiàn)胃排空，因此胃排空在統(tǒng)計(jì)學(xué)上更具有重現(xiàn)性。
·讓組織與高劑量培哚普利接觸時，可避免“劑量傾倒(dose dumping)”。每個微囊實(shí)際上只是含有非常低劑量的培哚普利。
因此，不會因培哚普利局部濃度過高，引起組織惡化而出現(xiàn)任何的危險。
·有可能將多種具有不同釋放動力學(xué)(即時釋放和/或緩釋和/或延長釋放)的蓋倫制劑劑型結(jié)合起來，在這樣一種“多-微囊”系統(tǒng)中含有多種與培哚普利同服的活性組分。
·這些微囊可能呈袋劑、明膠膠囊或片劑劑型。
最后，同樣希望微囊周圍的腸溶衣層厚度很小。的確，腸溶衣層厚度太大會有許多負(fù)面結(jié)果(a)蓋倫制劑劑型中賦形劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)會過高，造成藥品質(zhì)量過大，不易吞咽，因此，最終造成依從性問題，使治療成功的幾率降低；(b)生產(chǎn)這些膠囊所花的時間會非常長，典型地達(dá)到幾小時。
在培哚普利的情況下，考慮到其在含水介質(zhì)中非常高的溶解度，這個問題顯得越發(fā)地尖銳。
因此，可利用可控緩釋培哚普利蓋倫制劑劑型同時具有下述性能應(yīng)是特別有意義的·能以兩種方式觸發(fā)釋放培哚普利釋放培哚普利之前，微粒在胃中的滯留時間超過希望的潛伏期時，呈“時間依賴型”釋放；或該系統(tǒng)通過腸時，呈“pH依賴型”釋放。這兩個觸發(fā)釋放培哚普利的因素相繼地發(fā)生時，它們保證在預(yù)控潛伏期后釋放培哚普利，即使作為觸發(fā)因素的pH不發(fā)生改變。
·它由多種小的包覆的培哚普利微囊組成；·限制了包衣賦型劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
緩釋或可控釋放活性組分已成為許多工作的主題。
申請F(tuán)R-A-00 14876描述了一種治療II型糖尿病的藥物，該藥物含有數(shù)千個抗-高血糖藥物(anti-hyperglycaemic)的微囊(降糖片)，每個微囊由含有至少一種抗-高血糖的芯和在芯上涂布的包衣膜(例如硬脂酸和乙基纖維素)組成，能在體內(nèi)延長抗-高血糖藥物的釋放。所述微囊的粒度測定值是50-1000μm。
申請F(tuán)R-A-00 14876沒有指出如何以“時間依賴型”和“pH依賴型”觸發(fā)釋放AI達(dá)到可控緩釋AI。
歐洲專利申請EP-A-0 609 961公開了口服嗎啡顆粒劑，可通過升高pH加速可控釋放AI。
該顆粒劑含有°糖芯(Φ＝100-1700μm)。
°用含有粘合劑(PVP或羥丙基甲基纖維素HPMC)的活性層包覆，°以及以下述物質(zhì)為基的外殼*與pH無關(guān)的不溶性聚合物(乙基纖維素或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚物EUDRAGITRS或RL)，*在酸性pH下不溶性腸溶衣聚合物(甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITL)，*在酸性pH下部分可溶的組分(聚乙二醇、PVP、HPMC、聚乙烯醇PVA)，*任選的增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)，*以及任選的填料(滑石)。
AI的質(zhì)量分?jǐn)?shù)例如是41％、38.0％、29.0％；外殼的質(zhì)量分?jǐn)?shù)例如是14.1％、21.5％、12.3％(干重)。
在所有的pH值下都釋放AI，并且pH從pH1.2升到pH7.5時，其釋放AI也增加。因此是一種延長釋放，而不是緩釋的劑型。
US-A-6 033 687專利說明書描述了一種由兩類地爾硫-基顆粒(Φ＝1.4mm)混合物組成的地爾硫基配方短潛伏期顆粒和長替伏期顆粒。測量了在pH1時的釋放分布曲線。這些顆粒含有◆中性糖核(Φ＝0.5-1.5mm)，◆與粘合劑(羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸鹽、EUDRAGIT)結(jié)合的地爾硫層，◆以潤滑劑(滑石)、2種甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸銨共聚物(EUDRAGITRS或EUDRAGITRL)、表面活性劑(月桂基硫酸鈉)和增塑劑(檸檬酸三乙酯)為基的單外層。
