專利名稱：用于預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑。具體是，本發(fā)明涉及預(yù)防由嗎啡代表的μ-阿片(opioid)激動劑引起的惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑。
背景技術(shù)：
由服用催吐藥物如阿片止痛劑和抗癌藥物引起的惡性和嘔吐是病人經(jīng)受的最痛苦的副作用之一。尤其是，癌癥病人通常使用的止痛劑嗎啡經(jīng)常引起惡心和嘔吐的副作用是公知的。由于含嗎啡，D2拮抗劑如多潘立酮和氟哌啶醇或抗嘔吐藥物包括5-HT3拮抗劑被用于預(yù)防惡心和嘔吐，但這些藥物的抗嘔吐效果不清楚。特別是，以嗎啡給藥的最初階段，很多時候由于嗎啡引起惡心和嘔吐，給藥劑量不足以減輕痛苦。這是使病人的生命質(zhì)量(QOL)變差的原因之一。已知5-HT3拮抗劑對抗癌藥物具有顯著的抗嘔吐效果，現(xiàn)在普遍使用。但是，最近發(fā)現(xiàn)下列問題5-HT3拮抗劑對抗癌藥物給藥后2天或幾天后發(fā)生的延遲嘔吐具有很差的效果。最近，速激肽拮抗劑對預(yù)防惡心和嘔吐的治療效果已有報道，但還沒有實(shí)際應(yīng)用。目前對用于預(yù)防惡心和嘔吐的優(yōu)良預(yù)防劑和治療劑存在需求。
三種阿片受體是已知的，即μ，δ和k受體，有報道μ-受體的拮抗劑對由嗎啡引起的嘔吐具有抗嘔吐效果。例如，在Biull，Eskp Biol.Med.103，586-588(1987)描述了μ-拮抗劑，納洛酮(naloxone)對由于μ-阿片激動劑，即嗎啡引起的惡心和嘔吐具有抗嘔吐效果。但是，μ-拮抗劑同時不希望地抑制了μ-激動劑嗎啡的止痛效果。因此，μ-拮抗劑作為預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑的臨床價值很低。
實(shí)際上沒有關(guān)于δ-拮抗劑的抗嘔吐效果的報道，但在某些文獻(xiàn)中，有建議δ-拮抗劑作為抗嘔吐制劑的可能性(例如，Eur.J.Pharmacol.128，143-150，(1986)，US專利5,681,830，5,574,159和5,552,404，以及Lancet 1，714-716，(1982))。另一方面，一些報道反駁δ-拮抗劑的抗嘔吐效果(例如，Biull，Eskp Biol.Med.103，586-588(1987))。這篇文獻(xiàn)報道了δ-拮抗劑ICI-154129不能抑制由嗎啡引起的嘔吐)。因此不是所有的δ-拮抗劑都具有抗嘔吐的效果。還有些報道涉及μ-和δ-受體的抗嘔吐作用(例如，Biull，Eskp Biol.Med.103，586-588(1987))。因此有用的抗嘔吐化合物優(yōu)于μ-和δ-拮抗平衡。但是預(yù)測某一具體化合物是否具有這種效果是困難的。因此，必須實(shí)際合成和評價化合物。
通常，δ-受體拮抗劑對嗎啡的止痛效果有較弱的抑制作用。特別建議具有優(yōu)異的μ-和δ-拮抗平衡的化合物作為不會抑制嗎啡的止痛作用的抗嘔吐劑。
本發(fā)明的化合物的下列用途已經(jīng)公開對阿片抗依賴性和抗耐受性的改進(jìn)作用(US專利5,352,860)；免疫調(diào)節(jié)、免疫抑制和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療用途(PCT公開號WO95/13071，WO91/07966和WO95/17189)；可卡因依賴性的治療(US專利5,411,965)；和止咳用途(PCT公開號WO94/14445)。但是這些報道沒有揭示任何關(guān)于本發(fā)明的抗惡心和抗嘔吐的治療和預(yù)防作用。
公開號為1-68376的日本未審查專利申請中的羥嗎啡酮(oxymorphone)季鹽化合物和PCT公開號WO01/13909中的N-甲基烯丙嗎啡被報道用作具有抗嘔吐作用的嗎啡喃衍生物。但是本發(fā)明的吲哚嗎啡喃(indolomorphinan)衍生物、喹啉并嗎啡喃(quinolinomorphinan)衍生物和7-苯亞甲基嗎啡喃衍生物抗惡心和嘔吐的治療和預(yù)防作用在這些報道中沒有揭示。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供廣泛用于預(yù)防由致嘔吐藥物給藥引起的惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑。特別是，本發(fā)明的目的是提供預(yù)防由嗎啡代表的μ-激動劑引起的惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了詳細(xì)的研究并發(fā)現(xiàn)由具體的嗎啡喃(morphinan)衍生物組成的化合物組顯示出抗嘔吐活性，同時副作用少，而且?guī)缀醪粶p弱嗎啡的止痛效果。
