專利名稱：：用于診斷和治療感染性疾病的組合物和使用方法用于診斷和治療感染性疾病的組合物和使用方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療由微生物引起的疾病，特別是肺結(jié)核的方法和組合物。本發(fā)明還涉及具有提高的抗-分枝桿菌活性的組合物，即包含新的取代的乙二胺化合物的組合物和方法。發(fā)明背景分枝桿菌感染常常表現(xiàn)為疾病，如肺結(jié)核。由分枝桿菌引起的人類感染自古已經(jīng)廣泛播散，且在今天肺結(jié)核仍然是死亡的主要原因。雖然隨著生活水平的提高疾病的發(fā)生率已經(jīng)降低，但自十九世紀(jì)中期以來，分枝桿菌疾病仍然構(gòu)成醫(yī)療資源有限的國家中發(fā)病率和死亡率的主要原因。此外，分枝桿菌疾病可在無免疫應(yīng)答患者中引起不可抵擋的播散性疾病。盡管全世界4艮多衛(wèi)生組織都已經(jīng)作了努力，但仍然沒有消除分枝桿菌疾病，也沒有即將消除分枝桿菌疾病。全世界近三分之一人口都感染過結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體，通常被稱作肺結(jié)核(TB)，每年大約有8百萬個(gè)新病例，且有2-3百萬由于TB而死亡。肺結(jié)核(TB)是引起最大死亡人數(shù)的單一病因(見Dye等人，J.Am.Med.Association,282，677-686,(1999);和2000WH0/0MSPressRelease)。下降了數(shù)十年后，TB現(xiàn)在開始上升。在美國，據(jù)信有高達(dá)一千萬個(gè)體3皮感染。1990年報(bào)道了近28，000個(gè)新病例，比1989年增加了9.4%。從1985-1990，觀察到TB病例增加了16%。過度擁擠的居住條件和共用的大氣空間格外助長了TB的播散，導(dǎo)致在監(jiān)獄同室者，和較大型美國城市中無家可歸者之間觀察到的病例增加?；加?獲得性免疫缺損綜合征"的患者中，大約有一半將招致TB分枝桿菌感染，這是一種格外毀滅性的并發(fā)癥。AIDS患者發(fā)展成臨床TB的危險(xiǎn)更高，且與非-AIDS患者相比，抗-TB治療似乎不太有效。因此，感染常常發(fā)展成致死的播散性疾病。除結(jié)核分枝桿菌外的分枝桿菌越來越多地在機(jī)會(huì)性感染中被找到而折磨AIDS患者。來源于鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合體(MAC),特別是血清型4-8的生物占AIDS患者的分枝桿菌分離物的68%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量MAC(高達(dá)10"個(gè)抗酸桿菌/克組織)，且因此，感染AIDS的患者預(yù)后不良。世界衛(wèi)生組織(WHO)繼續(xù)鼓勵(lì)抗TB的戰(zhàn)斗，建議主動(dòng)預(yù)防，如"ExpandedProgramonImmuniza"on，，(EPI)，和治療性主動(dòng)順應(yīng)，如"DirectlyObservedTreatmentShort-Course"(DOTS)。對(duì)于TB的消除而言，診斷、治療、和預(yù)防同樣重要?？焖贆z測活動(dòng)性TB患者可進(jìn)行早期治療，預(yù)期約90%可治愈。因此，早期診斷對(duì)于抗TB的戰(zhàn)斗是決定性的。此外，治療性順應(yīng)將不僅確保感染的消除，而且還可降低耐藥抹的出現(xiàn)。耐藥結(jié)合分枝桿菌的出現(xiàn)是一個(gè)非常令人頭疼的現(xiàn)象。被證實(shí)對(duì)至少一種標(biāo)準(zhǔn)藥物耐藥的新TB病例的比例從80年代早期的10%增加至1991年的23%。因此，治療方案的順應(yīng)性也成為努力消除TB和防止耐藥抹出現(xiàn)的重要部分。同樣重要的是研制可有效用于由分枝桿菌耐藥林所引起疾病的疫苗和療法的新治療劑。雖然已經(jīng)鑒定出了超過37種分枝桿菌，但所有人類感染中，超過95%都是由六種分枝桿菌引起的結(jié)核分枝桿菌、鳥胞內(nèi)分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、和麻風(fēng)分枝桿菌。人類最普遍的分枝桿菌疾病是肺結(jié)核(TB),其主要是由包括結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌、或非洲分枝桿菌在內(nèi)的分枝桿菌種類引起的(MerzkManual1992)。感染通常是由吸入能夠到達(dá)肺末端路徑的感染性顆粒而引起的。由肺泡巨噬細(xì)胞吞沒后，桿菌能夠自由復(fù)制，最終破壞吞噬細(xì)胞。級(jí)聯(lián)作用跟著發(fā)生，其中吞噬細(xì)胞的破壞引起巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞遷移至感染部位，在那里它們最終被消除。在初期階段，通過感染的巨噬細(xì)胞移動(dòng)到局部淋巴結(jié)，以及血流和其它組織，如骨髓、脾、腎、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中而進(jìn)一步播散疾病。(見Murray等，MedicalMicrobiology,TheC.V.MosbyCompany219-230(1990))。還不能清楚地了解究竟是什么因素導(dǎo)致分枝桿菌的毒性。很多研究者已經(jīng)推斷細(xì)胞壁和細(xì)菌表面的脂類是菌落形態(tài)學(xué)和毒性的原因。有證據(jù)表明某些分枝桿菌細(xì)胞表面上的c-分枝桿菌糖苷脂對(duì)于促進(jìn)該生物在巨噬細(xì)胞內(nèi)存活很重要。對(duì)于其它分枝桿菌已經(jīng)推斷了海藻糖6,6'-二分枝桿菌酸酯，一種索狀因子。菌落形態(tài)學(xué)與毒性的相互關(guān)系在鳥分枝桿菌中特別明顯。鳥分枝桿菌以若干不同的菌落形式存在。在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基上生長為透明或粗糙菌落的桿菌在組織培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞內(nèi)是可增殖的，當(dāng)注射到易感小鼠中時(shí)有毒，且對(duì)抗生素耐藥。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基上維持的粗糙或透明桿菌常常自發(fā)地呈現(xiàn)為不透明的R菌落形態(tài)學(xué)，在該時(shí)間，它們不會(huì)在巨噬細(xì)胞中增殖，在小鼠中無毒，且對(duì)抗生素十分易感。