在短-潛伏期顆粒中，包衣質(zhì)量分?jǐn)?shù)是12.3％，而在長-潛伏期顆粒中則是30.3％。但是，這種技術(shù)不允許在得到的長-潛伏期顆粒中包衣膜的量低于30％。此外，假定胃滯留時間在個體內(nèi)與個體間很不相同，這種“時間依賴型”緩釋系統(tǒng)在其通過吸收窗后可以釋放AI，其結(jié)果是生物利用度顯著損失。
EP-B-0 263 083專利說明書描述了微囊包衣組合物，該組合物能得到不為零級還可再現(xiàn)的AI釋放分布曲線。該包衣組合物是由一種混合物組成的°聚合物硬化劑，它可保證這種膜的機(jī)械性能，并且還可以是例如乙基纖維素或一種或多種甲基丙烯酸共聚物(EudragitE、LS或RS)，°親油化合物，例如硬脂酸或石蠟，°以及滑石。
這種包衣組合物在微囊中的量例如是15-35重量％(干)。該聚合物硬化劑/親油化合物的比例如在實(shí)施例4和5中分別是44％和42％。
得到的分布曲線是潛伏期的持續(xù)時間沒有變化的分布曲線。沒有給出信息或沒有提到如何在潛伏期后和/或通過改變pH可得到觸發(fā)的可控緩釋分布曲線。
申請WO 01/58424 A1公開了用腸溶衣包覆的“漂浮”微囊，該腸溶衣例如是以EudragitL、硬脂酸鎂、滑石和增塑劑(例如癸二酸二丁酯)為基的。這種腸溶衣例如可以用脫乙酰殼多糖基的“生物粘合劑”薄膜覆蓋。像任何腸溶衣一樣，WO 01/58424腸溶衣的目的是“pH依賴型”釋放，而不是“時間依賴型”釋放和“pH依賴型”釋放的結(jié)合。此外，該申請的圖1-3表明，由于只是在不變的酸性pH下在兩小時內(nèi)釋放最大為20％的AI，所以達(dá)到“pH依賴型”釋放這個單一目的是非常不完美的。據(jù)描述由于在這個申請中描述的微粒漂浮在胃中，所以它們在胃中的滯留時間增加，于是甚至可能擔(dān)心沒有任何“pH依賴型”釋放。最后，由于AI在胃中的損失，導(dǎo)致AI以不可控的方式進(jìn)行釋放。
在提到的所有這些現(xiàn)有技術(shù)中，或者在胃腸道中在滯留時間的作用下，或者在從胃進(jìn)入小腸的過程出現(xiàn)pH升高的作用下，達(dá)到釋放AI。在第一種情況下，不可能有無AI釋放的潛伏時間(不是緩釋型釋放)，并且擔(dān)心在體內(nèi)在其吸收窗(胃腸道上部)之前會釋放一些AI，因此胃排空太快時就不被吸收。在第二種情況下，如果蓋倫制劑劑型處在胃中，不會受到pH變化的影響，因此不怎么釋放或無任何釋放AI。顯而易見，這樣一種情況是不利的，因?yàn)锳I吸收量太低，或甚至是零，因此無治療效果，其后果可能是嚴(yán)重的。
因此，現(xiàn)有技術(shù)沒有包括通過“時間依賴型”和“pH依賴型”釋放雙重機(jī)制緩釋，并且確實(shí)保證釋放活性組分的蓋倫制劑系統(tǒng)。
另一方面，目前還沒有能抑制血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶類的任何可控緩釋抗高血壓劑型。
現(xiàn)有技術(shù)既然如此，本發(fā)明的一個主要目的是提供一種新的口服培哚普利多微粒蓋倫制劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)是可控緩釋類的，由于其“時間依賴型”和“pH依賴型”釋放的雙重機(jī)制，因此確實(shí)能保證培哚普利的釋放。相繼觸發(fā)培哚普利釋放的這兩個因素可保證，在預(yù)控潛伏期后，即使沒有出現(xiàn)作為觸發(fā)因素的pH的變化也可釋放培哚普利。
本發(fā)明的一個主要目的是提供一種由多種微囊組成的蓋倫制劑劑型，該劑型能按照緩釋分布曲線在pH1.4釋放出培哚普利，而其分布曲線有一個潛伏期，其持續(xù)時間可在1-8小時、優(yōu)選地1-5小時內(nèi)調(diào)整，接著是釋放期，其半釋放時間t1/2是0.5-25小時。
