專利名稱：可用做caspase－3抑制劑的喹啉衍生物及其制備方法和藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種caspase-3的抑制劑，特別是涉及一種可用作caspase-3抑制劑的新型喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類，以及他們的制備方法和藥用組合物。
背景技術(shù)：
哺乳動物細胞數(shù)量的控制一定程度上由細胞繁殖和死亡之間的平衡決定。壞死性細胞死亡是細胞死亡形式之一，其特點在于細胞的死亡是由于外傷或細胞損壞所導(dǎo)致的病理性細胞死亡。壞死性細胞死亡對組織有危害，如導(dǎo)致發(fā)炎等。相反，另外一種細胞死亡的生理形式卻是以有序、控制的方式進行。這種有序、控制的細胞死亡形式稱為凋亡性細胞死亡(Barr，et al.，Bio/Technology，12487-497，1994；Steller，et al.，2671445-1449，1995)。通過凋亡性細胞死亡這種程序化的方式，生物體在不損害其他組織的情況下，消滅多余的細胞(其活動和存在已無需要的細胞)。因此，凋亡性細胞死亡是維持生物體正常發(fā)育及動態(tài)平衡的極為重要的生理過程。
有許多因素可以引起凋亡性細胞死亡。其中，最重要的因素是一類稱為caspase的蛋白酶(cysteine aspartate-specific protease，已知有14種caspase蛋白酶)。Capase是一類半胱氨酸蛋白酶，細胞中的許多重要的蛋白質(zhì)是他的作用底物。凋亡性細胞死亡的過程包括細胞在caspase酶作用下分解的碎片，被其他的細胞吸收，或者被巨噬細胞等在不引發(fā)炎癥等的情況下消滅。
Caspase可分為啟動caspase和執(zhí)行caspase兩類。啟動caspase接受細胞凋亡的信號并將他傳遞給執(zhí)行caspase，啟動caspase以caspase-8，9等為代表。執(zhí)行caspase以caspase-3，6，7等為代表，直接涉及以凋亡的方式消滅各種細胞成分。在執(zhí)行caspases中，caspase-3已被詳細的研究并被認為是在凋亡信號傳導(dǎo)級聯(lián)中的最終接受者。許多研究表明可以通過抑制caspase-3的活性來阻止凋亡。
Caspase-3是一種分子量為32kDa的半胱氨酸蛋白酶，是一種對哺乳動物腦中成形細胞死亡起重要作用的執(zhí)行caspase。Caspases參與的凋亡過程一旦出現(xiàn)問題，由此引起的典型疾病是癌癥。癌癥僅是特征為凋亡過程失敗的疾病之一。
相反，持續(xù)發(fā)展的凋亡引起各種神經(jīng)疾病。caspase-3參與致病機制的典型疾病有阿爾茨海默癥(Gervais F.G.et al.，Cell，97(3)395-406，1999；Walter J.et al.，Proc Natl Acad Sci USA 96(4)1391-6，1999；Barnes N.Y.et al.，J Neurosci 18(15)5869-80，1998；Kim T.W.et al.，Science 277(5324)373-6，1997)，亨廷頓舞蹈病(Goldberg Y.P.et al.，Nat Genet.13(4)442-9，1996；WellingtonC.L.et al.，J Biol Chem.273(15)9158-67，1998；Sanchez I.etal.，Neuron.22(3)623-33，1999)，帕金森氏癥(Dodel R.C.et al.，Mol Brain Res 64(1)141-8，1999；Takai N.et al.，J NeurosciRes 54(2)214-22，1998)，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化(amyltrophiclateral sclerosis)(Pasine，lli P.et al.，Proc Natl Acad Sci USA.95(26)15763-8，1998)，艾滋病(Kruman I.I.et al.，Exp Neurol.154(2)276-88，1998)，缺血性腦卒中(Hara H.et al.，Proc Natl AcadSci USA.94(5)2007-12，1997；Namura S.et al.，J Neurosci.18(10)3659-68，1998；Schulz J.B.et al.，Ann Neurol.45(4)421-9，1999)，創(chuàng)傷性腦損傷(Yakovlev A.G.et al.，J Neurosci.17(19)7415-24，1997；Kermer P.et al.，J Neurosci.18(12)4656-62，1998；Chaudhary P.et al，Mol Brain Res.67(1)36-45，1999)，脊髓損傷(Crowe M.J.et al.，Nat Med.3(1)73-6，1997；Shuman S.L.etal.，J Neurosci Res.50(5)798-808，1997)，骨關(guān)節(jié)炎等。
因此，人們致力于開發(fā)有效的藥物通過抑制caspase-3來控制caspase所引起的疾病如阿爾茨海默癥，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，艾滋病，缺血性腦卒中，創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，骨關(guān)節(jié)炎等。目前所知，天(門)冬氨酸，縮氨酸化合物，γ-酮酸可作為caspase-3的抑制劑(WO93/05071，WO96.03982，US Pat.No.5,585,357，WO00/32620，WO00/55157，US Pat.No.6,153,591)。
然而在本申請前，喹啉化合物并沒有被確定為caspase-3的抑制劑。
由此可見，上述現(xiàn)有的caspase-3抑制劑在結(jié)構(gòu)、制造方法與使用上，顯然仍存在有不便與缺陷，而亟待加以進一步改進。為了解決caspase-3抑制劑存在的問題，相關(guān)廠商莫不費盡心思來謀求解決之道，但長久以來一直未見適用的設(shè)計被發(fā)展完成，而一般產(chǎn)品又沒有適切的結(jié)構(gòu)能夠解決上述問題，此顯然是相關(guān)業(yè)者急欲解決的問題。
有鑒于上述現(xiàn)有的caspase-3抑制劑存在的缺陷，本發(fā)明人基于從事此類產(chǎn)品設(shè)計制造多年豐富的實務(wù)經(jīng)驗及專業(yè)知識，并配合學(xué)理的運用，積極加以研究創(chuàng)新，以期創(chuàng)設(shè)一種新型結(jié)構(gòu)的可用做caspase-3抑制劑的喹啉衍生物及其制備方法和藥用組合物，能夠改進一般現(xiàn)有的caspase-3抑制劑，使其更具有實用性。經(jīng)過不斷的研究、設(shè)計，并經(jīng)反復(fù)試作樣品及改進后，終于創(chuàng)設(shè)出一系列的喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類，試驗結(jié)果表明，此類化合物對caspase-3的活力具有較好的抑制作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有的caspase-3抑制劑存在的缺陷，而提供一種對caspase-3活力有抑制作用的具有式1結(jié)構(gòu)的喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類，從而更加適于實用，且具有產(chǎn)業(yè)上的利用價值。
本發(fā)明的另一目的在于，提供一種可用做caspase-3抑制劑的喹啉衍生物及其適于藥用鹽類的制備方法，從而更加適于實用。
本發(fā)明的再一目的在于，提供一種用于治療caspase有關(guān)疾病的含有此類新型喹啉衍生物及其鹽類的藥用組合物，從而更加適于實用。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)點和有益效果。由以上技術(shù)方案可知，為了達到前述發(fā)明目的，本發(fā)明的主要技術(shù)內(nèi)容如下本發(fā)明涉及如式1結(jié)構(gòu)所示的喹啉衍生物及其適于藥用的鹽。
式1其中，R2為H；鹵素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的環(huán)烷基。
[其中Y為O；N；或S；A為H；非取代或被C1-C3的烷基取代的C3-C6的鏈烯基；C3-C6的環(huán)烷基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷氧基烷基；非取代或被C6-C14的芳基或5-15個原子的雜芳基取代的C1-C6的烷基(其中芳基為非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基團)。
R3為H；鹵素；取代或非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的環(huán)烷基；n等于0，1，2或3]；R為H；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；非取代或被鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氨基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或基團-(CH2)n-CHR4R5
(其中n等于0，1，2，3或4；R4為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基5-15個原子的雜芳基；C3-C6的環(huán)烷基；非取代或被C1-C6的烷基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或于5-15個原子的雜環(huán)基團連接C6-C14的芳基；R5為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或為C1-C6的烷氧基烷基)。
說明書中鹵素表示氟、氯、溴等。
本文中的烷基表示C1-C6的直鏈或支鏈飽和碳氫基團，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
鹵烷基表示一個氫原子被鹵原子取代的烷基。
烷氧基表示一個基團，其中含有C1-C6支鏈或直鏈烷基與氧相聯(lián)，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基，異丁氧基等。
烷氧基烷基表示一個烷基基團其中烷基的一個氫原子被烷氧基取代，其中烷氧基可以是直鏈也可以是支化的基團。
環(huán)烷基表示C3-C6非芳香性的碳氫環(huán)，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
鏈烯基表示不飽和的碳氫基團，既可為直鏈也可為支鏈、含有一個或多個雙鍵及3-6個碳原子。鏈烯基既可為非取代也可被C1-C3的烷基取代。
芳基表示C6-C14單環(huán)或稠環(huán)芳基，包括苯基、萘基等。芳基可為非取代也含有一個或多個取代基；其中取代基為鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基、氨基等。
雜芳基表示5-15原子的芳香基團，其中，雜原子可為一個或多個，選自O(shè)、N或S，優(yōu)選為1或2個雜原子，雜原子可相同也可不同。包括吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、惡唑、惡二唑、四唑、噻唑、噻二唑、咪唑、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并吡咯、苯并呋喃等，最好為噻吩、吡啶等。
環(huán)基表示含有5-15原子的且不含芳環(huán)的單員或多員雜環(huán)，其中可含有一個或多個雜原子，選自O(shè)、N或S，最好為1或2個雜原子，含有兩個雜原子時，雜原子可相同也可不同，包括吡咯烷、咪唑啉、咪唑烯、常咯啉、吡唑烷、哌啶、嗎啉、哌嗪等、優(yōu)選嗎啉、哌嗪等。雜環(huán)基團可含有一個或多個取代基，其中取代基為鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基、氨基等。
優(yōu)選的情況下，本發(fā)明所涉及的喹啉衍生物及其鹽類，如式1所示
式1其中，R2為H；鹵素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的環(huán)烷基；R1為 [其中Y為O或N；A為H；C3-C6的鏈烯基；C3-C6的環(huán)烷基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷氧基烷基取代的C6-C14的芳基；或非取代或被C6-C14的芳基或5-15個原子的雜芳基取代的C1-C6的烷基(其中芳基為非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基團)。
R3為H；鹵素；取代或非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的環(huán)烷基；n等于0，1，2或3]；R為H；C1-C6的烷基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2，3或4；R4為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15個原子的雜芳基；C3-C6的環(huán)烷基；5-15個原子的雜環(huán)基團；或于5-15個原子的雜環(huán)基團連接C6-C14的芳基；R5為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或為C1-C6的烷氧基烷基)。
更為優(yōu)選的情況下，本發(fā)明所涉及的喹啉衍生物及其鹽類，如式1所示 式1其中，R2為H；R1為 (其中Y為O；
A為H；C3-C6的鏈烯基；或C1-C6的烷基)。
R為H；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2或3；R4為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15個原子的雜芳基；C3-C6的環(huán)烷基；5-15個原子的雜環(huán)基團；或于5-15個原子的雜環(huán)基團連接C6-C14的芳基；R5為H；C1-C6的烷基；或為C1-C6的烷氧基烷基)。