鳥分枝桿菌的透明、粗糙和不透明菌株之間的菌落形態(tài)學(xué)差異幾乎是確定的，這是由于在透明和粗糙生物表面上存在的糖脂包被可起保護(hù)嚢的作用。這種嚢或包被主要是由C-分枝桿菌糖苷脂組成的，很清楚地保護(hù)有毒的鳥分枝桿菌免受溶菌酶和抗生素破壞。與之相比，鳥分枝桿菌的非-毒性不透明形式的表面上具有非常少的C-分枝桿菌糖苷脂。對(duì)抗生素耐藥和對(duì)巨噬細(xì)胞殺死的耐受性均歸因于鳥分枝桿菌表面上的糖脂屏障。盡管常規(guī)診斷是以痰液涂片，胸部X-射線檢查(CXR)，和臨床癥狀為基礎(chǔ)的，但分枝桿菌感染的診斷還是通過病原體的分離和鑒定加以證實(shí)的。在培養(yǎng)基上分離分枝桿菌要花費(fèi)4-8周長的時(shí)間。種類鑒定又要花費(fèi)兩周。還有很多其它技術(shù)可用于檢測分枝桿菌，如聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、結(jié)核分枝桿菌的直接檢驗(yàn)、或擴(kuò)增結(jié)核分枝桿菌的直接檢驗(yàn)(MTD)、和利用》文射性標(biāo)記的檢測測定。廣泛使用的、用于檢測由結(jié)核分枝桿菌所引起感染的一個(gè)診斷試驗(yàn)是結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)。雖然可采用若干種的皮膚試驗(yàn)，但通常使用兩種結(jié)核菌素抗原制品中的一種舊結(jié)核菌素(0T)、或純化的蛋白衍生物(PPD)?；蛘邔⒖乖破氛嫫?nèi)注射到皮膚中，或者局部涂抹，然后使用多尖頭接種器侵入性轉(zhuǎn)移到皮膚中(Tine試驗(yàn))。皮膚試驗(yàn)診斷方法存在著很多問題。例如，通常不會(huì)建議Tine試驗(yàn)是因?yàn)椴荒軠?zhǔn)確控制注射到真皮內(nèi)層中的抗原量。(見Murray等人，MedicalMicrobiology,TheC.V.MosbyCompany219-230(1990"。雖然廣泛使用結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)，但它們通常需要2-3天才能出結(jié)果，且很多次，結(jié)果并不準(zhǔn)確，這是因?yàn)橛袝r(shí)可在已經(jīng)接觸了分枝桿菌但仍然健康的患者中見到假陽性。此外，誤診的情況時(shí)有發(fā)生，這是因?yàn)殛栃越Y(jié)果不僅可在活動(dòng)性TB患者中觀察到，而且可在接種了卡介苗(BCG)的人和已經(jīng)感染了分枝桿菌但還沒有發(fā)展成疾病的人中觀察到。因此通過結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)很難將活動(dòng)性TB患者與其它，如家庭TB接觸人區(qū)別開來。此外，結(jié)核菌素試驗(yàn)常常在那些感染了除結(jié)核分枝桿菌之外的分枝桿菌(MOTT)的個(gè)體中產(chǎn)生交叉反應(yīng)。因此，目前所采用的利用皮膚試驗(yàn)的診斷常常出錯(cuò)且不準(zhǔn)確。由藥物-敏感生物引起的肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)療法是一種6個(gè)月的治療方案，它是由給予4種藥物2個(gè)月，接著給予2種藥物4個(gè)月組成的。在6個(gè)月的治療過程中，最重要的兩種藥物是異煙肼和利福平。雖然該治療方案相對(duì)簡單，但它的給藥十分復(fù)雜。在治療的第一階段常常需要每天4聶取8或9丸；令畏縮且懷疑。更為嚴(yán)重的是，生病的患者常常在幾周內(nèi)沒有癥狀，且在幾個(gè)月內(nèi)，所有人似乎都被治愈了。然而，如果不繼續(xù)治療直到完成，患者可能要經(jīng)歷復(fù)發(fā)，且沒有繼續(xù)治療直到完成的患者的復(fù)發(fā)率相當(dāng)高。各種形式的以患者為中心的護(hù)理用于促進(jìn)療法的鞏固。確?；颊哌M(jìn)行他們的藥物治療的最有效途徑是使用直接觀察的療法，其包括由健康護(hù)理組的成員觀察患者攝取每種藥物的每個(gè)劑量。直接觀察的療法可在臨床、住院處、或任何互相商定的場所提供。幾乎所有患有由藥物-敏感性生物所引起的肺結(jié)核的患者，和所有完成治療的患者都可治愈，而且復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)非常低("EndingNeglect:TheEliminationofTuberculosisintheUnitedStates"ed.L.GeiterCommitteeontheEliminationofTuberculosisintheUnitedStatesDivisionofHealthPromotionandDiseasePrevention,InstituteofMedicine.Unpublished)。我們需要的是有效的治療方案，包括改進(jìn)的接種和治療方案。由于治療順應(yīng)性的問題，目前所采用的療法不再總量有效，且這些順應(yīng)性問題導(dǎo)致耐藥分枝桿菌林的發(fā)展。乙胺丁醇(EMB)是廣泛使用的、用于治療TB的抗生素，在1988年，對(duì)肺結(jié)核療法應(yīng)用了超過3億個(gè)劑量。由Lederle實(shí)驗(yàn)室在50年代研制的乙胺丁醇具有較低的毒性和良好的藥動(dòng)學(xué)。然而，乙胺丁醇具有約5Mg/ml相對(duì)較高的最小抑制濃度(MIC)，且可引起視神經(jīng)炎。因此，越來越需要一種新的且更有效的治療組合物(見，例如U.S.Pat.No.3，176，040;U.S.Pat.No.4，262，122;U.S.Pat.No.4,006,234;U.S.Pat.No.3，931，157;U.S.Pat-No.3，931，152;U.S.Re.29,358;和Hosier等人，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters11(2001)1679-1681)。數(shù)十年中，因?yàn)橐野范〈加幸孀饔玫陌l(fā)現(xiàn)，TB治療的藥理學(xué)進(jìn)展很少。此外，隨著耐藥林的聯(lián)合出現(xiàn)，以及分枝桿菌疾病的更普遍播散，非常需要對(duì)于抗肺結(jié)核十分重要的新的治療組合物。我們需要明確有效的治療方案，包括改進(jìn)的接種和治療方案。