本發(fā)明的一個主要目的是提供一種由多種微囊組成的蓋倫制劑劑型，該劑型能按照可控分布曲線在pH從1.4改變到6.8時釋放出培哚普利。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種由大量微囊(例如數(shù)千個微囊)組成的蓋倫制劑劑型，其多樣性可統(tǒng)計(jì)地保證在整個胃-腸道期間輸送培哚普利動力學(xué)的良好再現(xiàn)性，因此其結(jié)果是更好地控制生物利用度，于是獲得更好的效果。
本發(fā)明的一個主要目的是提供一種由多種包衣微囊組成的蓋倫制劑劑型，該劑型能避免使用大量的包衣材料。
本發(fā)明的一個主要目的是提供一種由多種包衣微囊組成的藥物劑型，該劑型能使該劑型中的培哚普利易于吞咽袋劑、可崩解片、明膠膠囊等。
本發(fā)明的一個主要目的是提供一種由多種包衣微囊組成的藥物劑型，該劑型使得培哚普利可與多種其它活性組分混合。
本發(fā)明的一個主要目的是提供一種由多種包衣微囊組成的藥物劑型，每個微囊有中性核。
除其他目的之外的上述目的是確定并可信的，這歸因于本發(fā)明人踐，其目的在于保證可靠釋放培哚普利與其良好的生物利用度，一種優(yōu)選的多微囊蓋倫制劑系統(tǒng)的特征在于雙觸發(fā)的培哚普利釋放。與迄今已知的用單一因素觸發(fā)釋放AI的可控AI釋放系統(tǒng)相比，本系統(tǒng)的主要改進(jìn)就在于對于某些系統(tǒng)，改變在胃腸道中的滯留時間，對于其它的系統(tǒng)，改變pH。
更具體而言，本發(fā)明涉及可控緩釋培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服“儲存器”微囊，其特征在于這些微囊是◆由培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽微粒組成，每個微粒被至少一種包衣膜覆蓋，其包衣膜由一種復(fù)合材料構(gòu)成，該材料含有·至少一種親水聚合物A，它帶有在中性pH下電離的基團(tuán)·至少一種疏水化合物B，它的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(以微囊總質(zhì)量計(jì)，以重量％表示)小于或等于40，◆其直徑小于1200微米。
所述帶有在中性pH下電離的基團(tuán)的親水聚合物A最好選自纖維素化合物醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸羥丙酯、醋酸纖維素琥珀酸羥丙酯；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸酯共聚物(EudragitS或L)及其混合物。
優(yōu)選所述親水聚合物A是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitL100/(EudragitS100)，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(EudragitL100-55)。
疏水化合物B最好選自植物蠟(DynasanP60，DynasanP116)，氫化植物油、氫化三甘油酯及其混合物的化合物。
優(yōu)選地，疏水化合物B是氫化植物油。
更特別地，用B/A重量比0.2-4、優(yōu)選0.5-2的親水聚合物A和疏水化合物B混合物構(gòu)成培哚普利微囊的包衣膜。
這種比可隨其組分性質(zhì)按如下方式進(jìn)行調(diào)節(jié)-在不變的pH1.4時，該溶出曲線包括潛伏期，其持續(xù)時間大于或等于半小時，優(yōu)選1-8小時，更特別優(yōu)選1-5小時，-在潛伏期的任何時刻，從pH1.4改變到pH6.8可導(dǎo)致培哚普利釋放期。
對于本發(fā)明可控緩釋培哚普利的多-微囊蓋倫制劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)的一個肯定的優(yōu)點(diǎn)是可引起在體內(nèi)實(shí)現(xiàn)在胃腸道(GIT)內(nèi)觸發(fā)釋放培哚普利的兩種因素，這些因素是
-在胃中滯留時間“時間依賴型”釋放，-pH變化“pH依賴型”釋放。