本發(fā)明提供了由下式(I)表示的嗎啡喃化合物
該化合物可被用作預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，其中R1表示氫原子，1-5個碳原子的烷基，4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，5-7個碳原子的環(huán)烯基烷基，6-12個碳原子的芳基，7-13個碳原子的芳烷基，3-7個碳原子的烯基，呋喃烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)，或苯硫基烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)；R2和R3相互獨(dú)立，表示氫原子，羥基，1-5個碳原子的烷氧基，3-5個碳原子的烯氧基，7-16個碳原子的芳烷氧基，7-16個碳原子的芳烯氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，4-6個碳原子的烯酰氧基(alkenoyloxy)，7-16個碳原子的芳基烷酰氧基，或2-10個碳原子的烷氧基烷氧基；R4和R5共同形成了-O-，-S-，或-CH2-鍵，或互相獨(dú)立地，R4表示氫原子，羥基，1-5個碳原子的烷氧基，或2-6個碳原子的烷酰氧基，R5則表示氫原子；R6表示氫原子，1-5個碳原子的烷基，2-6個碳原子的烯基，7-16個碳原子的芳烷基，7-16個碳原子的芳烯基，1-5個碳原子的羥烷基，2-12個碳原子的烷氧基烷基，COOH-基團(tuán)，或2-6個碳原子的烷氧羰基；以及-Q-表示下列基團(tuán) 或 (這些結(jié)構(gòu)可具有下列取代基中的一個或多個氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、1-5個碳原子的烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、氧基基團(tuán)、1-5個碳原子的烷氧基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、三氟甲氧基、氰基基團(tuán)、苯基基團(tuán)、1-5個碳原子的羥烷基、異硫氰基基團(tuán)、SR8、SOR8、SOOR8、(CH2)rOR8、(CH2)rCOOR8、SOONR9R10、CONR9R10、(CH2)rNR9R10和(CH2)rN(R9)COR10(其中r表示0-5的整數(shù)，R8表示1-5個碳原子的烷基，R9和R10相互獨(dú)立，表示氫原子、1-5個碳原子的烷基或4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基)，以及X表示氧原子、硫原子、CH＝CH、或NR7基團(tuán)(其中R7表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、3-5個碳原子的烯基、7-13個碳原子的芳羰基、1-5個碳原子的烷基磺?；?、6-12個碳原子的芳磺?；?、7-13個碳原子的芳烷基磺酰基、7-16個碳原子的芳烷基、7-16個碳原子的芳烯基、2-6個碳原子的烷?；?；Y表示氮原子或CH基團(tuán)，以及Z表示2-5個碳原子的橋鍵(其中一個或多個碳原子可被氮、氧、或硫原子代替，5-12個碳原子的芳環(huán)或雜芳環(huán)或5-9個碳原子的環(huán)烷基環(huán)可被稠合為共用2或3個骨架碳原子)。


圖1是當(dāng)雪貂皮下注射0.1-3mg/kg嗎啡時惡心和嘔吐的頻率。以觀察期間每30分鐘惡心和嘔吐頻率的平均±標(biāo)準(zhǔn)差來表示。