另一種更優(yōu)選的情況下，本發(fā)明所涉及的喹啉衍生物及其鹽類，如式1所示 式1其中R2為H；R1為 (其中Y為O；A為丙烯基或乙基)。
R為H；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2，3或4；R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；甲氧基或乙氧基；非取代或被氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或氨基取代的苯基或萘基；吡啶基；己基；嗎啉基，噻吩基；苯并二氧戊環(huán)；R5為H；甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基或異丁基；甲氧基甲基)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括8-氨基-4-芐基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-環(huán)己基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(萘基-1-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(吡啶基-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(噻吩-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(苯并[1，3]-二氧戊環(huán)-5-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-三氟甲基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，
8-氨基-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-異丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-異丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-氟-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-氟-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-甲基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-苯乙基氨基-喹啉-3-酸乙酯，8-氨基-4-(3-苯丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-苯丁基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-氯芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-氯-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-氨基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙烯酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙酯，8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸丙酯，或他們適于藥用的鹽類。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-酸乙酯，或他們適于藥用的鹽類。
本發(fā)明中，式1的喹啉衍生物可以適于藥用的鹽類形式存在。本發(fā)明所述的適于藥用的鹽類包括那些與有機、無機酸堿的反應(yīng)產(chǎn)物。適宜的酸包括氯酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、羥基乙酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲基苯磺酸、酒石酸乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、安息香酸、丙二酸、2-萘磺酸、苯磺酸等。適宜的堿包括堿金屬，例如鈉；堿土金屬，例如鎂；銨等。
本發(fā)明涉及一種制備上述喹啉衍生物及其鹽類的方法。
在一種實施方式中，本發(fā)明涉及了制備式1結(jié)構(gòu)化合物及其鹽類的方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將具有式2結(jié)構(gòu)的化合物和具有式3結(jié)構(gòu)的化合物在100～150℃，無溶劑的條件下加熱反應(yīng)，或在有機溶劑(如甲苯、氯苯、二甲苯等)的沸點下反應(yīng)以得到具有式4結(jié)構(gòu)的化合物；(2)在200℃～溶劑(如二苯醚等)的沸點間加熱反應(yīng)，環(huán)化式4化合物以得到具有式5結(jié)構(gòu)的化合物；(3)式5化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反應(yīng)制備式6的化合物，其中X為鹵素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯為底物，在有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)具有堿的情況下(如三乙基胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等)，在-10℃～室溫下反應(yīng)，制備式6化合物，其中X為磺酸酯或磷酸酯；(4)式6化合物和式7的胺在有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二氧六環(huán)，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等)，室溫至溶劑沸點的溫度間反應(yīng)，制備式8化合物；(5)以水和有機溶劑(如甲醇，二氧六環(huán)，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等)所組成的混合溶劑中的堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等)水解式8化合物得到如式9所示結(jié)構(gòu)化合物；(6)以化合物9及亞硫酰氯，磺酰氯或磷酰氯為反應(yīng)底物，在有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等)具有堿的情況下(如三乙基胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等)，在-10℃至室溫下反應(yīng)得到如式10所示結(jié)構(gòu)的化合物；(7)以化合物10、11為底物，在有機溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃，二氧六環(huán)，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等)，在室溫至溶劑沸點間反應(yīng)，制備如式12所示的化合物，(8)在有機溶劑(如乙酸乙酯，甲醇，乙醇，四氫呋喃，二氧六環(huán)，苯甲醚，乙腈，丙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等)中，在室溫以金屬催化劑(如鈀/碳，氧化鉑等)和氫氣還原式12化合物，制備式1a所示結(jié)構(gòu)的化合物。
上述制備方法如下圖所示


圖1其中R、R1、R2和A為上文所規(guī)定的基團，X為鹵素、磺酰酯或磷酰酯。
步驟4中，胺化合物的用量為等于或大于1當(dāng)量。為了使反應(yīng)更有效的進行，可以加入堿，所用的堿包括無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，有機堿如三乙基胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等。不加堿時，胺化合物的用量最好為2當(dāng)量或多于2當(dāng)量。
步驟5中，水∶有機溶劑最好為1∶1。
步驟7中，胺、醇或硫醇化合物的用量等于或大于1當(dāng)量。為了使反應(yīng)更有效的進行，可以加入堿，所用的堿包括有機堿如三乙基胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等。不加堿時，胺化合物的用量最好為2當(dāng)量或多余2當(dāng)量。
在另一中實施方式中，本發(fā)明涉及一種具有式1b結(jié)構(gòu)化合物及其鹽類的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將具有式2結(jié)構(gòu)的化合物和具有式3結(jié)構(gòu)的化合物在100～150℃，無溶劑的條件下加熱反應(yīng)，或在有機溶劑(如甲苯、氯苯、二甲苯等)的沸點下反應(yīng)以得到具有式4結(jié)構(gòu)的化合物；(2)在200℃～溶劑(如二苯醚等)的沸點間加熱反應(yīng)，環(huán)化式4化合物以得到具有式5結(jié)構(gòu)的化合物；(3)式5化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反應(yīng)制備式6的化合物，其中X為鹵素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯為底物，在有機溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)具有堿的情況下(如三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等)，在-10℃～室溫下反應(yīng)，制備式6化合物，其中X為磺酸酯或磷酸酯；(4)式6化合物和式7的胺在有機溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)，室溫至溶劑沸點的溫度間反應(yīng)，制備式8化合物；(5)在水和有機溶劑(如甲醇、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)所組成的混合溶劑中的堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉等)水解式8化合物得到如式9所示結(jié)構(gòu)化合物；(6)以用于Curtius重排的化合物9與疊氮化鈉或二苯基磷?；锖桶吩谟袡C溶劑中(如叔醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)，沸點下反應(yīng)，得到如式13所示結(jié)構(gòu)的化合物；(7)化合物13在有機溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)，在室溫至溶劑沸點間與具有式14結(jié)構(gòu)的取代磺酰氯化合物反應(yīng)，制備如式15所示的化合物；(8)在有機溶劑(如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)中，在室溫以金屬催化劑(如鈀/碳、氧化鉑等)和氫氣還原式15化合物制備式1b所示結(jié)構(gòu)的化合物。
上述制備方法如圖2所示
圖2其中R、R1、R2和A為上文所規(guī)定的基團，X為鹵素、磺酸酯或磷酸酯。
步驟4中，胺化合物的用量為等于或大于1當(dāng)量。為了使反應(yīng)更有效的進行，可以加入堿，所用的堿包括無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，有機堿如三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等。不加堿時，胺化合物的用量最好為2當(dāng)量或多于2當(dāng)量。
步驟5中，水∶有機溶劑最好為1∶1。
步驟6中，為使反應(yīng)更有效的進行，可以加入堿，所用的堿包括有機堿如三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等。
化合物14的用量為等于或大于1當(dāng)量。為了使反應(yīng)更有效的進行，可以加入堿，所用的堿包括有機堿如三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等。
在另一種實施方式中，本發(fā)明涉及一種制備具有式1c結(jié)構(gòu)化合物及其適于藥用鹽類的方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將具有式16結(jié)構(gòu)的化合物和具有式17結(jié)構(gòu)的化合物在100～150℃，無溶劑的條件下加熱反應(yīng)，或在有機溶劑(如甲苯、氯苯、二甲苯等)的沸點下反應(yīng)以得到具有式18結(jié)構(gòu)的化合物；(2)在200℃～溶劑(如苯乙醚、二苯醚等)的沸點間加熱反應(yīng)，環(huán)化式18化合物以得到具有式19結(jié)構(gòu)的化合物；(3)式19化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反應(yīng)制備式20的化合物，其中X為鹵素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯為底物，在有機溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)具有堿的情況下(如三乙基胺、二異丙基乙基胺、二甲基苯胺、吡啶、喹啉等)，在-10℃～室溫下反應(yīng)，制備式20化合物，其中X為磺酸酯或磷酸酯；(4)式20化合物和式7的胺在有機溶劑中(如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)，室溫至溶劑沸點的溫度間反應(yīng)，制備式21化合物；(5)在有機溶劑(如乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯甲醚、乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等)中，在室溫以金屬催化劑(如鈀/碳、氧化鉑等)和氫氣還原式21化合物制備式1c所示結(jié)構(gòu)的化合物。
上述制備方法如圖3所示