能夠預(yù)防肺結(jié)核發(fā)作的治療性疫苗，以及因此取消對(duì)治療的需要是我們所期望的。雖然目前所采用的治療，如乙胺丁醇是有效的，但耐藥抹的出現(xiàn)迫使需要比乙胺丁醇更通用的制劑和組合物。由于治療順應(yīng)性的問題，目前所用的療法不再一貫有效，導(dǎo)致耐藥分枝桿菌林的發(fā)展。我們需要的是能夠提供十分有效的治療，且縮短或簡化肺結(jié)核化療的新的抗-肺結(jié)核藥物。發(fā)明概述本發(fā)明包括有效治療感染性疾病的包含乙二胺化合物的方法和組合物。本發(fā)明還提供包含具有提高的抗-分枝桿菌活性的取代的乙二胺，包括具有提高的抗-肺結(jié)核活性的取代的乙二胺的組合物和方法。乙胺丁醇本發(fā)明包括了取代的乙二胺，其可來源于各種胺化合物。在本發(fā)明中，取代的乙二胺是以下列結(jié)構(gòu)為J^的。取代的乙二胺如下合成此處所述的取代的乙二胺化合物并根據(jù)活性篩選。取代的乙二胺的化學(xué)文庫是使用分離與混合技術(shù)在固體聚苯乙烯支持物上制備的。該技術(shù)可合成一組不同的取代的乙二胺。利用體外生物學(xué)測定法，包括以目前完成的結(jié)核分枝桿菌基因組序列為基礎(chǔ)的高通量篩選(HTS)測定法，和最小抑制濃度(MIC)測定法，篩選這些乙二胺的抗-TB活性。此處所述的方法和組合物包括可有效抵抗由感染性生物，包括但不限于細(xì)菌和病毒所引起疾病的取代的乙二胺。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供包含可有效抗分枝桿菌疾病的取代的乙二胺的方法和纟且合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案提供包含對(duì)分枝桿菌疾病具有50jaM或更低MIC的取代的乙二胺的方法和組合物。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括對(duì)分枝桿菌疾病具有25pM或更低MIC的取代的乙二胺。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括對(duì)分枝桿菌疾病具有12.5pM或更低MIC的取代的乙二胺。本發(fā)明另一實(shí)施方案包括對(duì)分枝桿菌疾病具有5yM或更低MIC的取代的乙二胺。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述方法和組合物包括具有10。/?；蚋驢TSLuc活性的取代的乙二胺。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述方法和組合物包括取代的乙二胺，其中一個(gè)胺基團(tuán)來源于伯胺，且其中另一個(gè)胺基團(tuán)來源于伯胺或仲胺。本發(fā)明包括了取代的乙二胺的各種鹽絡(luò)合物以及其它取代衍生物。本發(fā)明還包括了取代的乙二胺和它們的取代衍生物的對(duì)映異構(gòu)體以及其它立體異構(gòu)體。本發(fā)明還包括了動(dòng)物，包括但不限于人的治療。因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療和預(yù)防由感染性物質(zhì)引起的疾病的方法和纟且合物。因此，本發(fā)明的目的是提供用于治療和預(yù)防感染性疾病的方法和組合物。本發(fā)明另一目的是提供用于治療和預(yù)防分枝桿菌疾病，包括但不限于肺結(jié)核的方法和組合物。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防感染性疾病的方法和組合物。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防分才支桿菌疾病的方法和組合物。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防肺結(jié)核的方法和組合物。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防肺結(jié)核的方法和組合物，其中所述二胺具有50jiM或更小的MIC。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防肺結(jié)核的方法和組合物，其中所述二胺具有25nM或更小的MIC。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防肺結(jié)核的方法和組合物，其中所述二胺具有12.5jaM或更小的MIC。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防肺結(jié)核的方法和組合物，其中所述二胺具有5pM或更小的MIC。本發(fā)明另一目的是提供使用包含取代的乙二胺的組合物治療和預(yù)防肺結(jié)核的方法和組合物，其中所述二胺具有10%或更大的HTS/Luc活性。本發(fā)明另一目的是提供用于治療和預(yù)防分枝桿菌疾病的治療性制劑的纟且合物。本發(fā)明另一目的是提供用于治療和預(yù)防由分枝桿菌，包括結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體、鳥胞內(nèi)分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、非洲分枝桿菌、田鼠分枝桿菌、鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種、或牛分枝桿菌引起的分枝桿菌疾病的治療性制劑的組合物。在討論了下列所公開實(shí)施方案的詳細(xì)描述和附加權(quán)利要求后，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見。附圖筒述圖1提供從氨基醇預(yù)-栽荷樹脂合成的二胺產(chǎn)物的代表性實(shí)例。圖2提供可商購得到的氨基醇預(yù)-載荷樹脂。圖3提供表示制備的目標(biāo)21,120乙胺丁醇類似物的文庫。圖4提供流程l,一種表示乙胺丁醇類似物的原始100，000化合物庫合成的簡圖。圖5提供流程2，一種表示使用氨基醇預(yù)-載荷樹脂和氨基酸作為連接體的筒圖。圖6提供流程3，一種表示對(duì)連接體的進(jìn)一步改進(jìn)用氨基醇預(yù)-載荷樹脂工作的簡圖。圖7提供表2，其中列出了文庫制備中所用的氨基酸。圖8提供在合成中用作試劑的代表性羰基化合物。圖9提供MIC和Lux數(shù)據(jù)的代表性實(shí)施例。圖IO表示活性分子中出現(xiàn)的烷基化單體。