專利名稱：用于治療高脂血癥的包含硫氮雜基團(tuán)的肽衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并硫氮雜衍生物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物及其前藥。這些苯并硫氮雜衍生物具有回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)抑制活性，并因此具有治療與高脂血癥有關(guān)的病癥的價值，并且它們可用于治療溫血動物例如人的方法中。本發(fā)明還涉及制備所述苯并硫氮雜衍生物的方法，含有所述苯并硫氮雜衍生物的藥物組合物，以及所述苯并硫氮雜衍生物在制備用于抑制溫血動物例如人中的IBAT的藥物中的應(yīng)用。
眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇濃度升高有關(guān)的高脂血癥是心血管動脈粥樣硬化疾病的主要危險因素(例如“CoronaryHeart DiseaseReducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等人；Circulation 1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular DiseaseA Statement forHealthcare Professionals from the American Heart Association”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.，等人；Circulation，1999，100，1134-46)。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，干擾腸道腔內(nèi)膽汁酸循環(huán)可降低膽固醇水平。以前制定的降低膽固醇濃度的治療包括例如使用HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選他汀類藥物例如辛伐他汀和氟伐他汀進(jìn)行治療，或使用膽汁酸結(jié)合劑例如樹脂進(jìn)行治療。經(jīng)常使用的膽汁酸結(jié)合劑是例如考來烯胺和cholestipol。一種最近提出的治療(“Bile Acids andLipoprotein Metabolisma Renaissance for Bile Acids in thePost Statin Era”Angelin B，Eriksson M，Rudling M；CurrentOpinion on Lipidology，1999，10，269-74)包括使用具有IBAT抑制作用的物質(zhì)進(jìn)行治療。
膽汁酸從胃腸道的重吸收是正常的生理過程，其主要通過IBAT機(jī)制在回腸中發(fā)生。IBAT抑制劑可用于治療高膽固醇血癥(參見例如“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemicagents having hypocholesterolaemic properties”，Biochemicaet Biophysica Acta，1210(1994)255-287)。因此，具有這種IBAT抑制活性的合適的化合物可用于治療高脂血癥。已經(jīng)描述了具有這種IBAT抑制活性的化合物，參見例如在下列文獻(xiàn)中描述的化合物WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/38182、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/50051、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286和EP 0 864 582。
本發(fā)明的另一個方面涉及本發(fā)明化合物在治療異常脂肪血癥和疾病例如下列病癥中的應(yīng)用高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α-脂蛋白血癥(低HDL)。此外，預(yù)計這些化合物可用于預(yù)防和治療不同臨床病癥，例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心絞痛、外周血管疾病，心血管組織例如心臟、瓣膜、脈管系統(tǒng)、動脈和靜脈炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂紋，白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤、內(nèi)膜增厚、內(nèi)側(cè)變薄(medial thinning)、感染性和手術(shù)性創(chuàng)傷和血管血栓形成、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作。
本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)一些苯并硫氮雜化合物令人驚奇地抑制IBAT。預(yù)計這樣的特性具有治療與高脂血癥有關(guān)的疾病的價值。
因此，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥
其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-4烷基；R3是氫、羥基或鹵素；R4是可任選被羥基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-4烷基，其中a是0-2；R5是羥基或HOC(O)CH(R6)NH-；R6選自氫和任選被羥基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-3烷基，其中a是0-2；條件是，當(dāng)R1和R2都是丁基，R5是羥基，且R4是甲硫基甲基、甲基亞磺?；谆?、2-甲硫基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基時；則R3不是氫；以及條件是，當(dāng)R1和R2都是丁基，R5是HOC(O)CH(R6)NH-，R6是羥基甲基，且R4是羥基甲基時；則R3不是氫。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基。例如，“C1-4烷基”和C1-3烷基包括甲基、乙基和丙基以及異丙基。然而，對單獨(dú)烷基例如‘丙基’的提及專指直鏈形式，對單獨(dú)支鏈烷基例如‘異丙基’的提及專指支鏈形式。類似的規(guī)定適用于其他基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽是例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與以下酸形成的酸加成鹽無機(jī)酸或有機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的合適的可藥用鹽是堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，或與能提供生理可接受陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如與甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
式(I)化合物可以以前藥的形式給藥，所述前藥在人體或動物體內(nèi)分解以釋放出式(I)化合物。前藥的實(shí)例包括式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酯以及可在體內(nèi)水解的酰胺。
含有羧基或羥基的式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酯是例如在人體或動物體內(nèi)水解以產(chǎn)生母酸或醇化合物的可藥用酯。對于羧基，合適的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯，C1-6鏈烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙酯，并且可在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酯包括無機(jī)酸酯例如磷酸酯，和α-酰氧基烷基醚以及在體內(nèi)發(fā)生酯水解以生成母羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對于羥基，可在體內(nèi)水解的酯形成基團(tuán)的選擇包括鏈烷?；⒈郊柞；⒈交阴；腿〈谋郊柞；捅交阴；?，烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。苯甲?；系娜〈膶?shí)例包括嗎啉代和哌嗪子基，所述取代基經(jīng)由亞甲基從環(huán)氮原子連接到苯甲?；h(huán)的3-或4-位上。