圖2是對雪貂皮下注射NTI(15mg/kg)后，NTI對抵制雪貂由于嗎啡給藥(0.6mg/kg)引起的惡心和嘔吐的效果。以觀察期間每30分鐘惡心和嘔吐頻率的平均±標(biāo)準(zhǔn)差來表示。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的實(shí)施方式中，由通式(I)表示的化合物是優(yōu)選的。具體是，通式(I)所示化合物的優(yōu)選取代基如下優(yōu)選地，R1表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基、7-13個碳原子的芳烷基、3-7個碳原子的烯基、呋喃烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)，或苯硫基烷基(其中烷基部分具有1-5個碳原子)；更優(yōu)選地表示4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基或3-7個碳原子的烯基。特別優(yōu)選環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、烯丙基、或丁烯基。其中，環(huán)丙基甲基或烯丙基是最優(yōu)選的。
優(yōu)選地，R2表示氫原子、羥基、1-5個碳原子的烷氧基、7-16個碳原子的芳烷氧基、或2-6個碳原子的烷酰氧基。特別優(yōu)選氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐氧基、苯氧基、乙酸基或丙酰氧基。其中，最優(yōu)選氫原子、羥基、甲氧基、芐氧基或乙酸基。
優(yōu)選地，R3表示氫原子、羥基、1-5個碳原子的烷氧基、7-16個碳原子的芳烷氧基、2-6個碳原子的烷酰氧基或7-16個碳原子的芳基烷酰氧基。特別優(yōu)選氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芐氧基、苯氧基、乙酸基、丙酰氧基或苯甲酰基氧基。其中，最優(yōu)選氫原子、羥基、甲氧基、芐氧基、乙酸基或苯甲?；趸?。
優(yōu)選地，R4和R5共同形成-O-或-S-鍵，或相互獨(dú)立地，R4表示氫原子、羥基、1-5個碳原子的烷氧基、或2-6個碳原子的烷酰氧基，R5表示氫原子。具體地，最優(yōu)選R4和R5連結(jié)形成的-O-。
優(yōu)選地，R6表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、COOH-基團(tuán)、或2-6個碳原子的烷氧基羰基。特別優(yōu)選氫原子、甲基、乙基或丙基。其中，最優(yōu)選氫原子或甲基。
優(yōu)選地，-Q-基表示下列有機(jī)基團(tuán) 優(yōu)選地，X表示氧原子或NR7基團(tuán)。優(yōu)選地，R7表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、或2-6個碳原子的烷?；?。特別優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、乙?；虮；Ｆ渲?，氫原子、甲基或乙?；亲顑?yōu)選的。
優(yōu)選地，Z表示具有2-5個碳原子的橋鍵(其中一個或多個碳原子可被氮、氧、或硫原子替代)。特別優(yōu)選的是-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-，-(CH2)2-S-或-(CH2)2-NR7-(R7優(yōu)選表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、或2-6個碳原子的烷?；Ｌ貏e優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、丙基、丁基、乙?；虮；?。其中，氫原子、甲基或乙?；亲顑?yōu)選的)。
優(yōu)選地，有機(jī)基團(tuán)取代基是稠合苯、稠合嘧啶、稠合環(huán)己烷或稠合環(huán)戊烷、氟、氯、溴、或碘原子、硝基、1-5個碳原子的烷基、羥基或氧基、1-5個碳原子的烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或苯基、1-5個碳原子的羥烷基、異硫氰基、SR8、SOR8、SOOR8、(CH2)rOR8、(CH2)rCOOR8、SOONR9R10、CONR9R10、(CH2)rNR9R10或(CH2)rNR9COR10(其中r是0-5的整數(shù)，R8表示1-5個碳原子的烷基，R9和R10相互獨(dú)立，表示氫原子、1-5個碳原子的烷基或4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基)。