圖ll提供符合要求的化合物和它們結(jié)構(gòu)的列表。圖12提供表3，其表示用于去褶合的流程圖。發(fā)明詳述參考此處所包括的具體實(shí)施方案的下列詳細(xì)描述可更容易理解本發(fā)明。然而，雖然已經(jīng)參考其特定實(shí)施方案的詳述描述了本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為這種詳述是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。此處提到的參考文獻(xiàn)的全部正文都整體引入此處作為參考，包括2002年5月17日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)系列No.60/381,244和2002年5月17日提交的美國專利申請(qǐng)系列No.10/147,587。曾經(jīng)被認(rèn)為發(fā)生率下降的分枝桿菌感染，如引起肺結(jié)核的那些又發(fā)生反彈，并再次構(gòu)成嚴(yán)重的健康威脅。肺結(jié)核(TB)是歸因于單一病原劑的最多死亡人數(shù)的病因，每年有2-3百萬人感染肺結(jié)核而死亡。我們發(fā)現(xiàn)人類擁擠在一起的地區(qū)，或居住在標(biāo)準(zhǔn)以下房屋中的地區(qū)，感染分枝桿菌的人越來越多。無免疫應(yīng)答的個(gè)體感染分枝桿菌并因這種感染而死亡的危險(xiǎn)較大。此外，分枝桿菌耐藥抹的出現(xiàn)已經(jīng)導(dǎo)致了這類感染人群的治療問題。感染分枝桿菌的很多人都很貧窮，或生活在衛(wèi)生護(hù)理設(shè)備不充足的地區(qū)。由于各種阻礙(包括，經(jīng)濟(jì)、教育水平等)，這些個(gè)體中有很多都不能按照處方的治療方案去做。最終，由于這些和其它個(gè)體的持續(xù)不順應(yīng)性導(dǎo)致疾病流行。這種不順應(yīng)性常常由分枝桿菌耐藥林的出現(xiàn)而復(fù)雜化。因此需要針對(duì)各種分枝桿菌林的有效組合物和疫苗而使肺結(jié)核病例數(shù)的增加得到控制?；熓欠谓Y(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)療法。某些當(dāng)前的化療療法需要聯(lián)合使用三種或四種藥物，每天一次給藥兩個(gè)月，或每周兩次給藥4-12個(gè)月。表l列出了標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)核藥物治療方案的若干治療日程表。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>數(shù)十年的現(xiàn)有抗生素的錯(cuò)誤使用和對(duì)較長時(shí)間且復(fù)雜的治療方案的較差順應(yīng)性導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌突變，并導(dǎo)致威脅全世界肺結(jié)核控制的耐藥性的流行?，F(xiàn)有處方藥物中的絕大多數(shù)，包括一線藥物，如異煙肼、利福平、吡溱酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素都是1950年-1970年研制的。因此，肺結(jié)核化療的早期發(fā)展還不能自由利用結(jié)核分枝桿菌基因組序列、最近數(shù)十年藥物發(fā)現(xiàn)的重大變革、以及使用國家藥物試驗(yàn)及綜合化學(xué)的結(jié)論。因此，結(jié)核分枝桿菌耐藥林，和潛伏性肺結(jié)核感染的治療需要新的抗-肺結(jié)核藥物，它能夠提供十分有效的治療，并縮短和簡化肺結(jié)核化療。此外，期望通過低成本合成來制備這些藥物，這是因?yàn)榧膊〉娜丝诮y(tǒng)計(jì)表明成本是一個(gè)重要因素。本發(fā)明提供包括一類可有效治療和預(yù)防由微生物，包括但不限于細(xì)菌所引起的疾病的取代的乙二胺化合物的方法和組合物。具體而言，本發(fā)明的方法和組合物可有效抑制^:生物，結(jié)核分枝桿菌的生長。本發(fā)明的方法和組合物用于治療人類以及其它動(dòng)物的分枝桿菌感染。例如，本發(fā)明可特別用于治療被牛分枝桿菌感染的母牛。此處所用的術(shù)語"肺結(jié)核"包括通常與包含結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體的分枝桿菌所引起的感染有關(guān)的疾病狀況。術(shù)語"肺結(jié)核"還與由除了結(jié)核分枝桿菌以外的分枝桿菌(MOTT)所引起的分枝桿菌感染有關(guān)。其它分枝桿菌種類包括鳥-胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、非洲分枝桿菌、和田鼠分枝桿菌、鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種、胞內(nèi)分枝桿菌、瘰癘分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰癘分枝桿菌、潰瘍分枝桿菌。本發(fā)明還包括有效治療感染性疾病，包括但不限于由細(xì)菌、真菌、寄生蟲、和病毒物質(zhì)所引起的那些的方法和組合物。這種感染性物質(zhì)的例子包括下列葡萄球菌屬、鏈球菌科、奈瑟氏球菌科、球菌、腸桿菌科、假單胞菌科、弧菌科、彎曲桿菌屬、巴斯德氏菌科、博德特氏菌屬、佛朗西絲氏菌屬、布魯氏菌屬、軍團(tuán)菌科、擬桿菌科、革蘭氏陰性桿菌、梭菌屬、棒桿菌屬、丙酸桿菌屬、革蘭氏陽性桿菌、炭疽、放線菌屬、諾卡氏菌屬、分枝桿菌屬、密螺旋體屬、疏螺旋體屬、鉤端螺旋體屬、枝原體屬、尿枝原體屬、立克次氏體屬、衣原體屬、全身性真菌、機(jī)會(huì)性真菌、原生動(dòng)物門、線蟲、吸蟲、絳蟲、腺病毒、皰滲病毒、痘病毒、乳頭多瘤空泡病毒、肝炎病毒、正粘病毒、副粘病毒、冠形病毒、細(xì)小核糖核酸病毒、呼腸孤病毒、披膜病毒、黃病毒、布尼亞病毒科(bunyaviridae)、彈狀病毒、人免疫缺損病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒。本發(fā)明還提供用于治療感染性疾病，包括但不限于肺結(jié)核、麻風(fēng)、克羅恩氏病、獲得性免疫缺損綜合征、萊姆疾病、貓抓病、落磯山斑滲熱和流感的方法和組合物。