觸發(fā)釋放培哚普利的這兩個因素是相繼的，因此它們賦予這種蓋倫制劑的應(yīng)用有堅(jiān)實(shí)的可靠性。因此，在預(yù)控的潛伏期后，甚至作為觸發(fā)因素的pH變化沒有出現(xiàn)，都能保證培哚普利的釋放。由此克服了在個體內(nèi)變化的問題。由于考慮了時間生物學(xué)，所以保證了含有這樣一種蓋倫制劑系統(tǒng)的藥物效果，其時間生物學(xué)是人們?yōu)閷で笾委熃Y(jié)果而預(yù)確定的并被采用的。
此外，在吸收窗口受到制約的培哚普利的情況下，特別有利的是具有緩釋、然后控制釋放的劑型是一種多“儲存器”微囊，并因此具有下述的固有優(yōu)點(diǎn)·在胃腸道上部微囊滯留時間是能延長的，這樣可保證培哚普利通過其吸收窗口所耗費(fèi)的時間增加，因此其生物利用度可以達(dá)到最大，·使用具有不同可控緩釋分布曲線的微囊混合物，使得有可能達(dá)到具有幾個釋放波的分布曲線，或通過適當(dāng)控制不同的分?jǐn)?shù)，可保證血漿培哚普利濃度水平保持不變，·該系統(tǒng)對胃排空變化不敏感，因?yàn)楫?dāng)有大量微粒存在時，胃排空具有令人滿意地再現(xiàn)性，·在例如袋劑、明膠膠囊或片劑的劑型中，提供微囊的可能性。
本發(fā)明的多-微囊蓋倫制劑系統(tǒng)在經(jīng)濟(jì)上可行，還易消化(優(yōu)化的依從性)的同時，還因兩種觸發(fā)因素能確實(shí)保證在GIT中可控緩釋培哚普利，從而使得有可能忽略胃排空時體內(nèi)pH條件的個體內(nèi)與個體間的變化。
根據(jù)該優(yōu)選具體實(shí)施方式
，特別有利的特征是·在不變的pH1.4，在潛伏期之后的可控緩釋期是這樣的，即可用下式確定50重量％培哚普利的釋放時間(t1/2)(以小時計(jì))0.25≤t1/2≤35，優(yōu)選地0.5≤t1/2≤20。
實(shí)際上，在不變的pH1.4下，在體內(nèi)培哚普利釋放分布曲線的釋放期具有可調(diào)整的半-釋放時間。
根據(jù)該優(yōu)選具體實(shí)施方式
，另一個有意義的特征是·在從pH1.4變化到pH6.8之后的釋放期是這樣的，即可用下式確定50重量％培哚普利的釋放時間(t1/2)(以小時計(jì))0.25≤t1/2≤20，優(yōu)選地0.5≤t1/2≤15。
優(yōu)選地，本發(fā)明的微囊含有單一的AB復(fù)合包衣膜。這樣簡化其制備方法，還限制該包衣量。
在本發(fā)明的微囊中，培哚普利優(yōu)選地呈叔丁基胺鹽或精氨酸鹽形式。
優(yōu)選地，培哚普利沉積在直徑50-600微米的中性核中。
盡管不希望受到限制，但是，采用蔗糖、葡萄糖、乳糖或纖維素制成的中性核是人們期望的。
有利地，采用該技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的技術(shù)，例如采用流化床的噴涂技術(shù)，把培哚普利涂到直徑200-600微米的葡萄糖或蔗糖中性核上。
就量而言，包衣單層最大量是微囊的40重量％，優(yōu)選地30重量％。這樣有限量的包衣膜能得到每個都含有高劑量的可溶性活性組分的蓋倫制劑單位，而不超過會妨礙其吞咽的尺寸。由此依從性得到改進(jìn)，繼而提高了治療成功率。
上述微囊可以用于生產(chǎn)新的培哚普利基藥物組合物，這些組合物優(yōu)化了治療效果，它們伏選地是片劑(它們有利地是可崩解的，更特別地甚至orodispersible)、散劑或明膠膠囊，優(yōu)選地明膠膠囊。
因?yàn)樯矬w還能很好地忍受(特別是胃)這些微囊，并且還能以便利經(jīng)濟(jì)方式得到它們，所以這些微囊越發(fā)更有意義。
本發(fā)明還涉及這些新的藥物組合物，就它們在其結(jié)構(gòu)、外觀和組成而言是新的。優(yōu)選地在晚上睡覺前口服該藥物組合物。
應(yīng)該指出，在同一明膠膠囊、同一片劑或同一散劑中，可以將至少兩種具有不同釋放動力學(xué)、但包括在本發(fā)明結(jié)構(gòu)特征內(nèi)的微囊混合起來，這是有意義的。
將本發(fā)明的微囊與一定量的生物體立刻可利用的培哚普利混合起來同樣是可能的。