特別優(yōu)選稠合苯、稠合環(huán)己烷或稠合環(huán)戊烷、氟、氯、溴、或碘原子、硝基、甲基、乙基、異丙基、羥基、氧基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羥甲基、羥乙基、異硫氰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺?；?、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲?；⒍装坊?、二甲胺基甲基、或氨基。本發(fā)明還優(yōu)選包括未取代的有機(jī)基團(tuán)。但是本發(fā)明不局限于這些取代基。
藥理學(xué)優(yōu)選的酸加成鹽的實(shí)例包括無機(jī)鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽；有機(jī)羧酸鹽，如乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽和鄰苯二甲酸鹽；以及有機(jī)磺酸鹽，如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽。其中最優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽，但本發(fā)明不局限于這些鹽。
本發(fā)明通式(I)表示的化合物可由例如PCT公開號WO94/14445，WO97/11948，WO89/00995和WO95/31463，以及Heterocycles，45，2109，(1997)所描述的方法制備。
通式(I)所示化合物的抗嘔吐效果可由文獻(xiàn)中(Eur.J.Pharmacol.374(1999)，77-84)所描述的方法評價，但評價的方法并不限于該方法。
本發(fā)明通式(I)所示化合物可用于控制由下列原因引起的嘔吐癌癥放療、毒劑、毒素、代謝紊亂(如胃炎)、劇吐、眩暈、運(yùn)動病(如暈車)、手術(shù)后遺癥、胃腸功能紊亂、胃腸運(yùn)動功能減退、內(nèi)臟疼痛(如心肌梗塞和腹膜炎)、偏頭痛、顱內(nèi)壓力增高和顱內(nèi)壓力減小，如高空病。術(shù)語“嘔吐”包括惡心和嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐、延遲嘔吐和先兆性嘔吐。
具體地，本發(fā)明通式(I)所示化合物可用于控制由下列催吐藥物引起的嘔吐(1)抗癌藥物(抗腫瘤藥物)如環(huán)磷酰胺、卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、苯丁酸氮芥、二甲磺酸丁二醇二酯、左旋苯丙氨酸氮芥(melfalan)、mecloretamine、長春花生物堿(如表鬼臼毒吡喃葡糖苷、長春花堿、長春新堿等)、麥角生物堿類(如麥角生物堿、溴麥角隱亭等)、煙曲霉素衍生物(如(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺[2，5]壬-6-基(氯乙?；?氨基甲酸鹽)、甲氨喋呤、吐根堿、甲基二氯乙基胺、cysplatine、decarbazine、甲基芐肼、放射菌素D、阿霉素、絲裂霉素C(mytomycin C)、博萊霉素、天門冬酰胺酶、紅比霉素、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、6-巰基嘌呤、米托坦、甲基芐肼、鏈脲菌素、三苯氧胺(tamoxifen)、硫鳥嘌呤、二甲磺酸丁二醇二酯。
(2)抗生素如紅霉素及其衍生物[如如紅霉素A，B，C和D等紅霉素及其衍生物(如N-脫甲基-N-異丙基-8，9-脫水紅霉素A-6，9-半縮醛)、克拉霉素]、氨基糖甙(如鏈霉素、新霉素、慶大霉素)、放線菌素、阿霉素和放線菌酮。
(3)嗎啡，其衍生物和鹽[如阿片止痛劑如嗎啡及其鹽，用于男性勃起功能障礙(陽萎)的治療藥物如脫水嗎啡及其鹽，以及用于帕金森氏病的治療藥物(多巴胺D2-受體激動劑)]。
(4)其他抗腹瀉藥物，如阿片-受體激動劑(如洛哌丁胺)；抗腫瘤制劑(如羥基脲)，抗哮喘藥物如磷酸二酯酶IV抑制劑(如洛利普利(rolipram))，組胺，毛果蕓香堿，原藜蘆堿，左旋多巴，茶堿，羥基脲，三胺硫磷，卡鉑，表阿霉素等。