源于乙廢:r觶W岸二/七戎4^本發(fā)明特別涉及一種乙胺丁醇家族的新的二胺化合物文庫，它包含從可商品氨基醇預(yù)-載荷樹脂起始的改性乙烯連接物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>為了提高我們的乙胺丁醇類似物文庫的結(jié)構(gòu)多樣性并評(píng)估改性連接物對(duì)結(jié)構(gòu)不同的二胺的抗結(jié)核分枝桿菌活性的影響，對(duì)將氨基酸插入到兩個(gè)胺組分之間的橋連接物的合成方案進(jìn)行了改進(jìn)。氨基酸的使用具有特殊的目標(biāo)，這是因?yàn)樗蓪⒘硪徊煌氲竭B接物(如R4)中，并引入手性。對(duì)于這個(gè)方案至關(guān)重要的是通過使分子中具有氨基醇部分而合成二胺子庫，其與乙胺丁醇緊密相關(guān)，且仍然非常不同，這是由于在兩個(gè)胺原子之間出現(xiàn)一個(gè)復(fù)雜的連接物(見代表性實(shí)例的圖1)。而且，具有預(yù)-載荷氨基醇的2-氯三苯曱基樹脂可商購得到且很適合所需化學(xué)性質(zhì)的事實(shí)非常吸引人。庫中化合物是以mmol量級(jí)在96-孔結(jié)構(gòu)中制備的，每孔為IO種化合物的混合物(對(duì)于絕大多數(shù)平板而言)。表l(圖3)總結(jié)了合成的平板的數(shù)據(jù)。炎^扇差殍資-我奇裙獵的萄初合成.已經(jīng)制備了20塊96-孔平板。從與用于建造我們的前100，000個(gè)化合物庫相似的、可商購得到的氨基醇預(yù)-載荷樹脂起始的4步和5步合成路徑(流程1，圖4)可用于制備目標(biāo)二胺(分別為流程2和3，圖5和6)。合成存在著一些差異(l)流程1的前兩步在流程2和3中被取消；(2)在流程1中，第二個(gè)胺作為完整的合成子經(jīng)由連接物的Cl-官能團(tuán)親核置換而被引入到分子中，而在流程2和3中，它通過由羰基化合物修飾現(xiàn)有的氨基部分而繼續(xù)進(jìn)行?！废ぴ诿此徺I的氨基醇預(yù)-載荷2-氯三苯甲基樹脂的?；峭ㄟ^室溫下，在有HATU(0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N,N-四甲基uronium六氟磷酸)和EtN(異-Pr)2存在的DCM/DMF混合物中，用FM0C保護(hù)的氨基酸經(jīng)肽偶聯(lián)而完成的。用于建造該庫的氨基酸列表在表2中表示(圖7)。脫保護(hù)(除去FM0C基團(tuán))是通過在室溫下與哌^應(yīng)而進(jìn)行的。氨基的衍生是通過用96種不同的羰基化合物，如醛、酮和羧酸，在有NaBC冊(cè)3存在的條件下，室溫進(jìn)行72-96小時(shí)的還原烷基化而獲得的。進(jìn)行羰基化合物的選擇，使得最終的二胺化合物將攜帶與已經(jīng)在從乙胺丁醇類似物的結(jié)構(gòu)多樣性(圖8),。所用羰基化合物的完全5歹:表在;表3中表示(工圖8)。氨基乙二酰胺向相應(yīng)二胺的還原是用可溶性還原試劑65+w°/。Red-Al在室溫下進(jìn)行的。產(chǎn)物自樹脂的解離是用溶于二氯甲烷的10%三氟醋酸溶液獲得的，從而形成二胺的TFA鹽。對(duì)于文庫的產(chǎn)生而言，合成流程的?；襟E是用Quest210合成儀以每個(gè)試管0.1-0.15g樹脂的量級(jí)進(jìn)行的。反應(yīng)后，充分洗滌所形成的樹脂，千燥，然后將10種樹脂組混合在一起。在混合從而促進(jìn)活性成分的再次合成以及去褶合前，留存少量各種樹脂(-0.05g)。FMOC基團(tuán)的脫保護(hù)，羰基成分的加入，還原和解離是在96-孔反應(yīng)塊中，4吏用WhatmanPolyfiltronics的Combiclamps系統(tǒng)或RobbinsScientific的FlexChem系統(tǒng)進(jìn)行的。將混合樹脂在DCM/THF的2:1混合物中的混懸液平均分到一個(gè)反應(yīng)平板中，每孔約10mg樹脂。在一個(gè)96-孔平板模板中測定96種不同的羰基化合物，向IO種樹脂的各混合物中每孔中加入一種羰基化合物，每個(gè)平板產(chǎn)生預(yù)期的960種二胺。還原是以相同模式進(jìn)行的，解離并過濾到貯藏平板中，接著在進(jìn)行生物學(xué)測定前蒸發(fā)TFA。所制備二胺庫的質(zhì)量評(píng)估是通過電霧化離子化質(zhì)鐠進(jìn)行的，其中每個(gè)平板使用兩個(gè)隨機(jī)選擇行(16個(gè)樣品)，總數(shù)的17%。化合物的成功生產(chǎn)是以所計(jì)算質(zhì)量的分子離子的表觀為基礎(chǔ)的。根據(jù)已經(jīng)用于合成的氨基酸的不同，觀察到了預(yù)測離子的百分比，且因此形成了預(yù)測的化合物，31-96%不等(表1，圖3)。以MS分析為基礎(chǔ)，在15，360種目標(biāo)化合物中，實(shí)際形成了7，500種二胺。氨基酸如氨基甲基環(huán)己基羧酸、噻吩丙氨酸、或苯丙氨酸生產(chǎn)出了具有良好產(chǎn)率(88-96%)的目的化合物。同時(shí)，某些氨基酸，如精氨酸、四氫異喹啉羧酸、和噻唑烷羧酸沒有產(chǎn)生相應(yīng)的產(chǎn)物。》悉在義制備具有改性連接物的乙胺丁醇類似物的成功鼓勵(lì)了我們?nèi)L試使用可商購得到的氨基醇預(yù)-載荷樹脂合成二胺的其它子庫(流程3，圖6)。該途徑產(chǎn)生的二胺化合物與通過流程2(圖5)產(chǎn)生的那些相似，而且在第一個(gè)氮原子上具有所需的取代基。我們通過從可商購得到的1，4-氨基丁醇預(yù)-載荷樹脂起始而舉例說明了該方法。我們使用5種氨基酸Phe、Amc、Cha、Trp、和Inp(表l)制備了5個(gè)平板，這些氨基酸可在篩選測定法中產(chǎn)生最佳的初步結(jié)果(見表1中的符合要求數(shù))。特有的第一步是室溫下，在有NaBC麗3存在的條件下，利用IO種羰基化合物(環(huán)辛酮、4-節(jié)氧基苯甲醛、(S)-香茅醛、桃金娘烯醛、四氫-4H-吡喃-4-酮、降樟腦、4-(4-羥苯基)2-丁酮、香葉草基丙酮、2-萘烷酮、2-金剛酮)經(jīng)由還原烷基化而使氨基衍生化。下列步驟是按與我們先前在流程2中報(bào)道的類似模式進(jìn)行的。謬^戎錄裙為V乂并,^岸以及活遂濕合參的去裙合.使用含有熒光素酶與Rv0341的啟動(dòng)子融合以及MIC的重組分枝桿菌進(jìn)行的高-通量測定法，已經(jīng)用于篩選這種新的乙胺丁醇類似物的化合物庫，圖9。198種化合物的混合物已經(jīng)顯示出抗-TB活性，表l(在HTSLuc測定法中活性<12.5jaM和/或具有<12.5pM的MIC)，并已經(jīng)根據(jù)去褶合進(jìn)行了選擇。