圖3其中R和R2為上文所規(guī)定的基團，X為鹵素、磺酸酯或磷酸酯。
步驟3中，胺化合物的用量為等于或大于1當(dāng)量。為了使反應(yīng)更有效的進行，可以加入堿，所用的堿包括無機堿如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，有機堿如三乙基胺，二異丙基乙基胺，二甲基苯胺，吡啶，喹啉等。不加堿時，胺化合物的用量最好為2當(dāng)量或多于2當(dāng)量。
本發(fā)明中式1化合物可用作藥物，通過抑制caspase-3來治療阿爾茨海默癥，亨廷頓舞蹈病 帕金森氏癥，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，艾滋病，缺血性腦卒中，創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，骨關(guān)節(jié)炎等。
本發(fā)明中的化合物作為一種藥用成分，其既可以單獨使用也可與賦形劑一同使用。適于藥用的賦形劑是一種輔藥或賦形藥，包括但不限于，離子交換樹脂、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人體血清蛋白)，緩沖物質(zhì)(如各種磷酸鹽、糖膠、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸偏甘油酯混合物)，水，鹽或電解質(zhì)(如精蛋白、硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉和鋅鹽)，硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡喀烷酮、纖維素、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚芳酯、蠟、聚乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物，羊毛脂等。
本發(fā)明的藥用組合物可用下列方式施用于哺乳動物(如人類)口服、注射、吸入霧劑、局部施用、直腸、口腔、陰道或通過植入儲液囊。注射時，可采用皮下、靜脈、肌肉、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑液內(nèi)、膜、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、患處內(nèi)、顱內(nèi)的注射或輸液技術(shù)。
本發(fā)明的無菌注射形式可為水或油的懸浮液。這些懸浮液可以按已知的技術(shù)通過使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑制成。無菌注射藥品也可為溶液或懸浮液，采用適于注射的、無毒的溶劑和稀釋劑，例如1，3-丁二醇的溶液。
可采用的合適的介質(zhì)和溶劑包括甘露醇，水，林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。
另外，通常可以使用除菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或分散介質(zhì)。因此可使用任何非刺激性不揮發(fā)的油品，如合成甘油單酯或二酯。脂肪酸，如油酸和他的甘油酯，也可制備注射劑。天然油品同樣適用，如橄欖油、蓖麻油，尤其是他們的聚氧乙烯形式。這些油溶液或懸浮液也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發(fā)明中的藥用組合物可以口服使用，藥品可制成任何適宜口服的形式，包括但不限于，膠囊、片劑，水的懸浮液或溶液。在口服的片劑中，通常使用的載體包括乳糖、玉米淀粉。通常加入潤滑劑如硬酯酸鎂。在口服的膠囊中，使用的有效稀釋劑包括乳糖、玉米淀粉。當(dāng)制備口服的懸浮液時，需加入乳化劑和懸浮劑。
如果需要，可以加入某些甜品、調(diào)味品和色素。
本發(fā)明中的藥用組合物可制成栓劑用于直腸。栓劑可用藥物成分與非刺激性的適宜的賦形劑混合制成，賦形劑在室溫下為固體，而在直腸的溫度下為液體，因此在直腸中將融化釋放出藥物。此類物質(zhì)包括可可油，蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明的藥用組合物也可局部施用，尤其是治療的患處或器官適于局部用藥時。在局部施用時，藥物可被制成活性成分溶解或懸浮于一種或幾種載體中的藥膏，本發(fā)明中局部施用載體包括但不限于礦物油、液體礦脂，白礦脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水。
本發(fā)明的藥用組合物也可通過將有效成分懸浮或溶解在一種或幾種載體中，制成洗劑或乳劑，。適合的載體包括但不限于，礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、polysolvate 60、十六烷基酯、十六醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。也可選擇把本發(fā)明中的藥物制成直腸栓劑和適宜的灌腸劑。同樣可以把本發(fā)明的藥品制成貼劑或滴眼液。
本發(fā)明的藥用組合物也可通過鼻用氣霧劑或吸入使用。此類藥物可用眾所周知的制藥技術(shù)制成。或可制成生理鹽溶液，使用芐醇或其他適合的防腐劑，使用吸收促進劑來加強生物藥效率，使用碳氟化合物或其他傳統(tǒng)的增溶劑或分散劑。
必須清楚的是活性成分的量依賴于很多因素，包括被治療的個體情況，疾病的嚴重程度，施用的方式，性別，主治醫(yī)師的判斷等。對于有經(jīng)驗的醫(yī)師而言，可以很容易的確定用量。典型的情況下，其使用量為0.001到100mg/kg/天，最好0.001到10mg/kg/天。
經(jīng)由上述可知，本發(fā)明涉及一種對caspase-3活力有抑制作用的，結(jié)構(gòu)如式I所示的喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類以及他們的制備方法。
其中，R2為H；鹵素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的環(huán)烷基；R1為式(a)；-CN；或者式(b)；R為H；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或基團-(CH2)n-CHR4R5。
借由上述技術(shù)方案，本發(fā)明可用做caspase-3抑制劑的喹啉衍生物及其制備方法和藥用組合物，其具有上述諸多的優(yōu)點及實用價值，并在同類產(chǎn)品及制造方法中未見有類似的結(jié)構(gòu)設(shè)計及方法公開發(fā)表或使用而確屬創(chuàng)新，其不論在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、制造方法或功能上皆有較大的改進，在技術(shù)上有較大的進步，并產(chǎn)生了好用及實用的效果，且較現(xiàn)有的caspase-3抑制劑具有增進的多項功效，從而更加適于實用，而具有產(chǎn)業(yè)的廣泛利用價值，誠為一新穎、進步、實用的新設(shè)計。
上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，而可依照說明書的內(nèi)容予以實施，并為了讓本發(fā)明的上述和其他目的、特征和優(yōu)點能更明顯易懂，以下特舉多個較佳實施例，并配合附圖，詳細說明如下。
具體實施例方式
為更進一步闡述本發(fā)明為達成預(yù)定發(fā)明目的所采取的技術(shù)手段及功效，以下結(jié)合附圖及較佳實施例，對依據(jù)本發(fā)明提出的可用做caspase-3抑制劑的喹啉衍生物及其制備方法和藥用組合物其具體實施方式
、結(jié)構(gòu)、制造方法、步驟、特征及其功效，詳細說明如后。
合成例實施例1 2-[(2-硝基-苯基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯的合成(式4化合物)在500ml圓底燒瓶中，加入2-硝基苯胺(20g，144.8mmol)的400ml無水乙醇溶液后，加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(34g，159.3mmol)。溶液在120℃下，回流攪拌6小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾，濾餅用100ml的n-己烷洗滌三次。得到2-[(2-硝基-苯基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯(31g，100.6mmol，收率69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.55(d，1H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2，J＝13.00Hz)，8.28(dd，1H，芳H，J＝1.25，1.19Hz)，7.68(t，1H，芳H，J＝4.06Hz)，7.52(d，1H，芳H，J＝8.34Hz)，7.23(m，1H，芳H)，4.42(q，2H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2)，4.30(q，2H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2)，3.39(m，6H，-NHCHC(CO2CH2CH3)2)實施例2 8-硝基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯的合成(式5化合物)在250ml圓底燒瓶中，加入2-[(2-硝基-苯基氨基)-亞甲基]-丙二酸二乙酯(10g，32.44mmol)的20ml二苯醚溶液后，在280℃下，回流攪拌5小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入200ml二乙醚，過濾，濾餅用200ml的二乙醚洗滌。得到8-硝基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(6.5g，19.08mmol，收率59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝11.40(s，1H，-NHCH-)，8.88(d，1H，-NHCH-，J＝7.17Hz)，8.69(d，2H，芳H，J＝6.84Hz)，7.56(t，1H，芳H，J＝4.06Hz)，4.42(q，2H，-CH2CH3)，3.39(t，3H，-CH2CH3，J＝7.08Hz)實施例38-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯的合成(式6化合物)在250ml圓底燒瓶中，加入8-硝基-4-氧-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯(10g，38.14mmol)的100ml二氯亞砜溶液后，加入催化劑量(200ul)的二甲基乙酰胺，加熱回流攪拌2小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，真空除去二氯亞砜后加入100ml水，用乙酸乙酯萃取三次(100ml/次)，有機相用硫酸鎂干燥，過濾后，用色譜柱分離提純(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(9.5g，33.85mmol，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.35(s，1H，-N＝CH-)，8.67(d，1H，芳H，J＝9.38Hz)，8.17(t，1H，芳H，J＝3.72Hz)，7.82(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，4.54(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.48(t，3H，CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例4式8化合物的合成在25ml圓底燒瓶中，加入8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(40mg，0.16mmol)的5ml乙腈溶液后，加入胺，加熱回流攪拌3～8小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有機相用硫酸鎂干燥，混合物真空濃縮，用色譜柱分離提純(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到具有式8結(jié)構(gòu)的目的產(chǎn)物。
實施例5 式9化合物的合成在25ml圓底燒瓶中，加入4ml式8化合物的50％甲醇溶液，混合物室溫攪拌3～8小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有機相用硫酸鎂干燥，混合物真空濃縮，用色譜柱分離提純(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到具有式9結(jié)構(gòu)的目的產(chǎn)物。
實施例6 式10化合物的合成攪拌下，向預(yù)先加有式9化合物的25ml圓底燒瓶中，加入5ml乙腈，降溫至0℃，緩慢加入二氯亞砜(0.21ml，3mmol，1.5當(dāng)量)，攪拌5～6小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后，真空除去二氯亞砜，用色譜柱分離提純后，得到具有式10結(jié)構(gòu)的目的產(chǎn)物實施例7 式12化合物的合成攪拌下，向預(yù)先加有式10化合物的25ml圓底燒瓶中，加入5ml乙腈后，向混合物中，加入胺、醇或硫醇，加熱回流攪拌4～10小時。反應(yīng)以TLC測試(n-己烷/乙酸乙酯＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后加入20ml水，用20ml乙酸乙酯萃取三次，有機相用硫酸鎂干燥，混合物真空濃縮，用色譜柱分離提純(己烷/乙酸乙酯＝3/1)。得到具有式12結(jié)構(gòu)的目的產(chǎn)物。