催吐藥物包括上述制劑的組合(優(yōu)選地是兩種或三種制劑的組合)。本發(fā)明通式(I)所示的化合物對預(yù)防由上述制劑中的μ-阿片激動劑引起的嘔吐有效，優(yōu)選地用作預(yù)防由阿片止痛劑如嗎啡及其衍生物和其鹽引起的嘔吐，或由抗腹瀉藥物如阿片受體激動劑(如氯苯呱酰胺)引起的嘔吐，特別是由阿片止痛劑如嗎啡、其衍生物和其鹽引起的嘔吐。
通式(I)所示化合物毒性小而且更安全，用作哺乳動物(如倉鼠、貓科動物、雪貂、犬科動物、牛、羊、猿和人)的抗嘔吐劑。
本發(fā)明的預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑與藥理學(xué)可接受的載體混合，以下列方式口服或胃腸外給藥例如固體藥物制劑如粉末、顆粒、片劑和膠囊；液體藥物制劑如糖漿、乳劑和注射劑(皮下注射劑，靜脈內(nèi)注射劑，肌肉注射劑和點(diǎn)滴輸注劑)；緩釋制劑如舌下片劑、含片、錠劑和微膠囊；口腔內(nèi)快速溶解制劑或拴劑。以公知的藥物制劑工藝制備這些劑形。
藥理學(xué)可接受的載體包括各種通?？捎米魉幬锊牧系挠袡C(jī)載體和無機(jī)載體物質(zhì)。這些載體可以賦型劑、潤滑劑、粘合劑或崩解劑的形式用于固體藥物制劑；以溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑或緩和劑的形式用于液體藥物制劑中。如果需要，可以使用如防腐劑、抗氧化劑、著色劑以及甜味劑等藥物添加劑。
賦型劑的優(yōu)選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕脫水硅酸、碳酸鈣和磷酸鈣。
潤滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石和硅膠。優(yōu)選的粘合劑實(shí)例包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、阿拉伯膠和白明膠。
崩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodium croscamellose)和羧甲基淀粉鈉。溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括注射溶劑、生理鹽水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油和玉米油。
增溶劑的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉和檸檬酸鈉。
懸浮劑的優(yōu)選實(shí)例包括表面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、殺藻胺、苯索氯胺和單硬脂酸甘油酯；以及親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。
等滲劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、甘油和D-甘露醇。
緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽和檸檬酸鹽的緩沖液。舒緩劑的優(yōu)選實(shí)例包括芐醇。
防腐劑的優(yōu)選實(shí)例包括對氧苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸和山梨酸。
抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽和抗壞血酸。
本發(fā)明的化合物可與上述催吐劑可以(1)藥物制劑(藥物組合物)的形式使用，該藥物組合物含有通式(I)所示的化合物和催吐劑，或可以(2)通過制備通式(I)所示化合物和催吐劑，以及分別或同時對通式(I)所示化合物和催吐藥物開出藥方而使用。根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度、患者年齡、體重和給藥途徑適當(dāng)?shù)貨Q定本發(fā)明化合物的劑量。成人的每日有效劑量是0.1μg-100g，優(yōu)選1μg-1g，更優(yōu)選10μg-100mg，一天一次給藥或一天分兩次或三次給藥。