對于含有羧基的式(I)化合物的可在體內(nèi)水解的酰胺，合適的酰胺是例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具有IBAT抑制活性的所有這樣的旋光異構(gòu)體、非對映體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及具有IBAT抑制活性的式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)當(dāng)理解，一些式(I)化合物可以以溶劑化以及脫溶劑化形式例如水合物形式存在。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括具有IBAT抑制活性的所有這樣的溶劑化形式。
R1、R2、R3、R4、R5和R6的具體值如下。如果適當(dāng)?shù)脑?，這樣的值可用于在上下文中所定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨浮?br>
R1和R2都是丁基。
R1和R2當(dāng)中有一個是乙基，另一個是丁基。
R3是氫或羥基。
R3是氫。
R3是4-羥基。
R4選自C1-4烷基、羥基甲基、1-羥基乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲基亞磺?；谆⒓谆酋；谆?-甲硫基乙基、2-甲基亞磺?；一?-甲磺?；一?br>
R4選自甲基和乙基。
R5是羥基。
R5是HOC(O)CH(R6)NH-。
R6選自氫、甲基和羥基甲基。
在(R5C(O))C*(R4)(H)(NHC(O))的手性中心是S構(gòu)型。
在(R5C(O))C*(R4)(H)(NHC(O))的手性中心是R構(gòu)型。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了式(I)化合物，所述式(I)化合物是式(I′)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥 其中R4選自C1-4烷基、羥基甲基、1-羥基乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲基亞磺?；谆?、甲磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、2-甲基亞磺?；一?-甲磺?；一?，且R3是羥基；或者R4選自C1-4烷基、1-羥基乙基、甲磺?；谆?、2-甲基亞磺?；一?-甲磺酰基乙基，且R3是氫。
合適的本發(fā)明化合物包括1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺?；?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺?；一?氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?br>
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
其它合適的本發(fā)明化合物是1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基亞磺?；?氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
在本發(fā)明的另-個方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是任何實(shí)施例化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是涉及式(I)化合物或其可藥用鹽的方面。
本發(fā)明的另一個方面提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥的方法，所述方法(其中除非另有說明，變量基團(tuán)如式(I)中所定義)包括方法1)將式(II)苯并硫氮雜氧化
方法2)將式(III)化合物 與式(IV)化合物反應(yīng) 其中L是可置換的基團(tuán)；方法3)將式(V)酸或其活化衍生物
與式(VI)胺反應(yīng) 方法4)將式(VII)酸或其活化衍生物 與式(VIII)胺反應(yīng)
方法5)對于其中R5是HOC(O)CH(R6)NH-的式(I)化合物；將其中R5是羥基的式(I)化合物與式(IX)胺反應(yīng)HOC(O)CH(R6)NH2(IX)方法6)將式(X)化合物或式(XI)化合物脫保護(hù) 其中Pg是酸保護(hù)基；方法7)將式(XII)化合物
其中L是可置換的基團(tuán)；與甲硫醇反應(yīng)；之后如果需要或希望的話i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
L是可置換的基團(tuán)，合適的L是例如鹵素或磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
Pg是酸保護(hù)基，合適的Pg在下文中作為羧基保護(hù)基給出。Pg優(yōu)選為C1-4烷基。
對于上述反應(yīng)，合適的反應(yīng)條件如下。
方法1)可在標(biāo)準(zhǔn)硫氧化條件下將式(II)苯并硫氮雜氧化；例如在0℃至回流溫度下，優(yōu)選在室溫或接近室溫下，使用過氧化氫和三氟乙酸。
式(II)化合物可依據(jù)反應(yīng)方案I制得。
反應(yīng)方案I其中L是如上所定義的可置換的基團(tuán)，且Y是可置換的基團(tuán)例如鹵素。
式(IIa)和(IIc)化合物是市售化合物，或者它們是文獻(xiàn)中已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
方法2)可將式(III)醇與式(IV)化合物在以下條件下反應(yīng)在堿例如無機(jī)堿如碳酸鈉或有機(jī)堿如Hunigs堿存在下，在合適的溶劑例如MeCN、二氯甲烷或四氫呋喃存在下，在0℃至回流溫度下，優(yōu)選在回流或接近回流溫度下。
式(III)化合物可通過使用方法1)中的條件將式(IIg)化合物氧化來制得。
式(IV)化合物是市售化合物，或者它們是文獻(xiàn)中已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
方法3)、方法4和方法5)可在合適的偶聯(lián)試劑存在下將酸與胺偶聯(lián)在一起?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)試劑來作為合適的偶聯(lián)試劑，或使用例如羰基二咪唑和二環(huán)己基碳二亞胺，任選在催化劑例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯四氫呋喃和DMF。偶聯(lián)反應(yīng)可在-40至40℃溫度下方便地進(jìn)行。
合適的活化酸衍生物包括酰鹵，例如酰氯，和活化酯例如五氟苯基酯。這些類型化合物與胺的反應(yīng)是本領(lǐng)域眾所周知的，例如它們可在堿例如上述堿存在下，在合適的溶劑例如上述溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可在-40至40℃溫度下方便地進(jìn)行。
式(V)或(VII)化合物可依據(jù)反應(yīng)方案1，使用合適的化合物代替式(IV)化合物來制得。
式(VI)、(VIII)和(IX)胺是市售化合物，或者它們是文獻(xiàn)中已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。
方法6)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如下述條件下將式(IX)或(XI)保護(hù)的酸脫保護(hù)。
式(X)或(XI)保護(hù)的酸可通過將任何上述方法進(jìn)行適當(dāng)改變來制得。