實施例8 式13化合物的合成攪拌下，向預(yù)先加有式9化合物的25ml圓底燒瓶中，加入7ml干燥過的苯后，攪拌下向混合物中加入胺，冷卻至0～5℃，滴加入二苯基磷?；?0.11ml，0.5mmol)，混合物室溫攪拌3小時，回流攪拌5小時。反應(yīng)以TLC測試(乙腈/甲醇＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后加入14ml，5％硫酸，室溫下，攪拌24小時，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用濃氨水中和，用20ml氯仿(20ml×3)萃取三次，合并萃取液，并用水洗滌，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，用色譜柱分離提純(乙腈/甲醇＝5/1)。得到具有式13結(jié)構(gòu)的目的產(chǎn)物。
實施例9 式15化合物的合成向預(yù)先加有式13化合物的25ml圓底燒瓶中，加入7ml干燥的四氫呋喃，攪拌下，降溫至0～5℃，加入磺酰氯0.1ml吡啶，室溫下攪拌5小時。反應(yīng)以TLC測試(乙腈/甲醇＝3/1)。反應(yīng)結(jié)束后，用20ml氯仿(20ml×3)萃取三次，用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，用色譜柱分離提純(乙腈/甲醇＝2/1)。得到具有式15結(jié)構(gòu)的目的產(chǎn)物。
實施例10 式18化合物的合成2-硝基苯胺(60g，436mmol)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(80g，480mmol)的混合物在100℃下攪拌12小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，過濾得到具有式18結(jié)構(gòu)的化合物(94g，400mmol，收率83％)。
1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)4.30-4.50(m，2H)7.20-7.50(m，2H)7.70-7.80(m，1H)7.90-8.00(d，1H)8.30-8.40(d，1H)
實施例11 8-硝基-3-氰基喹諾酮的合成(式19化合物)攪拌二苯醚(250g)和二苯醚(250g)的混合物，并加熱回流，向其中滴加式18化合物(15g，57mmol)，攪拌反應(yīng)4小時反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入正己烷，過濾沉淀并用乙醚洗滌，得到式19結(jié)構(gòu)化合物(9g，42mmol，收率73％)。
1H NMR(DMSO-d6)7.60-7.80(t，1H)8.50-8.80(m，3H)12.50(br s，1H)實施例12 4-氯-8-硝基-3-氰基喹啉的合成(式20化合物)向8-硝基-3-氰基喹啉(1g，4.9mmol)和磷酰氯(7.5g，49mmol)混合物中滴加催化劑量的二甲基甲酰胺(5滴)。攪拌回流反應(yīng)12小時。反應(yīng)結(jié)束后，真空除去磷酰氯，用20％NaOH溶液中和反應(yīng)混合物，氯仿萃取，真空濃縮并除去氯仿，用乙酸乙酯洗滌，色譜柱分離提純后，得到8-硝基-4-氯-喹啉-3-羧酸乙酯(0.5g，2mmol，45％)。
1H NMR(DMSO-d6)8.00-8.15(t，1H)8.60-8.70(m，2H)9.40(s，1H)實施例13 式21化合物的合成向20ml 4-氯-8-硝基-3-喹啉的乙腈溶液中，加入胺。攪拌12小時。真空除去乙腈，氯仿萃取并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，色譜柱分離提純后，得到式21結(jié)構(gòu)化合物。
實施例14 式1a化合物的合成在式8或式12化合物的50ml干燥的四氫呋喃溶液中加入pd催化劑。通入氫氣攪拌3小時，將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮后，用二氯甲烷重結(jié)晶得到具有式1a結(jié)構(gòu)的化合物。
實施例15 式1b化合物的合成向式15化合物的20ml干燥的二甲基甲酰胺溶液中，加入催化劑量的氧化鈀(0.1g，0.43mmol)。通入氫氣攪拌18小時。將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮后，用色譜柱提純后，得到具有式1b結(jié)構(gòu)的化合物。
實施例16 式1c化合物的合成向式21化合物的10ml干燥的二甲基甲酰胺溶液中，加入催化劑量的氧化鈀(0.1g，0.43mmol)。通入氫氣攪拌12小時。將反應(yīng)混合物過濾，濾液真空濃縮后，用色譜柱提純后，得到具有式1c結(jié)構(gòu)的化合物。
實施例17 8-氨基-4-芐基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳H，J＝9.14Hz)，7.32(d，2H，芳H，J＝8.56Hz)，7.16(t，1H，芳H，J＝8.02Hz)，6.94(m，3H，芳H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.92(d，2H，-NHCH2-，J＝5.54Hz)，4.35(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.40(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例18 8-氨基-4-環(huán)己基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與環(huán)己基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.03(s，1H，-N＝CH-)，8.94(S，1H，-NHCH2-，J＝8.56Hz)，7.45(d，1H，芳H，J＝8.47Hz)，7.19(t，1H，芳H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.46Hz)，5.08(br，2H，-NH2)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.06(q，1H，環(huán)己基)，2.10(d，2H，環(huán)己基，J＝10.93Hz)，1.80(d，2H，環(huán)己基，J＝8.13Hz)，1.64(t，1H，環(huán)己基，J＝4.88Hz)，1.36(m，8H，-CO2CH2CH＝，環(huán)己基)實施例19 8-氨基-4-[(萘-1-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與1-萘基甲基-胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.34(S，1H，-NHCH2-)，9.07(s，1H，-N＝CH-)，7.90(m，3H，芳H)，7.72(d，1H，芳H，J＝6.73Hz)，7.53(m，4H，芳H)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.21Hz)，5.40(d，2H，-NHCH2-，J＝5.23Hz)，5.05(br，2H，-NH2)，4.28(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.32(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝6.96Hz)實施例20 8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理制備相應(yīng)的化合物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.80(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，8.68(d，1H，芳H，J＝4.37Hz)，7.5 3(d，1H，芳H，J＝8.50Hz)，7.43(d，1H，芳H，J＝7.77Hz)，7.27(t，1H，芳H，J＝2.20Hz)，7.14(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.93(d，1H，芳H，J＝7.41Hz)，5.21(d，2H，-NHCH2-，J＝5.70Hz)，4.91(br，2H，-NH2)，4.42(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.09Hz)實施例21 8-氨基-4-[(噻吩-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與噻吩-2-甲基-胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.27(S，1H，-NHCH＝-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳H，J＝8.58Hz)，7.29(dd，1H，噻吩H，J＝1.00Hz，1.28Hz)，7.20(t，1H，芳H，J＝7.86Hz)，7.09(d，1H，噻吩H，J＝2.66Hz)，7.01(m，1H，噻吩H)，6.96(d，1H，芳H，J＝8.06Hz)，5.13(d，2H，-NHCH2-，J＝5.62Hz)，4.97(br，2H，-NH2)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH＝)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)實施例22 8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與4-(3-氨基丙基)嗎啉反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.12(S，1H，-NHCH2-)，9.00(s，1H，-N＝CH-)，7.56(d，1H，芳H，J＝8.30Hz)，7.18(t，1H，芳H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.21Hz)，4.95(br，2H，-NH3)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.85(q，2H，-NHCH2CH2CH2-)，3.70(t，4H，-NCH2CH2O-，J＝4.51Hz)，2.46(q，4H，-NCH2CH2O-)，1.92(t，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝6.89Hz).1.42(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)實施例23 8-氨基-4-[(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3，4-亞甲基二氧苯甲基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.31(S，1H，-NHCH2-)，9.05(s，1H，-N＝CH-)，7.51(d，1H，芳H，J＝8.53Hz)，7.15(t，1H，芳H，J＝8.03Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.49Hz)，6.85(m，3H，芳H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.88(d，2H，-NHCH2-，J＝5.62Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝14.22Hz)實施例24 8-氨基-4-[(3-三氟甲基芐基)氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3-三氟甲基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.35(S，1H，-NHCH2-)，9.08(s，1H，-N＝CH-)，7.59(m，4H，芳H)，7.38(d，1H，芳H，J＝8.49Hz)，7.14(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.48Hz)，5.02(d，2H，-NHCH2-，J＝6.21Hz)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.07Hz)實施例25 8-氨基-4-[(1-甲氧基甲基-丙基)氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與1-甲氧基-2-氨基丁烷反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.04(s，1H，-N＝CH-)，8.91(d，1H，-NHCH-，J＝8.56Hz)，7.50(d，1H，芳H，J＝8.62Hz)，7.20(t，1H，芳H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.47Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.15(m，1H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，3.52(m，2H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，3.37(s，3H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，1.75(m，2H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)，0.99(t，3H，-CH(CH2CH3)CH2OCH3，J＝7.43Hz)