當(dāng)本發(fā)明化合物用作預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑時，下列制劑可與本發(fā)明的化合物同時使用，用于減輕嘔吐、防止嘔吐和提高抗嘔吐效果自動阻斷劑；抗多巴胺劑；血清素拮抗劑[如奧丹西龍(ondansetron)(樞復(fù)寧)和其緩釋制劑(樞復(fù)寧凍干片(Zofran Zydis))、格拉司瓊(Granisetron)(康泉(Kytril))、阿扎司瓊(azasetron)(蘇羅同(Serotone))、雷莫司瓊(ramostron)(奈西雅(Nasea))、甲氧氯普胺(metoclopramide)(滅吐靈(Pramidin))及其緩釋制劑(Pramidin)、曲匹西龍(tropisetron)(嘔必停Novoban))、莫沙必利(mosapride)(Gasmotin)、多拉司瓊(dolasetron)(Anemet)、帕洛諾司瓊(palonosetron)(RS-42358-197)、伊他司瓊(itasetron)(U-98079A)、尹地司瓊(indisetron)(N-3389)、KAE-393、R-扎考必利(R-zacopride)(SL-920241)、來立司瓊(lerisetron)(F-0930-RS)、E-3620和Ro-93777]；組胺拮抗劑；副交感神經(jīng)阻斷劑、止吐劑(如美托哌丙嗪、三甲氧苯酰胺、鹽酸苯喹胺和鹽酸地芬尼多)；葡萄糖基類固醇[如醋酸可的松(科德恩(Cortone))、氫化可的松(科特利爾(Cortril)、氫化科德恩(Hydrocortone))及其磷酸鈉鹽(可溶的氫化可的松)、地塞米松(Corson，Decaderon，Decaderon S)、及其醋酸鹽(Decadron A可注射的水性懸浮液等)、其磷酸鈉鹽(Decaderon，Decaderon注射溶液，Decaderon S)、和其硫酸鈉鹽(Dexa-Scheroson注射溶液，Dexa-Scheroson注射溶液B)、倍他米松(Rinderon，Betonelan)、其磷酸鈉鹽(Rinderon)、其醋酸鹽(Rinderon懸浮液)、潑尼松龍(Predonine，潑尼松龍片劑等)、其醋酸鹽(可溶的Predonine)、其磷酸鈉鹽(Dojilon注射液)、其丁基乙酸鹽(Codelcortone)、其琥珀酸鈉鹽(可溶解的Predonine)、甲基潑尼松龍(Medrol)、其醋酸鹽(Depo-Nedrol)、其琥珀酸鈉鹽(Sol-Medrol)、醋酸氟羥氫化潑尼松(康納可(Kenacort))和其它腎上腺皮質(zhì)類固醇，如具有糖皮質(zhì)激素活性的類固醇及其鹽]；精神抑制藥如氯丙嗪；和鎮(zhèn)定劑。特別是血清素拮抗劑如奧丹西龍；以及葡萄糖基類固醇(glucosteroids)如地塞米松、其醋酸鹽、其磷酸鈉鹽和其硫酸鈉鹽優(yōu)選一起使用。
本發(fā)明的化合物可用作藥物制劑(藥物組合物)，其含有通式(I)所示的化合物和伴隨藥物如上述的血清素拮抗劑。
本發(fā)明的化合物可以藥物制劑(藥物組合物)的形式使用，(1)其含有通式(I)表示的化合物、催吐劑和血清素拮抗劑，(2)含有通式(I)表示的化合物、催吐藥物和葡糖基類固醇，或(3)含有通式(I)表示的化合物、催吐藥物、血清素拮抗劑和葡糖基類固醇。
本發(fā)明的藥物可與催吐藥物同時給藥。事先以催吐藥物給藥，然后可在嘔吐開始前或開始后以通式(I)所示化合物給藥，或者先以通式(I)所示化合物給藥，然后以催吐藥物給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物和催吐藥物的給藥之間存在時間間隔時，根據(jù)活性物質(zhì)、劑型和給藥方式?jīng)Q定時間間隔。例如，當(dāng)先以催吐藥物給藥時，之后1分鐘至3天，優(yōu)選10分鐘至1天，更優(yōu)選15分鐘至1小時后再以通式(I)所示化合物給藥。當(dāng)先以通式(I)所示化合物給藥時，之后1分鐘至1天，優(yōu)選10分鐘至6小時，更優(yōu)選15分鐘至1小時再以催吐藥物給藥。當(dāng)本發(fā)明的藥物與血清素拮抗劑或葡糖基類固醇一起給藥時，血清素拮抗劑和葡糖基類固醇可與通式(I)所示化合物同時給藥，或在不同的時間給藥。當(dāng)這些藥物在不同的時間給藥，例如當(dāng)先以催吐藥物給藥時，之后1分鐘至3天，優(yōu)選10分鐘至1天，更優(yōu)選15分鐘至1小時再以這些藥物給藥。
實(shí)施例本發(fā)明將在以下的對比實(shí)施例和實(shí)施例中作詳細(xì)說明。