方法7)可將式(XII)化合物與甲硫醇在以下條件下反應(yīng)在堿例如無機(jī)堿如碳酸鈉或有機(jī)堿如Hunigs堿存在下，在合適的溶劑例如DMF或THF存在下，在0℃至回流溫度下。
式(XII)化合物可通過將任何上述方法進(jìn)行適當(dāng)改變來制得。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物中的一些不同環(huán)取代基可在上述方法之前或之后立即通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入，或者通過常規(guī)官能團(tuán)修飾來產(chǎn)生，并且同樣也包括在本發(fā)明方法的方面中。這樣的反應(yīng)和修飾包括例如，通過芳族取代反應(yīng)、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化來引入取代基。所述處理的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的特定實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入?；?；使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的特定實(shí)例包括通過例如用鎳催化劑催化氫化，或者在鹽酸存在下和加熱下用鐵處理來將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。
應(yīng)當(dāng)理解，在本文所提及的某些反應(yīng)中，可能需要/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。需要或希望保護(hù)的情況以及合適的保護(hù)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?？梢罁?jù)標(biāo)準(zhǔn)慣例使用常規(guī)保護(hù)基(參見T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley和Sons，1991)。因此，在本文所提及的某些反應(yīng)中，如果反應(yīng)物包含基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，可能希望將該基團(tuán)保護(hù)。
對于氨基或烷基氨基，合適的保護(hù)基是例如?；珂溚轷；缫阴；?，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基，或芳?；绫郊柞；?。對于上述保護(hù)基，脫保護(hù)條件必須根據(jù)所選的保護(hù)基來改變。因此，例如，酰基例如鏈烷?；蛲檠趸驶赏ㄟ^例如使用合適的堿例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉進(jìn)行水解來除去?；蛘撸；缡宥⊙趸驶赏ㄟ^例如用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理來除去，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基可通過例如用催化劑如披鈀炭氫化或者通過用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來除去。對于伯氨基，合適的保護(hù)基是例如鄰苯二甲酰基，鄰苯二甲酰基可通過例如用烷基胺如二甲基氨基丙基胺處理或者用肼處理來除去。
對于羥基，合適的保護(hù)基是例如?；珂溚轷；缫阴；?，芳?；绫郊柞；蚍蓟谆缙S基。對于上述保護(hù)基，脫保護(hù)條件必須根據(jù)所選的保護(hù)基來改變。因此，例如，?；珂溚轷；蚍减；赏ㄟ^例如使用合適的堿例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉進(jìn)行水解來除去?；蛘?，芳基甲基例如芐基可通過例如用催化劑如披鈀炭氫化來除去。
對于羧基，合適的保護(hù)基是例如酯化基團(tuán)如甲基或乙基，其可通過例如用堿如氫氧化鈉水解來除去，或者是例如叔丁基，其可通過例如用酸如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來除去，或者是例如芐基，其可通過例如用催化劑如披鈀炭氫化來除去。
保護(hù)基可在合成中的任何適宜階段使用化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)技術(shù)來除去。
如上所述，在本發(fā)明中定義的化合物具有IBAT抑制活性。這些性質(zhì)可使用例如用于測定IBAT-轉(zhuǎn)染細(xì)胞中膽汁酸攝取的體外試驗(yàn)來進(jìn)行評價(Smith L.，Price-Jones M.J.，Hugnes K.T.和Jones N.R.A.；J Biomolecular Screening，3，227-230)，或通過測定對小鼠/大鼠中放射標(biāo)記的膽汁酸吸收的影響來在體內(nèi)進(jìn)行評價(LewisM.C.，Brieaddy L.E.and Root C.，J.，J Lip Res 1995，36，1098-1105)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物可呈適于口服給藥的形式，例如片劑或膠囊，適于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射、血管內(nèi)注射或輸注)的形式，例如無菌溶液、懸浮液或乳液，適于局部給藥的形式，例如膏劑或霜劑，或適于直腸給藥的形式，例如栓劑。
上述組合物一般可使用常規(guī)賦形劑通過常規(guī)方法制得。
式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥通常以如下的單位劑量對溫血動物給藥，所述單位劑量在5-5000mg/平方米動物體表面積，即約0.1-100mg/kg或0.01-50mg/kg范圍內(nèi)，并且這通常提供治療有效劑量。在本發(fā)明的另一個方面中，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥通常以如下的單位劑量對溫血動物給藥，所述單位劑量在0.001-20mg/kg或0.1-200mg/天，特別是1-20mg/天的范圍內(nèi)，以提供治療有效劑量。單位劑型例如片劑或膠囊通常含有例如1-250mg活性組分。優(yōu)選采用1-50mg/kg的日劑量。在另一個方面，采用0.02-20mg/kg的日劑量。然而，日劑量需要根據(jù)所治療的宿主、具體的給藥途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重程度來改變。因此，最佳劑量可由負(fù)責(zé)治療任何具體患者的醫(yī)生來確定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了用于在溫血動物例如人的預(yù)防或治療方法中使用的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥是有效的IBAT抑制劑，并因此具有治療與高脂血癥有關(guān)的病癥的價值。