還可能把含有培哚普利的微囊和含有除培哚普利之外的其它活性組分的微囊合并起來。優(yōu)選將吲達(dá)帕胺微囊與培哚普利微囊合并起來。
由本發(fā)明微囊得到的這些藥物組合物有益于治療動脈高血壓和心力衰竭。
病人服用含有本發(fā)明微囊的明膠膠囊達(dá)約2200小時的臨床研究表明，血漿中的活性組分濃度是這樣的，它們能顯著降低在早上觀察到的血壓升高，并且能在那段時間內(nèi)改善血壓的控制。
另一方面，臨床研究還證明，使用本發(fā)明的微囊時，整個晝夜的血壓保護(hù)都很完美，還證明了有正?；瘎用}血壓病人數(shù)高于服用即時釋放片劑達(dá)到的病人數(shù)，最后還證明了有效改善了個體內(nèi)的變化。
最后，在臨床研究中觀察到，與目前市場上的必須在飯前服用的、攝取的食物會改變活性組分的生物利用度的即時釋放的片劑不同，本發(fā)明的藥物組合物可以在飯前或飯后服用，同時還不會改變其生物利用度。
用下面的培哚普利微囊配方實(shí)施例來說明本發(fā)明，但是在任何情況下，都不用來限制本發(fā)明的范圍。
1-培哚普利微囊的制備步驟A培哚普利微粒的制備將157g培哚普利叔丁基胺鹽和17g羥丙基纖維素分散或溶解于1300g丙酮中。用Glatt GPCG3噴涂機(jī)將該懸浮液噴涂到1500g糖微球上，該微球的平均直徑為355-500μm。涂膜條件是產(chǎn)品溫度37-39℃，噴涂送料速率42g/min，霧化壓力1.8bar。
步驟B培哚普利微囊的制備將親水的聚合物A和疏水的化合物B溶解于異丙醇中，該異丙醇已加熱到溫度65-75℃。用Glatt GPCG3噴涂機(jī)將該溶液噴涂到在步驟A制備的培哚普利微粒上。涂膜條件是產(chǎn)品溫度36-41℃，噴涂送料速率8-12g/min，霧化壓力1.5bar。
2-配方實(shí)施例下表給出這些配方實(shí)施例
注制備配方1-5使用的異丙醇的量分別是840g、2100g、2100g、1576g和1575g。
根據(jù)藥典，用Dissolutest，保持在37℃，以100轉(zhuǎn)/min攪拌，在不變pH或變化pH的條件下進(jìn)行了配方1-5的微囊試驗(yàn)。
附圖1-5列出了這些試驗(yàn)的結(jié)果。


圖1配方1和2在HCl介質(zhì)中，在pH1.4的條件下試驗(yàn)了這些微囊。用這兩個配方得到的釋放分布曲線具有緩釋與延長釋放的特征。對于這兩個配方，在各自潛伏期1和3小時后，觸發(fā)了釋放期，而pH無任何變化。應(yīng)指出，盡管具有不同的潛伏期外，但是通過適當(dāng)選擇EudragitL100/棕櫚油比仍能在釋放期達(dá)到類似的釋放動力學(xué)。
圖2配方2在HCl介質(zhì)中，在pH1.4達(dá)3小時，接著在pH6.8的條件下試驗(yàn)了這些微囊。
該釋放分布曲線具有緩釋與延長釋放的特征。在t＝3小時，改變pH可觸發(fā)釋放期。對比研究在pH1.4與變化的pH條件下得到釋放分布曲線，證明改變pH或不改變pH都可以觸發(fā)釋放。
圖3配方3在HCl介質(zhì)中，在pH1.4的條件下試驗(yàn)了這些微囊。該釋放分布曲線具有緩釋與延長釋放的特征。在潛伏期6小時后，不改變pH觸發(fā)釋放期。
圖4配方4在不變pH(1.4)或在變化的pH條件(1.4為3小時，然后6.8)下，試驗(yàn)了這些微囊。該釋放分布曲線具有緩釋與延長釋放的特征。證實(shí)了在變化的pH條件下，兩次觸發(fā)釋放期，在t＝1時，無pH變化，然后t＝1-3小時升高pH，在pH改變后，觸發(fā)第二次釋放機(jī)制。
圖5配方5
在pH1.4的條件下試驗(yàn)了這些微囊。該釋放分布曲線具有緩釋與延長釋放的特征。在潛伏期2.5小時后，不改變pH觸發(fā)釋放期。
權(quán)利要求