實施例26 8-氨基-4-丁基氨基-喹啉-3-酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與丁基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.22(S，1H，-NHCH2-)，9.01(s，1H，-N＝CH-)，7.60(d，1H，芳H，J＝8.58Hz)，7.17(t，1H，芳H，J＝8.05Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.50Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.83(q，2H，-NHCH2CH2CH2CH3)，1.76(m，2H，-NHCH2CH2CH2CH3)，1.73(m，5H，-NHCH2CH2CH2CH3，-CO2CH2CH3)0.98(t，3H，-NHCH2CH2CH2CH3，J＝7.32Hz)實施例27 8-氨基-4-異丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與異丁基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.25(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.57(d，1H，芳H，J＝8.57Hz)，7.17(t，1H，芳H，J＝8.02Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.49Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.66(t，2H，-NHCH2CH(CH3)2，J＝5.66Hz)，1.99(m，1H，-NHCH2CH(CH3)2)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)0.98(d，6H，-NHCH2CH(CH3)2J＝6.67Hz)實施例28 8-氨基-4-異丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與異丙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.03(s，1H，-N＝CH-)，8.85(S，1H，-NHCH(CH3)2-)，7.48(d，1H，芳H，J＝8.58Hz)，7.20(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝8.27Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.39(m，3H，-CO2CH2CH3，-NHCH(CH3)2)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝5.47Hz)1.38(m，6H，-NHCH(CH3)2)實施例29 8-氨基-4-(2-氟-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2-氟-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.26(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.48(m，2H，芳H)，7.29(m，1H，芳H)，7.16(m，3H，芳H)，6.94(d，1H，芳H，J＝8.03Hz)，5.01(d，2H，-NHCH2-，J＝6.07Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.42(t，3H，CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例30 8-氨基-4-(3-氟-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3-氟-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.26(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.40(m，2H，芳H，7.15(m，3H，芳H)，7.02(t，1H，芳H，J＝8.02Hz)，6.93(d，1H，芳H，J＝8.15Hz)，4.96(d，2H，-NHCH2-，J＝6.14Hz)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)實施例31 8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3-異丙氧基-丙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.18(S，1H，-NHCH2-)，9.00(s，1H，-N＝CH-)，7.58(d，1H，芳H，J＝8.57Hz)，7.17(t，1H，芳H，J＝8.05Hz)，6.93(d，1H，芳H，J＝8.43Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.91(m，2H，-NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2)，3.55(m，3H，-NHCH2CH2OCH(CH3)2)，2.00(m，2H，-NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)，1.13(d，6H，-NHCH2CH2CH2OCH(CH3)2，J＝6.07Hz)實施例32 8-氨基-4-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2-甲氧基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.28(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.51(d，1H，芳H，J＝8.58Hz)，7.42(m，1H，芳H)，7.31(m，1H，芳H)，7.14(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.92(m，3H，芳H)，4.94(d，2H，-NHCH2-，J＝5.92Hz)，4.36(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.84(s，3H，-OCH3，1.40(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)實施例33 8-氨基-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與4-甲氧基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳H，J＝9.14Hz)，7.32(d，2H，芳H，J＝8.56Hz)，7.16(t，1H，芳H，J＝8.02Hz)，6.94(m，3H，芳H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.92(d，2H，-NHCH2-，J＝5.54Hz)，4.35(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.83(s，3H，-OCH3)，1.40(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例34 8-氨基-4-(3-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3-甲氧基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH2-)，7.50(d，1H，芳H，J＝9.23Hz)，7.30(t，1H，芳H，J＝7.86Hz)，7.12(t，1H，芳H，J＝8.46Hz)，6.93(m，4H，芳H)，4.96(d，2H，-NHCH2-，J＝5.91Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.82(s，3H，-OCH3)，1.42(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)
實施例35 8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2-甲氧基-乙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.25(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.53(d，1H，芳H，J＝9.11Hz)，7.18(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.93(d，1H，芳H，J＝8.12Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.40(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.98(q，2H，-NHCH2CH2OCH3)，3.65(t，2H，-NHCH2CH2OCH3，J＝5.25Hz)，3.46(s，3H，-NHCH2CH2OCH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.01Hz)實施例36 8-氨基-4-(1-苯基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與苯基乙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.36(S，1H，-NHCH2-，J＝8.08Hz)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.44-7.28(m，6H，芳H)，7.05(t，1H，芳H，J＝8.03Hz)，6.88(d，1H，芳H，J＝8.21Hz)，5.37(m，1H，-NH(CH)CH3-)，4.93(br，2H，-NH2，4.43(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.66(d，3H，-NH(CH)CH3-，J＝6.66Hz)，1.46(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例37 8-氨基-4-(4-甲基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與4-甲基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.37(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳H，J＝8.51Hz)，7.31-7.12(m，5H，芳H)，6.94(d，1H，芳H，J＝8.36Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝8.36Hz)，4.95(d，2H，-NHCH2，J＝5.66Hz)，4.36(q，2H，-CO2CH2CH3)，2.38(s，3H，-CH3)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例38 8-氨基-4-苯乙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與苯乙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.20(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.56(d，1H，芳H，J＝8.45Hz)，7.32(m，5H，芳H)，7.17(t，1H，芳H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.45Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.08(m，2H，-NHCH2CH2-)，3.06(t，2H，-NHCH2CH2-，J＝7.45Hz)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)實施例39 8-氨基-4-(3-苯基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3-苯基-丙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.28(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.33-7.11(m，6H，芳H)，6.93(d，1H，芳H，J＝7.48Hz)，4.96(br，2H，-NH2)，4.41(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.84(m，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝4.74Hz)，2.79(t，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝7.61Hz)，2.10(t，2H，-NHCH2CH2CH2-，J＝7.46Hz)，1.45(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)實施例40 8-氨基-4-(4-苯基-丁基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與4-苯基-1-丁基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物4-苯基-1-丁基胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.18(S，1H，-NHCH2-)，9.03(s，1H，-N＝CH-)，7.56(d，1H，芳H，J＝8.57Hz)，7.33-7.14(m，6H，芳H，6.96(d，1H，芳H，J＝7.44Hz)4.96(br，2H，-NH2)，4.40(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.84(d，2H，-NHCH2CH2CH2CH2-，J＝4.74Hz)，2.68(d，2H，-NHCH2CH2CH2CH2-，J＝6.52Hz)，1.81(t，4H，-NHCH2CH2CH2CH2-，J＝4.98Hz)，1.44(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.09Hz)實施例41 8-氨基-4-(2-氯-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2-氯-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.07(s，1H，-N＝CH-)，7.58(m，1H，芳H)，7.43-7.15(m，4H，芳H，7.12(t，1H，芳H，J＝8.02Hz)，6.93(d，1H，芳H，J＝7.49Hz)，4.98(d，2H，-NHCH2-，J＝6.29Hz)，4.98(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)實施例42 