全部198種化合物的混合物的去褶合是通過使用存儲(chǔ)的樹脂(將它們混合在一起之前)和相同的合成流程2和3，通過在96-孔結(jié)構(gòu)中不連續(xù)地再次合成二胺化合物而進(jìn)行的。相同的篩選試驗(yàn)用于每一去褶合平板。很少有羰基化合物已經(jīng)被鑒定為有助于抗-TB活性的有效合成子(圖5)。所完成的去褶合揭示了118個(gè)新的符合要求的結(jié)構(gòu)為有效的抗-TB化合物(表4)，且那些化合物中的38個(gè)被證實(shí)在兩種測定法中均是活性的。圖ll提供符合要求的化合物和它們結(jié)構(gòu)的列表。備治療，包括含本發(fā)明取代的乙二胺化合物的組合物可使用已知技術(shù)，制備成生理學(xué)上可接受的制劑，如在藥學(xué)上可接受的載體中制備。例如，可將取代的乙二胺化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑組合形成治療組合物。本發(fā)明的組合物可以固體、液體或氣溶膠的形式給藥。固體組合物的例子包括丸劑、霜?jiǎng)?、肥皂和可植入的劑量單位。丸劑可口服給藥。治療性的霜?jiǎng)┖涂?分枝桿菌的肥皂可局部給予。可植入的劑量單位可局部給予，例如，在肺中，或可植入用于治療組合物的全身釋放，例如，皮下。液體組合物的例子包括適于肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)注射的制劑，和用于局部及眼內(nèi)給藥的制劑。氣溶膠制劑的例子包括用于給予肺的吸入制劑。此處所用的持續(xù)釋放基質(zhì)是由下列材料，通常是聚合物制成的基質(zhì)，它們可通過酶或酸/堿水解，或通過溶解而被降解。一旦插入到體內(nèi)，基質(zhì)通過酶和體液發(fā)揮作用。持續(xù)釋放基質(zhì)最好是從生物相容材料選擇的，包括但不限于脂質(zhì)體、聚交酯、聚乙醇酸交酯(乙醇酸聚合物)、聚交酯共-乙醇酸交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚肝、聚(原酸)酯、多肽、透明質(zhì)酸、膠原、硫酸軟骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸如苯并氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、多核苷酸、聚乙烯基丙稀、聚乙烯吡咯烷酮和硅氧烷。優(yōu)選的生物降解基質(zhì)是聚交酯、聚乙醇酸交酯或聚交酯共-乙醇酸交酯之一的基質(zhì)。組合物的劑量取決于所治療的疾病，所使用的特定組合物，以及其它臨床因素，如患者的體重和狀況，及給藥途徑。適宜的劑量可為100-0.lmg/kg。優(yōu)選的劑量范圍是50-0.2mg/kg。更優(yōu)選的劑量可為25-0.5mg/kg。片劑或其它形式的介質(zhì)可含有l(wèi)-1000mg的取代的乙二胺?？墒褂门c乙胺丁醇或其它抗-肺結(jié)核藥物相似的給藥劑量范圍和方案。所述組合物可與用于治療與分枝桿菌疾病結(jié)合出現(xiàn)的其它疾病的其它組合物和過程聯(lián)合給予。例如，肺結(jié)核常常作為與獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)有關(guān)的第二并發(fā)癥而出現(xiàn)。經(jīng)歷AIDS治療的患者，其包括如外科手術(shù)、放療或化療的過程，可從此處所述的治療方法和組合物受益。下列具體實(shí)施例將舉例說明本發(fā)明，用于取代的乙二胺化合物的特殊合成，以及結(jié)核分枝桿菌菌落生長的體外和體內(nèi)抑制。此外，R.Lee等人，J.Comb.Chem2003,5,172-187的教導(dǎo)整體引入此處作為參考。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到其它實(shí)施例，包括化學(xué)過程的微小改變，對(duì)于本領(lǐng)域那些技術(shù)人員而言是顯而易見的，本發(fā)明不受這些具體舉例說明的實(shí)施例限制。實(shí)施例I^r資游禪^^^^殍資-我荷浙腐i,二虔岸一趁才法所有試劑都是從Sigma-Aldrich購買的。氨基醇預(yù)-栽荷樹脂是從NovaBiochem購買的。溶劑乙腈、二氯曱烷、二曱基甲酰胺、二氯乙烷、曱醇、和四氫呋喃是從Aldrich購買的，并按照所得的使用。固相合成是在Quest210合成儀(ArgonautTechnologies)及組合化學(xué)設(shè)備(WhatmanPolyfiltronicsandRobbinsScientific)上進(jìn)行的。溶劑的蒸發(fā)是用SpeedVacAES(Savant)進(jìn)行的。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是通過電子噴霧離子化技術(shù)在具有自動(dòng)進(jìn)樣器的PerkinElmer/Sciex,API-300，TQMS獲得的。流程2.方法的描述?；襟E是用Quest210合成儀在5ml試管中進(jìn)行的。FMOC基團(tuán)的除去、用羰基化合物進(jìn)行的還原烷基化反應(yīng)、用Red-Al進(jìn)行的還原、以及從固相支持體上解離都是在96-深(2ml)孔，化學(xué)耐受的平板中進(jìn)行的。#凝丄^我差^^化我差舉;^-戎^f^^18每個(gè)試管中都加入0.150g相應(yīng)樹脂(0.3-1.0咖ol/g的覆蓋程度)，且所有樹脂都在DCM中預(yù)-溶脹1.5小時(shí)并過濾。如果炎^尸卿c腐用2.5ml溶于DMF中的20%哌啶溶液攪拌樹脂10分鐘，過濾，并用2.5mlDMF洗滌。重復(fù)該過程，但攪拌時(shí)間為20分鐘。過濾所有樹脂后，用DMF(lx2.5ml)和DCM(2x3ml)洗滌。每個(gè)試管中加入lml二氯甲烷。將溶于lmlDMF中的0.38mmo1氨基酸(超出栽荷樹脂2.5mo1)與溶于0.5mlDMF中的0.3mmo1、0.llgHATU(超過載荷樹脂2mo1)混合，并保持15-20分鐘。然后向每個(gè)試管中加入1.5ml酸-HATU混合物，接著加入溶于0.5ml二氯甲烷中的1.5畫1、0.26mlEtNiPr2溶液(超出載荷樹脂lOmol)。反應(yīng)在45。C下進(jìn)行8小時(shí)，并在室溫下進(jìn)行6-8小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾樹脂，用DMF與二氯甲烷的1:1混合物(lx3ml)、二氯甲烷(1x3ml)洗滌，并用相同量的試劑重復(fù)?；?。