因此，根據(jù)本發(fā)明的該方面，本發(fā)明提供了用作藥物的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療異常脂肪血癥和疾病例如下列病癥的藥物中的應(yīng)用高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α-脂蛋白血癥(低HDL)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療不同臨床病癥的藥物中的應(yīng)用，所述臨床病癥是例如動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心絞痛、外周血管疾病，心血管組織例如心臟、瓣膜、脈管系統(tǒng)、動脈和靜脈炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂紋，白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤、內(nèi)膜增厚、內(nèi)側(cè)變薄、感染性和手術(shù)性創(chuàng)傷和血管血栓形成、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、心絞痛、外周血管疾病、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療高脂血癥的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療異常脂肪血癥和疾病例如下列病癥的方法高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β-脂蛋白血癥(高LDL)、高前β-脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α-脂蛋白血癥(低HDL)，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療不同臨床病癥例如以下病癥的方法動脈粥樣硬化、動脈硬化、心律失常、高血栓形成病癥、血管功能障礙、內(nèi)皮功能障礙、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心絞痛、外周血管疾病，心血管組織例如心臟、瓣膜、脈管系統(tǒng)、動脈和靜脈炎癥、動脈瘤、狹窄、再狹窄、血管斑、血管脂紋，白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤、內(nèi)膜增厚、內(nèi)側(cè)變薄、感染性和手術(shù)性創(chuàng)傷和血管血栓形成、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、心絞痛、外周血管疾病、中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
有證據(jù)表明，IBAT抑制劑可用于治療和/或預(yù)防膽石。根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療和/或預(yù)防膽石的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
治療或預(yù)防所需的劑量大小需要根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重程度來改變?？刹捎迷诶?-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg范圍內(nèi)的單位劑量。
上面定義的IBAT抑制活性可作為單一治療應(yīng)用，或者除了本發(fā)明化合物以外，還可以采用一種或多種其它物質(zhì)和/或治療。這樣的聯(lián)合治療可通過同時、順序或單獨(dú)地施用各治療成分來實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的該方面，本發(fā)明提供了藥品，其中包含如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，和如上所定義的另外的IBAT抑制物質(zhì)以及用于聯(lián)合治療高脂血癥的另外的降脂血劑。
在本發(fā)明的另一個方面中，可將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥聯(lián)合給藥。合適的HMGCo-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域眾所周知的他汀類藥物(statins)。具體的他汀類藥物有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、美伐他汀和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。特定的他汀類藥物是阿托伐他汀或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。更特定的他汀類藥物是阿托伐他汀鈣鹽。另一特定的他汀類藥物是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。優(yōu)選的特定他汀類藥物是羅蘇伐他汀鈣鹽。
在本發(fā)明的另一個方面中，可將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，和/或膽汁酸結(jié)合劑聯(lián)合給藥，以消除由于回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)被抑制而引起的結(jié)腸中有過多膽汁酸的可能危險性。在內(nèi)臟中存在過多膽汁酸可引起腹瀉。因此，本發(fā)明還提供了在包括式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥的治療期間治療患者中可能的副作用例如腹瀉。
HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥將通過其作用減少用于膽汁酸合成的內(nèi)源性膽固醇，并且在與式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥聯(lián)合使用時，具有加合的降脂作用。
對于這樣的聯(lián)合治療，合適的膽汁酸結(jié)合劑是樹脂，例如考來烯胺和cholestipol。一個優(yōu)點(diǎn)是，膽汁酸結(jié)合劑的劑量可保持低于在僅包括膽汁酸結(jié)合劑的單一治療中治療膽固醇血癥所需的治療劑量。通過降低膽汁酸結(jié)合劑的劑量，還可以防止由于患者對治療劑量的不良耐受所引起的任何可能的副作用。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的膽汁酸結(jié)合劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，以及同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的膽汁酸結(jié)合劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療高脂血癥的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療高脂血癥的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的膽汁酸結(jié)合劑。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療高脂血癥的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，以及同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和膽汁酸結(jié)合劑以及可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及膽汁酸結(jié)合劑與可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和HMGCo-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和HMGCo-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含