8-氨基-4-(4-氯-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與4-氯-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.35(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.43(d，1H，芳H，J＝8.58Hz)，7.32(m，4H，芳H)，7.14(t，1H，芳H，J＝8.01Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.51Hz)，4.97(br，2H，-NH2)，4.94(d，2H，-NHCH2-，J＝5.98Hz)，4.37(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.42(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.09Hz)實施例43 8-氨基-4-(2，4-二氯-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2，4-二氯-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理制備相應(yīng)的化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.28(S，1H，-NHCH2-)，9.07(s，1H，-N＝CH-)，7.54(d，1H，芳H，J＝8.27Hz)，7.46(s，1H，芳H，7.28(t，2H，芳H，J＝9.23Hz)，7.12(t，1H，芳H，J＝8.00Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.45Hz)，4.96(d，2H，-NHCH2-，J＝6.41Hz)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)實施例44 8-氨基-4-(2，3-二甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2，3-二甲氧基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.29(S，1H，-NHCH2-)，9.04(s，1H，-N＝CH-)，7.55(d，1H，芳H，J＝9.28Hz)，7.11(m，3H，芳H，6.92(m，2H，芳H)4.99(d，2H，-NHCH2-，J＝5.92Hz)，4.35(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.90(s，3H，-OCH3)，3.86(s，3H，-OCH3)，1.41(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.11Hz)實施例45 8-氨基-4-丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與丙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.20(S，1H，-NHCH2-)，9.02(s，1H，-N＝CH-)，7.59(d，1H，芳H，J＝8.59Hz)，7.17(t，1H，芳H，J＝8.05Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.47Hz)，4.95(br，2H，-NH2)，4.39(q，2H，-CO2CH2CH3)，3.80(q，2H，-NHCH2CH2CH3)，1.80(q，2H，-NHCH2CH2CH3)，1.43(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.10Hz)，1.07(t，3H，(q，2H，-NHCH2CH2CH3，J＝7.39Hz)實施例46 8-氨基-4-[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與2-(2-氨基-苯基)-乙基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.15(S，1H，-NHCH2-)，9.01(s，1H，-N＝CH-)，7.52(d，1H，芳H，J＝4.55Hz)，7.26(m，1H，芳H)，7.18(t，1H，芳H，J＝8.04Hz)，6.98(m，4H，芳H)，4.97(br，2H，-NH2)，4.38(q，2H，-CO2CH2CH3)，4.08(d，2H，-NHCH2CH2-，J＝7.29Hz)，3.03(t，2H，-NHCH2CH2-，J＝8.04Hz)1.4 3(t，3H，-CO2CH2CH3，J＝7.12Hz)實施例47 8-氨基-4-(3，5-二甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與3，5-二甲氧基-芐基胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝9.32(S，1H，-NHCH2-)，9.06(s，1H，-N＝CH-)，7.48(d，1H，芳H，J＝8.52Hz)，7.12(t，1H，芳H，J＝8.24Hz)，6.94(d，1H，芳H，J＝7.27Hz)，6.5 8(d，2H，芳H，J＝1.93Hz)，4.97(br，2H，-NH2)，4.91(d，2H，-NHCH2-，J＝6.00Hz)，4.38(q，2H，實施例48 8-氨基-4-(4-苯氧基-苯基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯的合成。
用實施例4的方法，將實施例3得到的化合物與4-苯氧基苯胺反應(yīng)，得到的化合物用實施例14后處理，制備相應(yīng)的化合物。
實施例49 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(4-甲氧基-苯基)-胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用甲氧基苯胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
實施例50的合成8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(4-異丙基-苯基)-胺用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用4-異丙基苯胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物(收率83％)。
實施例51 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(4-氟-苯基)-胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用甲氧基苯胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
實施例52 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸4-甲氧基-芐基胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用4-甲氧基-芐基胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.44(s，3H)3.83(s，3H)4.58(d，J＝5Hz，2H)4.98(br，2H)6.50-7.04(m，9H)7.28-7.32(m，3H)8.72(s，1H)10.11(s，1H)實施例53 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸3-氟-芐基胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用3-氟-芐基胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.43(s，3H)4.65(d，J＝6Hz，2H)4.98(br，2H)6.79-7.33(m，12H)8.76(s，1H)10.07(s，1H)實施例54 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(吡啶-2-甲基)-胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用(2-氨基甲基)吡啶以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.43(s，3H)3.80(s，3H)4.63(d，J＝5Hz，2H)4.98(br，2H)6.50-7.04(m，10H)7.27-7.30(m，2H)8.75(s，1H)10.11(s，1H)實施例55 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(2-甲氧基-乙基)-胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用2-甲氧基-乙基胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.44(s，3H)4.77(d，J＝4Hz，2H)4.98(br，2H)6.85-7.03(m，7H)7.24-7.33(m，2H)7.71-7.72(m，1H)8.00(s，1H)8.59-8.69(m，1H)8.95(s，1H)實施例56 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸異丙基胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用異丙基胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.44(s，3H)3.42(s，3H)3.57-3.67(m，4H)4.98(br，2H)6.73-7.02(m，7H)7.24-7.28(m，1H)8.77(s，1H)10.07(s，1H)實施例57 8-氨基-4-o-甲苯基氨基-喹啉-3-羧酸(3-異丙氧基-丙基)-胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與o-甲苯胺反應(yīng)，得到的化合物用3-異丙氧基-丙基胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.26-1.31(m，3H)2.45(s，1H)4.25-4.29(m，1H)4.96(br，2H)6.74-7.24(m，7H)7.27-7.28(m，1H)8.72(s，1H)10.03(s，1H)實施例58 8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸異丁基-胺的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用異丁基胺以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.24-1.28(m，6H)1.90-1.95(m，2H)2.45(s，3H)3.58-3.69(m，4H)4.98(br，2H)6.76-7.01(m，6H)7.25-7.28(m，1H)7.50(s，1H)8.74(s，1H)10.36(s，1H)實施例59的合成8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸allyl酯用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用烯丙醇以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)0.99-1.04(m，3H)1.28(d，J＝6Hz，3H)1.58-1.65(m，2H)4.16-4.21(m，1H)4.84-4.92(m，4H)6.14(d，J＝7Hz，1H)6.89(d，J＝7Hz，1H)7.21-7.44(m，4H)7.66-7.71(m，1H)8.37(s，1H)8.64(s，1H)8.65(s，1H)實施例60 8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸丙酯的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用丙醇以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)4.87-5.14(m，6H)5.33(d，J＝10Hz，1H)5.45(d，J＝45Hz，1H)5.90-6.20(m，1H)6.94(d，J＝8Hz，1H)7.13-7.72(m，5H)8.68(d，J＝1Hz，1H)9.09(s，1H)9.90(s，1H)實施例61 8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸異丙酯的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用異丙醇以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.07(t，J＝7Hz，3H)1.80-1.87(m，2H)4.32(t，J＝6Hz，2H)4.98(br，2H)5.13(d，J＝6Hz，2H)6.93(d，J＝1Hz，1H)6.95-7.72(m，5H)8.68(s，1H)9.07(s，1H)9.84(s，1H)實施例62 8-氨基-4-[(吡啶-2甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸4-氟-芐酯的合成用實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用4-氟-芐基醇以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.27-1.44(m，6H)4.98(br，2H)5.13(d，J＝6Hz，1H)5.28-5.32(m，1H)6.93(d，J＝1Hz，1H)6.95-7.72(m，10H)8.68(s，1H)9.07(s，1H)9.84(s，1H)實施例63 