對比實(shí)施例1NTI的制備(納曲吲哚，1)在乙醇中(2.5L)中懸浮鹽酸環(huán)丙甲羥二氫嗎啡酮(150g)，然后加入苯肼(45.1g)和甲磺酸鹽(382g)。加熱回流該混合物2小時，冷卻到室溫，擱置過夜，沉淀出固體物質(zhì)。過濾收集固體物質(zhì)，然后用少量的乙醇洗滌(粗產(chǎn)品收率156.87g，77％)。將該粗產(chǎn)品溶解在甲醇中(4.3L)，將溶液濃縮至約3L，然后在室溫下結(jié)晶(104.45g，52％)。將母液重結(jié)晶回收目的產(chǎn)物，總收率73％(第二次結(jié)晶33.92g，17％；第三次結(jié)晶9.10g，4.5％)。λmax225，EIMSm/z414(M+)。
對比實(shí)施例2制備17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-7′-甲基亞磺酰基-6，7-2′，3′-吲哚嗎啡喃的甲磺酸鹽高極性化合物(化合物2) 用PCT公開號WO94/07896中實(shí)施例16的方法制備該化合物。
對比實(shí)施例3制備17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-1′，7′-三亞甲基-5′-氟-6，7-2′，3′-吲哚嗎啡喃的甲磺酸鹽(化合物3) 用PCT公開號WO97/11948中實(shí)施例10的方法制備該化合物。
對比實(shí)施例4制備17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6′，7′-環(huán)己烯基-1′-甲基-6，7-2′，3′-吲哚嗎啡喃的甲磺酸鹽(化合物4)
用Heterocycles，45，2109(1997)中的方法制備該化合物。
對比實(shí)施例5制備17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6，7-2′，3′-喹啉并嗎啡喃的甲磺酸鹽(化合物5) 用PCT公開號WO98/43977中對比實(shí)施例1的方法制備該化合物。
對比實(shí)施例6制備17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6，7-2′，3′-(4′-甲基喹啉并)嗎啡喃的甲磺酸鹽(化合物6) 用PCT公開號WO98/43977中對比實(shí)施例19的方法制備該化合物。
對比實(shí)施例7制備7-苯亞甲基-17-(環(huán)丙基甲基)-6，7-二脫氫-4，5α-環(huán)氧-3，14β-二羥基-6-氧基嗎啡喃(化合物7)
用PCT公開號WO93/21188中實(shí)施例1的方法制備該化合物。
實(shí)施例1NTI對嗎啡引起的惡心和嘔吐的抑制作用用雄性雪貂做實(shí)驗(yàn)。從嗎啡給藥時起至給藥1小時之間觀察惡心和嘔吐的頻率。
對雄雪貂皮下注射嗎啡(0.1-3mg/kg)。較低劑量可明顯引發(fā)惡心和嘔吐。研究NT1對嗎啡引起的惡心和嘔吐的抑制作用。在嗎啡給藥(0.6mg/kg)前30分鐘皮下注射NT1(5mg)。NT1對嗎啡引起的惡心和嘔吐的抑制效果見圖1和2。
實(shí)施例2受試化合物對嗎啡引起的惡心和嘔吐的抑制效果用雄性獵犬做實(shí)驗(yàn)。嗎啡給藥后10分鐘觀察惡心和嘔吐的頻率。
在雄性獵犬的前腿靜脈內(nèi)注射嗎啡(0.5mg/kg)。注射后5分鐘內(nèi)明顯引起惡心和嘔吐。注射嗎啡15分鐘后，將受試化合物靜脈內(nèi)注射到前腿。抑制由嗎啡引起的惡心和嘔吐的受試化合物的劑量見表1。
表1受試化合物的抗嘔吐效果受試化合物劑量(mg/kg)化合物2(對比實(shí)施例2) 1.0化合物3(對比實(shí)施例3) 1.0化合物4(對比實(shí)施例4) 3.0化合物5(對比實(shí)施例5) 1.0化合物6(對比實(shí)施例6) 3.0化合物7(對比實(shí)施例7) 1.0結(jié)果顯示受試化合物對改進(jìn)對由嗎啡引起的惡心和嘔吐的預(yù)防作用方面有顯著的效果。
權(quán)利要求