a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；b)在第二個單位劑型中的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；和c)包含所述第一個和第二個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；b)在第二個單位劑型中的膽汁酸結(jié)合劑；和c)包含所述第一個和第二個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；b)在第二個單位劑型中的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；c)在第三個單位劑型中的膽汁酸結(jié)合劑；和d)包含所述第一個、第二個和第三個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體；b)在第二個單位劑型中的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；和c)包含所述第一個和第二個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體；b)在第二個單位劑型中的膽汁酸結(jié)合劑；和c)包含所述第一個和第二個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體；b)在第二個單位劑型中的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；c)在第三個單位劑型中的膽汁酸結(jié)合劑；和d)包含所述第一個、第二個和第三個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與膽汁酸結(jié)合劑在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及膽汁酸結(jié)合劑在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與膽汁酸結(jié)合劑在制備用于在溫血動物例如人中治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥、HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及膽汁酸結(jié)合劑在制備用于在溫血動物例如人中治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血動物例如人施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血動物例如人施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血動物例如人施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的HMG Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，以及同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的膽汁酸結(jié)合劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血動物例如人施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的一種或多種選自下列的活性劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥 CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在WO 00/38725第7頁第22行至第10頁第17行中描述的那些，該文件引入本文以供參考； 膽固醇吸收拮抗劑，例如氮雜環(huán)丁烷酮類，如SCH 58235和在US 5,767,115中描述的那些，該文件引入本文以供參考； MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑，例如在Science，282，751-54，1998中描述的那些，該文件引入本文以供參考； 纖維酸衍生物；例如氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特； 煙酸衍生物，例如煙酸(尼克酸)、阿西莫司和戊四煙酯； 植物甾醇化合物例如stanols； 普羅布考； 抗肥胖化合物例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)； 抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能阻斷劑、α-腎上腺素能阻斷劑、β-腎上腺素能阻斷劑、混和α/β腎上腺素能阻斷劑、腎上腺素能刺激劑、鈣通道阻斷劑、利尿劑或血管擴(kuò)張劑； 胰島素； 磺酰脲類，包括格列本脲、甲苯磺丁脲； 二甲雙胍；和/或 阿卡波糖。
可以與式(I)化合物聯(lián)合使用的具體的ACE抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，包括活性代謝物，包括但不限于下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫維普利鈣、ancovenin、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?；ㄍ衅绽?、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、fosinoprilicacid、glycopril、hemorphin-4、伊屈普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、indolaprilat、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫西普利、莫西普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muracein C、噴托普利、培跺普利、培跺普利拉、甲巰酰甘酸、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹那普利、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。用于本發(fā)明的優(yōu)選的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。用于本發(fā)明的更優(yōu)選的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
用于與式(I)化合物聯(lián)合使用的優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥包括但不限于下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦。在本發(fā)明中使用的特別優(yōu)選的血管緊張素II拮抗劑或其可藥用衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
在本發(fā)明的另一個方面，可將式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥聯(lián)合給藥。合適的PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥是本領(lǐng)域眾所周知的。這些激動劑包括在以下文獻(xiàn)中描述的化合物WO 01/12187，WO 01/12612，WO 99/62870，WO 99/62872，WO99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在第634頁上列出的專利申請中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，所有這些文獻(xiàn)均引入本文以供參考。具體的PPARα和/或γ激動劑有WY-14643、氯貝丁酯、非諾貝特、苯札貝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮、eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。具體的PPARα和/或γ激動劑是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其可藥用鹽。另外合適的PPARα和/或γ激動劑是NN622/Ragaglitazar和BMS 298585。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療高脂血癥的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；b)在第二個單位劑型中的PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；和c)包含所述第一個和第二個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥盒，所述藥盒包含a)在第一個單位劑型中的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體；b)在第二個單位劑型中的PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥；和c)包含所述第一個和第二個劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了聯(lián)合治療，包括給需要這種治療的溫血動物例如人施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，并且同時、順序或單獨(dú)地施用有效量的任選與可藥用稀釋劑或載體在一起的PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