最后，過濾樹脂，用DMF與二氯甲烷的1:1混合物(lx3ml)、甲醇(3x3ml)洗滌，(在Quest上)吸千30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到小瓶中(每個(gè)小瓶一種樹脂)，并在干燥器中真空干燥l小時(shí)。該步驟后，使用MS鐠對(duì)所有樹脂進(jìn)行質(zhì)量控制。#凝么我差^應(yīng)必應(yīng)^^K將前三步制備的IO種樹脂混合在一起，在每個(gè)小瓶中留下大約0.03g各種樹脂用于所有必需的去褶合。將樹脂混合物(0.08-1.0g)溶于100ml二氯曱烷與THF的2:1混合物中的混懸液分在兩個(gè)96-孔過濾平板中，并使用過濾歧管過濾。將反應(yīng)平板轉(zhuǎn)移到聯(lián)合夾子(combiclamps)中，加入0.2ml溶于DMF中的20%哌啶溶液，以除去Fmoc保護(hù)基團(tuán)，并保持10分鐘。10分鐘后過濾平板，用0.2mlDMF洗滌，并用0.2ml溶于DMF中的20%哌啶溶液重復(fù)脫保護(hù)，保持20分鐘。過濾平板后，用DMF(每孔0.2ml)和二氯甲烷(2x每孔0.5ml)洗滌。與凝差^合參X^.反應(yīng)平板上A行的每個(gè)孔中加入0.lml二氯曱烷、0.08ml來源于樣板的溶于DMF中的約1.0M適宜酸的溶液、0.05mlPyBrop的DMF溶液、(超出載荷樹脂0.012g、0.025畫1、2.5mol)和0.05ml溶于二氯曱烷中的EtNiPr2溶液(超出載荷樹脂0.017ml、0.lOmmol、lOmol)。B-H行的每個(gè)孔中加入0.lml的THF、0.160ml來源于樣板的溶于DMF中的約1.0M適宜醛或酮的溶液，并反應(yīng)30分鐘。30分鐘后，加入0.075ml(0.075mmo1)溶于THF中的1.0MNaBC冊(cè)3溶液。密封反應(yīng)平板，室溫下保持72小時(shí)。最后，過濾樹脂，用THF、DCM(lxlml)、甲醇(2xlml)洗涂并在干燥器中真空干燥3小時(shí)。#嚴(yán)J.>^/ecK47還#將反應(yīng)平板放在聯(lián)合夾子中。加入Red-Al(在甲苯中為65+w%)和THF的1:6混合物，每孔0.6ml(每孔0.28mmo1Red-Al)，并反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾樹脂，用THF(2xlml)、甲醇(3xlml)洗滌，并在過濾歧管中干燥。,凝《席離該步驟是使用解離歧管進(jìn)行的。向反應(yīng)平板(放在該歧管中收集平板的頂部上)中加入TFA、二氯曱烷和三異丙基硅烷的10:88:2混合物，每孔0.5ml。15分鐘后，將溶液過濾，并收集到收集平板的適當(dāng)孔中。重復(fù)該過程。在speedvac上蒸發(fā)溶劑，殘留樣品可用于試驗(yàn)。流程3.方法的描述4-氨基丁-l醇樹脂的還原烷基化步驟和?；襟E是用Quest210合成儀在5ml試管中進(jìn)行的。FMOC基團(tuán)的除去、用羰基化合物進(jìn)行的還原烷基化反應(yīng)、用Red-Al進(jìn)行的還原、以及自固相支持體的解離是在96-深(2ml)孔、化學(xué)耐受的平板中進(jìn)行的。步嚴(yán)丄—瘋差r-7-罐浙腐時(shí)還^處差^將1.0g樹脂(高達(dá)1.Ommol)在30ml二氯甲烷和THF的2:1混合物中的混懸液(0.3-1.0腿ol/g的覆蓋范圍)分到10個(gè)試管中，每個(gè)試管3ml，并過濾，然后向每個(gè)試管中加入O.10g樹脂。使樹脂在DCM中預(yù)溶脹1.5小時(shí)并過濾。每個(gè)試管中加入1.5ml1,2-二氯乙烷、0.3咖ol(3mo1過量)的相應(yīng)醛或酮(烷基化試劑)，并反應(yīng)30分鐘。之后，加入0.3mmo1(0.3ml)溶于THF中的1MNaBC冊(cè)3溶液，室溫下反應(yīng)48小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完全后，過濾所有試管，用THF(2x3ml)、MeOH(3x3ml)洗滌并吸干(在Quest上30分鐘)。,潔么^威差磁教^所有試管都用DCM預(yù)洗滌2次。每個(gè)試管加入lml二氯甲烷。將溶于lmlDMF中的0.25mmol氨基酸(超出載荷樹脂2.5mo1)與溶于0.5mlDMF中的0.2咖o1、0.076gHATU(超出載荷樹脂2mol)混合，保持15-20分鐘。然后向每個(gè)試管中加入1.5ml酸-HATU混合物，接著加入溶于0.5ml二氯甲烷中的1.Ommol、0.17ml(超出栽荷樹脂lOmol)EtNiPr2溶液。反應(yīng)在45。C下進(jìn)行8小時(shí)并在室溫下進(jìn)行6-8小時(shí)。16小時(shí)后，過濾樹脂，用DMF和二氯甲烷的1:1混合物(1x3ml)、二氯曱烷(1x3ml)洗滌，并用相同量的試劑重復(fù)酰化。最后，過濾樹脂，用DMF和二氯曱烷的1:1混合物(lx3ml)、甲醇(3x3ml)洗滌，(在Quest上)吸干30分鐘，并轉(zhuǎn)移到小瓶中(每個(gè)小瓶一種樹脂)，并在千燥器中真空干燥l小時(shí)。該步驟后，使用MS鐠對(duì)所有樹脂進(jìn)行質(zhì)量控制。摩亦T^/^:^,凝，賓差的處差^f步霧"、^/ecT-^還^f,、和席庠f,嚴(yán)"孝^C乾裙本哞^W諒癥2摩迷迷斤W。實(shí)施例2去裙合活性孔的去褶合是通過從存儲(chǔ)的FMOC-保護(hù)的氨基乙酰胺樹脂(10種樹脂，每種0.05-0.10g)再次合成各化合物進(jìn)行的，這些存留的樹脂是在混合前?；襟E結(jié)束時(shí)存留的。將每種樹脂分配在96-孔過濾平板中的各列(l、或2、或3等)，并在X行(A、B、C等)之間分開，其中X是在原始篩選平板中發(fā)現(xiàn)的符合要求數(shù)。向行中的每個(gè)孔加入所選的羰基化合物(存在于符合要求的化合物中)連同其它所需試劑將第一個(gè)所選羰基化合物加入到"A"行的樹脂中，將第二個(gè)羰基化合物加入到"B"行的樹脂中，將第三個(gè)羰基化合物加入到"C，，行的樹脂中等。代表性96-孔去褶合平板的布局在表3，圖12中表示。將反應(yīng)平板密封，室溫下保持72小時(shí)。最后，過濾樹脂，用THF、DCM(lxlml)、甲醇(2xlml)洗滌，并在干燥器中真空干燥2小時(shí)。按照合成方案的步驟5和6進(jìn)行還原和解離。通過ESI-MS(電子噴霧離子化質(zhì)傳)分析解離的產(chǎn)物孔以確?；钚猿煞值耐恍?，并在MIC測定法中試驗(yàn)。