1.可控緩釋培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服“儲存器”微囊，其特征在于這些微囊是◆由培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽微粒組成，每個微粒被至少一種包衣膜覆蓋，其包衣膜是由一種復(fù)合材料形成的，該材料含有·至少一種親水聚合物A，它帶有在中性pH下電離的基團(tuán)，·至少一種疏水化合物B，它的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(以微囊總質(zhì)量計(jì)，以重量％表示)小于或等于40，◆其直徑小于1200微米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的微囊，其特征在于所述親水聚合物A選自纖維素化合物；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸酯共聚物及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微囊，其特征在于所述親水聚合物A是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2和3中任一權(quán)利要求所述的微囊，其特征在于所述疏水化合物B選自植物蠟、氫化植物油、氫化三甘油酯及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊，其特征在于所述疏水化合物B是氫化植物油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊，其特征在于所述包衣膜由B/A重量比0.2-4的親水聚合物A和疏水化合物B混合物構(gòu)成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊，其中該包衣膜-在pH 1.4時，使溶出曲線包括潛伏期，其持續(xù)時間大于或等于半小時，優(yōu)選1-8小時，更特別優(yōu)選1-5小時，-從pH 1.4改變到pH 6.8后，在潛伏期的任何時刻達(dá)到培哚普利釋放期。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊，其特征在于培哚普利呈叔丁基胺鹽形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊，其特征在于培哚普利呈精氨酸鹽形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的微囊，其特征在于培哚普利或其藥學(xué)可接受的鹽沉積在直徑50-600μm的中性核上。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的微囊，其特征在于中性親水核是用蔗糖、葡萄糖、乳糖或纖維素制成的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊，其特征在于它們與吲達(dá)帕胺微囊結(jié)合起來。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊在制備優(yōu)選為片劑、散劑或明膠膠囊的藥物組合物中的用途。
14.藥物組合物，其特征在于它含有權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的微囊。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于它呈片劑、散劑或明膠膠囊劑型，優(yōu)選呈明膠膠囊劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的藥物組合物在治療動脈高血壓和心力衰竭中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及可控緩釋培哚普利或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服微囊。
文檔編號A61K9/26GK1665491SQ03816048
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月24日
發(fā)明者B·于埃德巴羅什, P·武特里希, V·勒格朗, C·卡斯唐, R·梅呂埃 申請人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室