除了用于醫(yī)藥以外，式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥還可以用作藥理工具，以開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化用于評價IBAT抑制劑在實(shí)驗(yàn)室動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中的作用的體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)，作為尋求新的治療劑的一部分。
在本文中描述的很多中間體是新的，并因此作為本發(fā)明的另外特征提供。例如，當(dāng)在上述體外試驗(yàn)中測試時，式(X)和(XI)化合物表現(xiàn)出IBAT抑制活性，因此作為本發(fā)明的另外特征而要求保護(hù)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含如上所定義的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明提供了用于在溫血動物例如人的預(yù)防或治療方法中使用的如上所定義的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的該方面，本發(fā)明提供了用作藥物的如上所定義的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，本發(fā)明提供了如上所定義的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于在溫血動物例如人中治療高脂血癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明該方面的另一個特征，本發(fā)明提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中治療高脂血癥的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的式(X)或(XI)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
在上述其它藥物組合物、加工、方法、應(yīng)用以及藥物制備方面中，本發(fā)明化合物的另外和優(yōu)選的實(shí)施方案也適用。
實(shí)施例在下列非限制性實(shí)施例中舉例說明本發(fā)明，其中在適當(dāng)時以及除非另有說明，可以使用化學(xué)技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以及類似于在這些實(shí)施例中描述的技術(shù)(i)蒸發(fā)是通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空條件下進(jìn)行的，后處理操作是在通過過濾除去殘余固體例如干燥劑之后進(jìn)行的；(ii)除非另有說明，所有反應(yīng)都是在室溫，通常18-25℃溫度下于惰性氣氛下，采用HPLC級的溶劑于無水條件下進(jìn)行的；(iii)柱色譜法(通過快速操作)是用Silica gel 40-63μm(Merck)進(jìn)行的；(iv)給出產(chǎn)率僅是為了舉例說明，無需是可達(dá)到的最大產(chǎn)率；(v)式(I)終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)一般是通過核(通常質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)的；磁共振化學(xué)位移值是在氘化CDCl3中(除非另有說明)以δ標(biāo)度(從四甲基硅烷的ppm低場)測定的；除非另有說明，提供的是質(zhì)子數(shù)據(jù)；光譜是在Varian Mercury-300MHz，Varian Unityplus-400MHz，Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz光譜儀上記錄的，除非另有說明，數(shù)據(jù)是在400MHz劑量的；峰多樣性如下所示s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙峰；t，三重峰；tt，三三重峰；q，四重峰；tq，三四重峰；m，多重峰；br，寬峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB雙峰；ABdd，AB雙雙峰；dABq，AB四重峰的雙峰；LCMS是在Waters ZMD，LC柱xTerra MS C8(Waters)上記錄的，用裝配的HP 1100 MS-檢測器二極管陣列檢測；質(zhì)譜(MS)(loop)是在裝配有HP-1100 MS-檢測器二極管陣列的VG Platform II(FisonsInstruments)上記錄的；除非另有說明，給出的質(zhì)量離子是(MH+)；除非在本文中有具體的進(jìn)一步詳述，分析高效液相色譜(HPLC)是在Prep LC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上進(jìn)行的；使用具有適當(dāng)組成的MeCN和去離子水10mM乙酸銨作為流動相；(vii)中間體一般沒有進(jìn)行完全表征，純度是通過薄層色譜(TLC)、HPLC、紅外(IR)、MS或NMR分析測定的；(viii)當(dāng)把溶液干燥時，硫酸鈉是干燥劑；(ix)在上下文中可使用下列縮寫DCM 二氯甲烷；DMF N，N-二甲基甲酰胺；
TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽；EtOAc 乙酸乙酯；MeCN 乙腈；DIPEA 二異丙基乙基胺；和THF 四氫呋喃。
實(shí)施例11，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-｛(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氧基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(WO02/50051的實(shí)施例2；50mg，0.076mmol)、(2S)-2-氨基丁酸叔丁酯鹽酸鹽(20mg，0.102mmol)和N-甲基嗎啉溶解在DCM(1.0ml)中。將該混合物在室溫攪拌5分鐘。加入TBTU(30mg.0.093mmol)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余物溶解在濃甲酸(1.0ml)中。將該混合物加熱至50℃，在該溫度下保持2小時。將該反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)。通過制備HPLC純化殘余物，使用MeCN/乙酸銨緩沖液(50∶50)作為洗脫劑。獲得了30mg(53％)本標(biāo)題化合物。NMR(DMSO-d6)0.6-0.8(m，9H)，0.9-1.7(m，14H)，2.16(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.6-3.8(brs，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.75(q(AB)，2H)，5.51(d，1H)，6.65-7.30(m，11H)，8.41(d，1H)，8.50(d，1H)，9.3-9.4(brs，1H)。