使用Quest210合成儀進(jìn)行的所選取代的乙二胺的固相合成將上述用于產(chǎn)生二胺化合物庫的固相方案用于所選取代的乙二胺化合物的大規(guī)模合成。這里，所有反應(yīng)步驟，從可商購得到的氨基醇預(yù)-載荷樹脂的?；浇K產(chǎn)物的解離都是僅使用Quest儀器進(jìn)行的，其可進(jìn)行高達(dá)20個(gè)平行反應(yīng)。所有粗樣品都通過在CombiFlash(Isco，Inc.)上進(jìn)行快速色i普(FlashChromatography)純化，從而產(chǎn)生純度大于90%的目的產(chǎn)物。這里，其中一種活性化合物1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯甲基]氨基}-3-苯丙基)哌咬-4-醇的合成作為實(shí)施例在下面描述。l-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯甲基]-3-苯丙基)哌咬-4-醇，化合物588的制備^^必合#^/七'或#合^FMC^f差眾^餘去.將可商購得到的樹脂(N-FM0C-哌咬-4-氧基)-(4-甲氧基苯基)甲基聚苯乙烯，覆蓋范圍(連接物)0.88mmol/g(0.4g、0.35腿ol)放在Quest210合成儀的一個(gè)10ml試管中。加入溶于DMF(6ml)中的哌咬溶液(1.5ml),然后攪拌30分鐘，過濾，用DMF洗滌(lx6ml)，重復(fù)加入哌咬。用DMF(lx8ml)和DCM(2x8ml)洗滌樹脂。>^尸MC^^WZ-求丙^凝教必.用5mlDCM預(yù)-洗滌樹脂20分鐘。將溶于lmlDMF中的FMOCL-苯丙氨酸(.0341g、0.88mmo1)(超出載荷樹脂2.5mo1)與溶于3mlDMF中的HATU(O.33g、0.88咖o1)混合，并加入到試管中，接著加入0.6ml的EtNiPr2溶液。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行20小時(shí)。反應(yīng)完全后，過濾樹脂，用DMF與二氯曱烷的1:1混合物(lx6ml)、二氯甲烷(lx6ml)洗滌，并用相同量的試劑重復(fù)?；?。最后，過濾樹脂，用DMF與二氯甲烷的1:1混合物洗滌(2x6ml)。尸MC^護(hù)差忠^餘去.將溶于DMF(6ml)中的哌啶(1.5ml)溶液加到樹脂中，并將所形成的混懸液攪拌30分鐘，過濾，用DMF洗滌(lx6ml)，重復(fù)加入哌啶。用DMF(lx8ml)和曱醇(2x8ml)洗滌樹脂，并在Ar下干燥20分鐘。^癀，差必合參X^.用THF預(yù)洗滌樹脂30分鐘，過濾，并加入6mlTHF。加入3-(4-氯苯氧基)-苯甲醛(0.280ml、1.OOmmol)，接著在30分鐘后加入溶于THF(lml、l腿ol)中的1.固的NaBC匪3溶液。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行72小時(shí)。最后，過濾樹脂，用THF(lx6ml)和MeOH(2x6ml)洗滌，在Ar下干燥30分鐘。^AecK47用無水THF預(yù)-洗滌試管中所得的樹脂(2x6ml)并過濾。向試管中加入5ml無水THF，接著在攪拌后加入可商購得到的溶于曱苯(lml、3.2咖o1)中的65+%的Red-Al。4小時(shí)后，過濾樹脂，用THF(2xlml)和MeOH(3xlml)(MeOH的加入應(yīng)當(dāng)小心進(jìn)行！)洗滌，并在Ar下干燥10分鐘。席泉進(jìn)行合成的最后一步時(shí)，向具有樹脂的試管中加入DCM(8ml)和TFA(lml)，并攪拌所形成的亮紅色混懸液30分鐘。過濾樹脂，并將濾液收集到收集試管中。重復(fù)該過程。DMC和過量的TFA在speedvac上蒸發(fā)。粗的1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯曱基]氨基}-3-苯丙基)哌啶-4-醇(三氟醋酸鹽的形式)是通過使用下列條件，在CombiFlash(Isco)上進(jìn)行快速色語而純化的12g預(yù)-載荷的硅膠柱、流速15ml/分鐘、跑25分鐘、用DCM開始梯度洗脫，用DCM/MeOH/NH40H(600/400/10)結(jié)束。獲得0.128mg的1-(2-{[3-(4-氯苯氧基)苯曱基]氨基}-3-苯丙基)哌啶-4-醇的二三氟醋酸鹽，53%產(chǎn)率，至少95。/。的純度。質(zhì)鐠(ESI)m/z(MH)+451.2，453.2。權(quán)利要求1.一種包含選自下列通式的取代的乙二胺化合物的組合物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立選自H、烷基、芳基、烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜烷基、雜芳基、鹵化物、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、或氨基。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的取代的乙二胺化合物是3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的取代的乙二胺化合物是4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的取代的乙二胺化合物是5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的取代的乙二胺化合物是6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的取代的乙二胺化合物是7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的取代的乙二胺化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>全文摘要本發(fā)明涉及用于治療由感染性物質(zhì)引起的疾病，特別是肺結(jié)核的方法和組合物。具體而言，本發(fā)明提供了用于治療感染性疾病的包含取代的二胺的方法和組合物。在其中一個(gè)實(shí)施方案中，這些方法和組合物用于治療分枝桿菌感染，包括但不限于肺結(jié)核。文檔編號(hào)A61K31/198GK101404986SQ03814424公開日2009年4月8日申請(qǐng)日期2003年5月19日優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日發(fā)明者E·博加特徹娃,M·N·普羅托普波娃申請(qǐng)人:賽奎拉公司