1.預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，其包括作為活性組分的通式(I)所示的嗎啡喃衍生物 或其藥理學(xué)可接受的酸加成鹽，其中R1表示氫原子，1-5個碳原子的烷基，4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基，5-7個碳原子的環(huán)烯基烷基，6-12個碳原子的芳基，7-13個碳原子的芳烷基，3-7個碳原子的烯基，其中烷基部分具有1-5個碳原子的呋喃烷基，或其中烷基部分具有1-5個碳原子的苯硫基烷基；R2和R3相互獨(dú)立，表示氫原子，羥基，1-5個碳原子的烷氧基，3-5個碳原子的烯氧基，7-16個碳原子的芳烷氧基，7-16個碳原子的芳烯氧基，2-6個碳原子的烷酰氧基，4-6個碳原子的烯酰氧基，7-16個碳原子的芳烷酰氧基，或2-10個碳原子的烷氧基烷氧基；R4和R5共同形成了-O-，-S-，或-CH2-鍵，或R4和R5互相獨(dú)立，R4表示氫原子，羥基，1-5個碳原子的烷氧基，或2-6個碳原子的烷酰氧基，R5表示氫原子；R6表示氫原子，1-5個碳原子的烷基，2-6個碳原子的烯基，7-16個碳原子的芳烷基，7-16個碳原子的芳烯基，1-5個碳原子的羥烷基，2-12個碳原子的烷氧基烷基，COOH-基團(tuán)，或2-6個碳原子的烷氧羰基；以及-Q-表示下列基團(tuán) 或 這些結(jié)構(gòu)可具有下列取代基中的一個或多個氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、1-5個碳原子的烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、氧基基團(tuán)、1-5個碳原子的烷氧基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、苯基基團(tuán)、1-5個碳原子的羥烷基、異硫氰基基團(tuán)、SR8、SOR8、SOOR8、(CH2)rOR8、(CH2)rCOOR8、SOONR9R10、CONR9R10、(CH2)rNR9R10和(CH2)rN(R9)COR10，其中r表示0-5的整數(shù)，R8表示1-5個碳原子的烷基，R9和R10相互獨(dú)立，表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、4-7個碳原子的環(huán)烷基烷基；以及X表示氧原子、硫原子、CH＝CH、或NR7基團(tuán)，其中R7表示氫原子、1-5個碳原子的烷基、3-5個碳原子的烯基、7-13個碳原子的芳羰基、1-5個碳原子的烷基磺?；?-12個碳原子的芳磺?；?-13個碳原子的芳烷基磺?；?-16個碳原子的芳烷基、7-16個碳原子的芳烯基、2-6個碳原子的烷?；籝表示氮原子或CH基團(tuán)；以及Z表示2-5個碳原子的橋鍵，其中一個或多個碳原子可被氮、氧、或硫原子代替，5-12個碳原子的芳環(huán)或雜芳環(huán)，或5-9個碳原子的環(huán)烷基環(huán)可被稠合為共用2或3個骨架碳原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，其中通式(I)中的-Q-表示下列基團(tuán) 其中X的定義如上，且該基團(tuán)可具有上述取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑和預(yù)防劑，其中通式(I)中的-Q-表示下列基團(tuán) 其中Z的定義如上，且該基團(tuán)可具有上述取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求4的預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，其中通式(I)中的R4和R5共同形成-O-鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意之一的預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，其中該制劑預(yù)防由μ-阿片激動劑化合物引起的惡心和嘔吐。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的預(yù)防惡心和嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，其中該μ-阿片激動劑化合物是嗎啡。
全文摘要
用于惡心/嘔吐的治療劑或預(yù)防劑，含有通通式(I)表示的嗎啡喃(morphinane)衍生物(其中R
文檔編號A61P1/08GK1665820SQ0381600
公開日2005年9月7日 申請日期2003年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月11日
發(fā)明者河合孝治, 齋藤顯宜, 鈴木知比古, 長谷部光, 鈴木勉 申請人:東麗株式會社