8-氨基-4-[(吡啶-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸3-甲基-芐酯的合成實施例5和6的方法，將實施例4得到的化合物與(2-氨基甲基)吡啶反應(yīng)，得到的化合物用3-甲基-芐醇以實施例7和14的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)4.98(br，2H)5.13(d，J＝6Hz，2H)5.38(s，2H)6.94-7.72(m，10H)8.69(d，J＝5Hz，1H)9.08(s，1H)9.84(s，1H)實施例64 丙烷-1-磺酸[8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-]胺的合成用實施例5和8的方法，將實施例4得到的化合物與3-嗎啉-4-丙胺反應(yīng)，得到的化合物用1-丙磺酰氯以實施例9和15的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)4.98(br，2H)5.14(d，J＝6Hz，2H)5.46(s，2H)6.96(d，J＝5Hz，1H)7.15-7.74(m，9H)8.69(d，J＝5Hz，1H)9.10(s，1H)9.85(s，1H)實施例65 N-[8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-]-3-溴-苯磺酰胺的合成用實施例5和8的方法，將實施例4得到的化合物與4-(3-氨基丙基)嗎啉反應(yīng)，得到的化合物用3-溴-丙磺酰氯以實施例9和15的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.62(t，J＝7Hz，3H)3.15(s，2H)3.42-3.49(m，2H)3.59-3.63(m，2H)3.99-4.08(m，6H)5.23-5.28(m，4H)5.95-6.00(m，2H)6.71(s，2H)8.45-8.48(m，1H)8.81(s，1H)8.90-9.03(m，2H)10.76(s，1H)實施例66萘-1-磺酸[8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-]胺的合成用實施例5和8的方法，將實施例4得到的化合物與4-(3-氨基丙基)嗎啉反應(yīng)，得到的化合物用1-萘酰氯以實施例9和15的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)2.04-2.16(m，2H)2.58(s，6H)3.76(s，4H)4.33(t，J＝9Hz，2H)5.18(s，2H)6.90-6.93(m，1H)7.28-7.73(m，5H)8.18(d，J＝8Hz，2H)9.39(s，1H)實施例67 4-氨基-N-[8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-1]-苯磺酰胺的合成用實施例5和8的方法，將實施例4得到的化合物與4-(3-氨基丙基)嗎啉反應(yīng)，得到的化合物用4-氨基-苯磺酰氯以實施例9和15的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.88-1.93(m，2H)2.26-2.33(m，6H)3.59(s，4H)4.24(t，J＝7Hz，2H)5.20(br，2H)6.93(t，J＝7Hz，1H)7.28-8.21(m，8H)8.58-8.61(m，1H)8.74(d，J＝7Hz，1H)9.56(s，1H)實施例68 N-[8-氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-喹啉-3-]-苯磺酰胺的合成用實施例5和8的方法，將實施例4得到的化合物與2-吡啶基-2-乙基胺反應(yīng)，得到的化合物用苯磺酰氯以實施例9和15的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)1.80-1.83(m，2H)2.09-2.21(m，6H)3.27-3.39(m，8H)4.24(s，2H)6.09(s，2H)6.45-6.87(m，3H)7.34(s，2H)7.68(d，J＝9Hz，1H)9.16(s，1H)實施例69 8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-腈的合成用實施例12的方法，將實施例12得到的化合物與4-(3-氨基丙基)嗎啉反應(yīng)，得到的化合物以實施例13和16的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)；3.29(t，J＝8Hz，2H)4.65(t，J＝8Hz，2H)6.91-7.70(m，10H)8.18(d，J＝8Hz，2H)8.49(d，J＝7Hz，1H)9.41(s，1H)實施例70 8-氨基-4-苯基氨基-喹啉-3-腈的合成用實施例12的方法，將實施例12得到的化合物與苯胺反應(yīng)，得到的化合物以實施例13和16的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.95-2.01(m，2H)2.62-2.69(m，6H)3.81-3.90(m，4H)4.07-4.12(m，2H)4.97(s，2H)6.94-6.97(m，1H)7.28-7.31(m，2H)8.09(s，1H)8.44(s，1H)實施例71 8-氨基-4-(2-吡啶-2-乙基氨基)-喹啉-3-腈的合成用實施例12的方法，將實施例12得到的化合物與2-吡啶-2-乙基胺反應(yīng)，得到的化合物以實施例13和16的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)5.32(br，2H)6.99-7.46(m，9H)8.58(s，1H)實施例72 8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-腈的合成用實施例12的方法，將實施例12得到的化合物與3-異丙氧基丙基胺反應(yīng)，得到的化合物以實施例13和16的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)3.25(t，J＝6Hz，2H)4.29-4.34(m，2H)6.95(t，J＝5Hz，1H)7.23-7.36(m，4H)7.68-7.74(m，1H)8.10(s，1H)8.63(s，1H)8.65(s，1H)實施例73 N-[8-氨基-4-(3-嗎啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-]-C-(2-氨基-苯基)-甲磺酰胺的合成用實施例5和8的方法，將實施例4得到的化合物與芐基胺反應(yīng)，得到的化合物2-氨基-α-甲苯磺酰氯以實施例9和15的方法后處理，制備相應(yīng)的化合物。
1H NMR(CDCl3)1.26-1.28(m，6H)2.05-2.09(m，2H)3.66-3.78(m，3H)4.07-4.11(m，2H)4.98(br，2H)6.93-7.28(m，4H)8.44(s，1H)按照上述實施例的方法，制備了8-氨基-4-(2-氨基-芐基氨基)-喹啉-3-酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙烯基酯，和8-氨基-4-(3-嗎啉-4-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙酯。
試驗例實施例Acaspase活力抑制的檢測實施例A.1人類caspase-3重組酶的制備按先前報道(Rotonda J.et al.，Nat Struct Biol 3(7)617-25，1996)，人類caspase-3重組酶的活性形式制備于大腸桿菌(E.coli)異型表達系統(tǒng)。簡而言之，每個編碼caspase-3 p12和p17亞組的cDNA以PCR分別擴增，且被亞克隆成pET3-a表達載體(Novagen)，然后被轉(zhuǎn)染為大腸桿菌菌株BL21(DE3)。細菌培養(yǎng)基(0.5升/轉(zhuǎn)染子)保持37℃直到細胞的對數(shù)增長階段，然后異丙基-1-硫-D-吡喃半乳糖苷(IPTC)(Pharmacia)增加到最終的濃度(0.5mM)。保溫3小時后，將細菌制成標本并在裂解緩沖液中通過聲波降解法裂解(20mM三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽pH8.0，1mM EDTA，2mM二硫代蘇糖醇(DTT)，100mM氯化鈉，200ug/ml的溶解酵素)。離心過濾后，每個轉(zhuǎn)染子的標本溶解在6M尿素并迅速混合100mM HEPES/KOH(pH7.5)，10％蔗糖，0.1％CHAPS，0.5M氯化鈉，10mM DTT，稀釋至50倍。蛋白質(zhì)濃度用Bradford法確定(Bio-Rad)，以牛血清蛋白為標準。
為了確定是否獲得了期望的蛋白質(zhì)，cDNA轉(zhuǎn)染子的細胞溶解產(chǎn)物用SDSPAGE(14％)及用考馬斯藍染色法分析實施例A.2caspase-3抑制的酶檢測200ul檢測液放于96-孔板20mM HEPES/KOH(pH7.5)，10％蔗糖，10mM DTT，0.2mM EDTA，0.1％CHAPS，200ng酶和2.5uM底物。
熒光底物，芐氧基羰基-Asp-Glu-Val-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧雜萘鄰?fù)?Ac-DEVD-AFC)，購于Sigma(St Louis，MO)，溶于DMSO制成2.5mM儲備液，使用前于-20℃保存。
37℃保溫1小時后，用讀盤熒光儀(Victor 1420)檢測AFC的釋放量(7-氨基-4-三氟甲基-氧雜萘鄰?fù)?。激發(fā)波長分別為400nm and 510nm?；衔飳γ富盍Φ囊种谱饔?，通過2，20或200uM三種不同濃度確定，三個測試的等溫線以非線性回歸分析(GraphPad Prism Program，San Diego，CA)通過計算機計算而得IC50值。
表1

*20μM其中，參考化合物(S)-1-甲基-5-(1-[2-(苯氧基甲基)吡咯烷基]磺酰基)吲哚滿二酮(GlaxoSmithKline)在20μM時，抑制caspase-3 76.8％的活力。
上表中的化合物與文獻相比，顯示了對caspase-3有效的抑制作用。特別是，8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯和8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯有較高的活性。
實施例B活力抑制的選擇性測試為了研究本發(fā)明中的化合物對caspase酶的選擇性以及對其他caspase酶的抑制作用，同時評價了caspase-1，6，7和8。
37℃保溫1小時后，用讀盤熒光儀(Victor 1420)檢測AFC的釋放量(7-氨基-4-三氟甲基-氧雜萘鄰?fù)?。激發(fā)波長分別為400nm and 510nm?；衔飳γ富盍Φ囊种谱饔茫ㄟ^2，20或200uM三種不同濃度確定，三個測試的等溫線以非線性回歸分析(GraphPad Prism Program，San Diego，CA)通過計算機計算而得IC50值。
Caspase-1，6，7和8購于BIOMOL Research Lab或at或ies Inc(Plymouth Meeting，PA，USA)。
對于每種酶的氧雜萘鄰?fù)獰晒獾孜飶腟igma/RBI獲得(St.Louis，MO，USA)。檢測中所用的化合物為8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯。除表2所示的酶及其底物不同外，用檢測caspase-3同樣的方法確定caspase-1，6，7或8酶活性。
表2

*Ac-YVAD-AFC；N-乙?；?Tyr-Val-Ala-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧雜萘鄰?fù)?*Ac-VEID-AFE；N-乙?；?Val-Glu-Ile-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧雜萘鄰?fù)?**Ac-DEVD-AFC；N-乙酰基-Asp-Glu-Val-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧雜萘鄰?fù)?***Ac-AEVD-AFC；N-乙?；?Ala-Glu-Val-Asp-7-氨基-4-三氟甲基氧雜萘鄰?fù)Y(jié)果可以看出，本發(fā)明中的化合物對于caspase-1，3，6，7和8的IC50值，分別為≥200uM，5.6uM，≥200uM，14.7uM和≥200uM。從結(jié)果可以看出本發(fā)明中的化合物對caspase-3顯示出選擇性的抑制作用。