實(shí)施例21，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-｛N′-[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(方法4；0.042g，0.057mmol)在EtOH(6ml，95％)中的溶液加入NaOH(0.153g，0.250mmol)在水(0.3ml)中的溶液，將該混合物攪拌1小時。將該反應(yīng)用AcOH(0.04ml)中止，濃縮，在EtOAc與水之間分配。將有機(jī)層濃縮，通過制備HPLC純化，使用40-60％MeCN在0.1M乙酸銨緩沖液中的混合物作為梯度洗脫劑。獲得了0.024g(59％)所需化合物，為白色固體。NMR(CD3OD)0.70-0.90(6H，m)，1.00-1.60(15H，m)，2.10(3H，s)，3.25(2H，s)，3.75(2H，brs)，4.25-4.40(1H，m)，4.60-4.80(2H，m)，5.60(1H，d)，6.70(1H，s)，6.90-7.50(11H，m)。
制備原料上述實(shí)施例所用的原料可商購獲得，或者可通過標(biāo)準(zhǔn)方法由已知材料方便地制得。例如，下列反應(yīng)是在上述反應(yīng)中使用的某些原料的舉例說明，而不是限制。
方法11，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜將NaOH(4.67g，116mmol)在水(10ml)中的溶液加到1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(方法2；15.45g，28.71mmol)在EtOH(160ml)內(nèi)的溶液中。將該溶液在室溫攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，把殘余物在EtOAc與1.0M HCl之間分配。將水層用EtOAc萃取2次，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物(14.28g，98％)，為白色粉末。NMR(500MHz，DMSO-d6)0.65-0.80(m，6H)，0.90-1.50(m，12H)，2.20(s，3H)，3.25(s，2H)，3.65(brs，2H)，4.80(s，2H)，6.70(s，1H)，6.80-7.30(m，6H)，13.20(s，1H)。
方法21，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-乙氧基羰基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(方法3；12.85g，28.71mmol)在MeCN(150ml)內(nèi)的懸浮液中加入溴乙酸乙酯(3.85ml，34.6mmol)、溴化四丁基銨(0.925g，2.869mmol)和碳酸鈉(12.85g，121.2mmol)。將該混合物加熱回流5小時。減壓除去溶劑，把殘余物在DCM與0.5M HCl之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。通過色譜法純化，使用DCM/EtOAc(9∶1)作為洗脫劑，獲得了所需產(chǎn)物(15.45g)，為棕褐色油狀物。NMR 0.70-0.85(m，6H)，1.00-1.55(m，15H)，2.15(s，3H)，3.10(s，2H)，3.70(brs，2H)，4.25(q，2H)，4.70(s，2H)，6.65(s，1H)，6.90-7.30(m，6H)。
方法31，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羥基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜向1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-溴-8-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(通過WO9616051所述制備相應(yīng)的3-丁基-3-乙基類似物的方法合成的；40mg，0.08mmol)中加入DMF(2ml)、甲硫醇鈉(60mg，0.85mmol)和硼氫化鈉(60mg，1.6mmol)。將該反應(yīng)在60℃進(jìn)行過夜。再加入硼氫化鈉(60mg，1.6mmol)和甲硫醇鈉(60mg，0.85mmol)，將溫度升至120℃。將該反應(yīng)在該溫度下加熱4小時，然后冷卻至室溫。在氮?dú)饬飨陆?jīng)由次氯酸鈉加入乙酸過夜。加入水和EtOAc，將水相用EtOAc萃取3次。將合并的有機(jī)相用HCl(1M)洗滌，干燥并減壓濃縮。然后通過快速色譜法純化殘余物[EtOAc∶庚烷，1∶4]，獲得了本標(biāo)題化合物0.34g(93％)。NMR 0.7-0.9(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.2(s，3H)，3.1(s，2H)，3.4(s，2H)，3.7(brs，2H)，6.7(s，1H)，6.85-7.05(m，2H)，7.2-7.4(m，2H)。
方法41，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-｛N′-[(S)-1-(乙氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基-1′-羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(方法5；0.050g，0.078mmol)、L-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.012g，0.078mmol)和N-甲基嗎啉(0.030ml，0.272mmol)在DCM(4ml)中的溶液于室溫攪拌10分鐘，然后加入TBTU(0.033g，0.103mmol)。2小時后，將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗內(nèi)，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮。通過快速硅膠色譜純化該粗產(chǎn)物(Hept∶EtOAc-1∶1)，獲得了0.048g(83％)所需產(chǎn)物，為白色固體。NMR 0.70-0.85(6H，m)，1.00-1.55(18H，m)，2.10(3H，s)，3.15(2H，s)，3.70(2H，brs)，4.05-4.25(2H，m)，4.50-4.70(2H，m)，5.50-5.65(1H，m)，6.30-6.45(1H，m)，6.65(1H，s)，6.95-7.10(3H，m)，7.20-7.50(8H，m)，8.05(1H，d)。
方法51，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基-1′-羧基甲基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基-1′-甲氧基羰基甲基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(方法6；300mg，0.46mmol)溶解在甲醇(5ml)中。將NaOH(100mg，在0.2ml水中)加到該溶液中，將該混合物在室溫攪拌1小時。加入乙酸(0.3ml)。將溶劑減壓蒸發(fā)，用DCM/水萃取殘余物。分離出DCM層，干燥并減壓蒸發(fā)，獲得了本標(biāo)題化合物270mg(92％)。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H) 3.2(brs，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.6(s，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.8(d，1H)。