行業(yè)應(yīng)用本發(fā)明中新型的喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類可以通過抑制caspase-3的活力來有效的治療與caspase相關(guān)的疾病，如阿爾茨海默癥，亨廷頓舞蹈病 帕金森氏癥，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，艾滋病，缺血性腦卒中，創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，骨關(guān)節(jié)炎等。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，雖然本發(fā)明已以較佳實施例揭露如上，然而并非用以限定本發(fā)明，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭示的方法及技術(shù)內(nèi)容作出些許的更動或修飾為等同變化的等效實施例，但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類，該喹啉衍生物為下式1，其特征在于 式1其中R2為H；鹵素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的環(huán)烷基；[其中Y為O；N；或S；A為H；非取代或被C1-C3的烷基取代的C3-C6的鏈烯基；C3-C6的環(huán)烷基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基或C1-C6的烷氧基取代的C6-C14的芳基；C1-C6的烷氧基烷基；非取代或被C6-C14的芳基或5-15個原子的雜芳基取代的C1-C6的烷基(其中芳基為非取代或被鹵素、C1-C6的烷基C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基團)，R3為H；鹵素；取代或非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C 3-C6的環(huán)烷基；n等于0，1，2或3]；R為H；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2，3或4；R4為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15個原子的雜芳基；C3-C6的環(huán)烷基；非取代或被C1-C6的烷基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或于5-15個原子的雜環(huán)基團連接C6-C14的芳基；R5為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或為C1-C6的烷氧基烷基)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2為H；鹵素；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或者C3-C6的環(huán)烷基；R1為 [其中Y為O或N；A為H；C3-C6的鏈烯基；C3-C6的環(huán)烷基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基或C1-C6的烷氧基烷基取代的C6-C14的芳基；或非取代或被C6-C14的芳基或5-15個原子的雜芳基取代的C1-C6的烷基(其中芳基為非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基，C1-C6的烷氧基或氨基取代的芳基基團)，R3為H；鹵素；取代或非取代的氨基；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；C1-C6的烷氧基烷基；或C3-C6的環(huán)烷基；n等于0，1，2或3]；R為H；C1-C6的烷基取代的C6-C14的芳基C1-C6的烷基取代的5-15個原子的雜環(huán)基團；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2，3或4；R4為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15個原子的雜芳基；C3-C6的環(huán)烷基；5-15個原子的雜環(huán)基團；或于5-15個原子的雜環(huán)基團連接C6-C14的芳基；R5為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；或為C1-C6的烷氧基烷基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于式1的化合物為R2為H；R1為 (其中Y為O；A為H；C3-C6的鏈烯基；或C1-C6的烷基)，R為H；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2或3；R4為H；C1-C6的烷基；C1-C6的烷氧基；非取代或被鹵素、C1-C6的烷基、C1-C6的鹵烷基、C1-C6的烷氧基或氨基取代的C6-C14的芳基；5-15個原子的雜芳基；C3-C6的環(huán)烷基；5-15個原子的雜環(huán)基團；或于5-15個原子的雜環(huán)基團連接C6-C14的芳基；R5為H；C1-C6的烷基；或為C1-C6的烷氧基烷基)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R2為H；R1為 (其中Y為O；A為丙烯基或乙基)；R為H；或基團-(CH2)n-CHR4R5(其中n等于0，1，2，3或4；R4為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；甲氧基或乙氧基；非取代或被氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或氨基取代的苯基或萘基；吡啶基；己基；嗎啉基，噻吩基；苯并二氧戊環(huán)；R5為H；甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基；甲氧基甲基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于其中所述的化合物選自8-氨基-4-芐基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-環(huán)己基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(萘基-1-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(吡啶基-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(噻吩-2-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4--丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[(苯并[1，3]-二氧戊環(huán)-5-甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-三氟甲基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯8-氨基-4-(1-甲氧基甲基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-異丁基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-異丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-氟-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-氟-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-甲氧基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-甲基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-苯乙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-苯丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-苯丁基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-氯芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(4-氯-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-丙基氨基-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-[2-(2-氨基苯基)-乙基氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-氨基-芐基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙烯酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸丙酯，8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸丙酯，或他們適于藥用的鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物選自8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，或他們適于藥用的鹽類。
7.一種制備式1結(jié)構(gòu)化合物及其適于藥用的鹽類的方法，其特征在于其包括如下步驟(1)將具有式2結(jié)構(gòu)的化合物和具有式3結(jié)構(gòu)的化合物在100～150℃，無溶劑的條件下加熱反應(yīng)，或在有機溶劑的沸點下反應(yīng)以得到具有式4結(jié)構(gòu)的化合物；(2)在200℃～溶劑的沸點間加熱反應(yīng)，環(huán)化式4化合物以得到具有式5結(jié)構(gòu)的化合物；(3)式5化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反應(yīng)制備式6的化合物，其中X為鹵素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯為底物，在有機溶劑中具有堿的情況下在-10℃～室溫下反應(yīng)，制備式6化合物，其中X為磺酸酯或磷酸酯；(4)式6化合物和式7的胺在有機溶劑中，室溫至溶劑沸點的溫度間反應(yīng)，制備式8化合物；(5)以水和有機溶劑所組成的混合溶劑中的堿水解式8化合物得到如式9所示結(jié)構(gòu)化合物；(6)以化合物9及亞硫酰氯，磺酰氯或磷酰氯為反應(yīng)底物，在有機溶劑中具有堿的情況下，在-10℃至室溫下反應(yīng)得到如式10所示結(jié)構(gòu)的化合物；(7)以化合物10、11為底物，在有機溶劑中在室溫至溶劑沸點間反應(yīng)，制備如式12所示的化合物；以及(8)在有機溶劑中，在室溫以金屬催化劑與氫氣還原式12化合物，制備式1a所示結(jié)構(gòu)的化合物。 式1a 式2 式3 式4 式5 式6式7RNH2 式8 式9 式10式11aHOA式11bH2NA式11cHSA 式12其中R、R1、R2和A如權(quán)利要求1所定義，X為鹵素、磺酸酯或磷酸酯。
8.一種制備式1b結(jié)構(gòu)化合物及其適于藥用的鹽類的方法，其特征在于其包括如下步驟(1)將具有式2結(jié)構(gòu)的化合物和具有式3結(jié)構(gòu)的化合物在100～150℃，無溶劑的條件下加熱反應(yīng)，或在有機溶劑的沸點下反應(yīng)以得到具有式4結(jié)構(gòu)的化合物；(2)在200℃～溶劑的沸點間加熱反應(yīng)，環(huán)化式4化合物以得到具有式5結(jié)構(gòu)的化合物；(3)式5化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反應(yīng)制備式6的化合物，其中X為鹵素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯為底物，在有機溶劑中具有堿的情況下，在-10℃～室溫下反應(yīng)，制備式6化合物，其中X為磺酸酯或磷酸酯；(4)式6化合物和式7的胺在有機溶劑中，室溫至溶劑沸點的溫度間反應(yīng)，制備式8化合物；(5)以水和有機溶劑所組成的混合溶劑中的堿水解式8化合物得到如式9所示結(jié)構(gòu)化合物；(6)以用于Curtius重排的化合物9與疊氮化鈉或二苯基磷?；锖桶吩谟袡C溶劑中，沸點下反應(yīng)，得到如式13所示結(jié)構(gòu)的化合物；(7)化合物13在有機溶劑中，在室溫至溶劑沸點間與式14結(jié)構(gòu)的取代磺酰氯化合物反應(yīng)，制備如式15所示的化合物；以及(8)在有機溶劑中，在室溫以金屬催化劑與氫氣還原式15化合物，制備式1b所示結(jié)構(gòu)的化合物。 式1b 式2 式3 式4 式5 式6式7RNH2 式8 式9 式13 式14 式15其中R、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，X為鹵素、磺酸酯或磷酸酯。
9.一種制備具有式1c結(jié)構(gòu)化合物及其適于藥用鹽類的方法，其特征在于其包括如下步驟(1)將具有式16結(jié)構(gòu)的化合物和具有式17結(jié)構(gòu)的化合物在100～150℃，無溶劑的條件下加熱反應(yīng)，或在有機溶劑的沸點下反應(yīng)以得到具有式18結(jié)構(gòu)的化合物；(2)在200℃～溶劑的沸點間加熱反應(yīng)，環(huán)化式18化合物以得到具有式19結(jié)構(gòu)的化合物；(3)式19化合物與磷酰氯，三氯化磷或五氯化磷反應(yīng)制備式20的化合物，其中X為鹵素；或者以式5化合物和磺酰氯或磷酰氯為底物，在有機溶劑中具有堿的情況下，在-10℃～室溫下反應(yīng)，制備式20化合物，其中X為磺酸酯或磷酸酯；(4)式20化合物和式7的胺在有機溶劑中，在室溫至溶劑沸點的溫度間反應(yīng)，制備式21化合物；以及(5)在有機溶劑中，在室溫以金屬催化劑與氫氣還原式21化合物，制備式1c所示結(jié)構(gòu)的化合物。 式1c 式16 式17 式18 式19 式20 式21式7RNH2其中R和R2如權(quán)利要求1所定義，X為鹵素、磺酸酯或磷酸酯。
10.一種通過抑制caspase-3活力來治療caspase相關(guān)疾病的藥用組合物，其特征在于含有效量的式1結(jié)構(gòu)的化合物或其適于藥用的鹽類， 式1其中，R、R1和R2如權(quán)利要求1定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥用組合物，其特征在于式1化合物選自8-氨基-4-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-嗎啉-4-基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(3-異丙氧基-丙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，8-氨基-4-(2-甲氧基-乙基氨基)-喹啉-3-羧酸乙酯，及他們適于藥用的鹽類。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥用組合物，其特征在于與caspase相關(guān)的疾病為阿爾茨海默癥，亨廷頓舞蹈病，帕金森氏癥，肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化，艾滋病，缺血性腦卒中，創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷或骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對caspase－3活力有抑制作用的，結(jié)構(gòu)如式I所示的喹啉衍生物及其適于藥用的鹽類以及他們的制備方法。其中，R
文檔編號A61P25/16GK1662505SQ03814411
公開日2005年8月31日 申請日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者金圣圭, 鄭允誠, 孔宰洋, 樸石圭 申請人:永進藥品工業(yè)株式會社, 韓國化學(xué)研究院