方法61，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-1′-苯基-1′-甲氧基羰基甲基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜將1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-羧基甲氧基-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜(方法1；250mg，0.49mmol)、(R)-2-苯基甘氨酸甲酯鹽酸鹽(120mg，0.60mmol)和DIPEA(300mg，2.3mmol)溶解在DCM(10ml)中，將該混合物在室溫攪拌5分鐘。加入TBTU(210mg.0.65mmol)，將該混合物在室溫攪拌30分鐘。將溶劑減壓蒸發(fā)，把殘余物置于柱上，用DCM/EtOAc(90∶10)洗脫產(chǎn)物，獲得了本標(biāo)題化合物306mg(95％)。NMR(500MHz)0.7-0.8(m，6H)，1.0-1.6(m，12H)，2.1(s，3H)3.2 brs，2H)，3.6-3.8(m，5H)，4.6(ABq，2H)，5.6(d，1H)，6.6(s，1H)，6.9-7.5(m，11H)，7.9(d，1H)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥 其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-4烷基；R3是氫、羥基或鹵素；R4是可任選被羥基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-4烷基，其中a是0-2；R5是羥基或HOC(0)CH(R6)NH-；R6選自氫和任選被羥基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-3烷基，其中a是0-2；條件是，當(dāng)R1和R2都是丁基，R5是羥基，且R4是甲硫基甲基、甲基亞磺?；谆?-甲硫基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基時；則R3不是氫；以及條件是，當(dāng)R1和R2都是丁基，R5是HOC(O)CH(R6)NH-，R6是羥基甲基，且R4是羥基甲基時；則R3不是氫。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，其中R1和R2都是丁基。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，其中R1和R2當(dāng)中有一個是乙基，另一個是丁基。
4.權(quán)利要求1-3任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，其中R3是氫或羥基。
5.權(quán)利要求1-4任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，其中R4選自甲基和乙基。
6.權(quán)利要求1-5任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，其中R5是羥基。
7.式(I′)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥 其中R4選自C1-4烷基、羥基甲基、1-羥基乙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲基亞磺?；谆?、甲磺?；谆?-甲硫基乙基、2-甲基亞磺酰基乙基和2-甲磺?；一?，且R3是羥基；或者R4選自C1-4烷基、1-羥基乙基、甲磺?；谆?-甲基亞磺?；一?-甲磺?；一?，且R3是氫。
8.選自下列的式(I)化合物1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺?；?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺?；一?氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜?。?，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基亞磺酰基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜??；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
9.制備式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥的方法，所述方法(其中除非另有說明，變量基團(tuán)如式(I)中所定義)包括方法1)將式(II)苯并硫氮雜氧化 方法2)將式(III)化合物 與式(IV)化合物反應(yīng) 其中L是可置換的基團(tuán)；方法3)將式(V)酸或其活化衍生物 與式(VI)胺反應(yīng) 方法4)將式(VII)酸或其活化衍生物 與式(VIII)胺反應(yīng) 方法5)對于其中R5是HOC(O)CH(R6)NH-的式(I)化合物；將其中R5是羥基的式(I)化合物與式(IX)胺反應(yīng)HOC(O)CH(R6)NH2(IX)方法6)將式(X)化合物或式(XI)化合物脫保護(hù) 其中Pg是酸保護(hù)基；方法7)將式(XII)化合物 其中L是可置換的基團(tuán)；與甲硫醇反應(yīng)；之后如果需要或希望的話i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
10.用作藥物的權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
11.用于在溫血動物例如人的預(yù)防或治療方法中使用的權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
12.權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的藥物中的應(yīng)用。
13.在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生IBAT抑制作用的方法，所述方法包括對所述動物施用有效量的權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥。
14.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥和可藥用稀釋劑或載體。
15.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥和HMGCo-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥以及可藥用稀釋劑或載體。
16.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥和膽汁酸結(jié)合劑以及可藥用稀釋劑或載體。
17.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥和HMGCo-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥與膽汁酸結(jié)合劑以及可藥用稀釋劑或載體。
18.權(quán)利要求15或17的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是阿托伐他汀或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
19.權(quán)利要求15或17的組合物，其中所述HMG Co-A還原酶抑制劑是羅蘇伐他汀或其可藥用鹽。
20.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-8任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥和PPARα和/或γ激動劑或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體。
21.權(quán)利要求20的組合物，其中所述PPARα和/或γ激動劑是(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物及其前藥(其中變量基團(tuán)如說明書中所定義)，和所述化合物作為回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)(IBAT)抑制劑治療高脂血癥的應(yīng)用。還描述了制備所述化合物的方法以及包含所述化合物的藥物組合物。
文檔編號A61P9/10GK1659182SQ03813737
公開日2005年8月24日 申請日期2003年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者I·斯塔克, M·U·J·達(dá)爾斯特倫, S·阿倫法爾克, T·斯克亞雷特, M·萊穆雷爾 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司