專利名稱：：用于涂覆醫(yī)用植入物的組合物和方法
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及藥物組合物、方法和裝置，且更具體的說，本發(fā)明涉及減少與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染的可能性的組合物和方法。相關(guān)領(lǐng)域的描述與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染代表了一個主要的保健問題。例如，5％的入院使用急診監(jiān)護設(shè)備的患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染。在美國醫(yī)院內(nèi)感染(醫(yī)院內(nèi)感染)是占第11位的死亡原因且每年花費的成本在20億美元以上。在美國醫(yī)院內(nèi)感染每年直接導致19,000人死亡，且另有58,000人以上發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染。醫(yī)院內(nèi)感染的4種最常見的原因為尿道感染(28％)；手術(shù)部位感染(19％)；呼吸道感染(17％)；和血流感染(16％且正在上升)。占絕大部分百分比的這些感染與植入的醫(yī)用植入物的細菌定居相關(guān)，，所述的醫(yī)用植入物諸如有福利導管(尿道感染)；手術(shù)引流管、網(wǎng)織物、縫合線、人工關(guān)節(jié)、血管移植物(傷口感染)；氣管內(nèi)導管和氣管切開導管(呼吸道感染)；和血管輸注導管(血流感染)。盡管任何感染物均可以感染醫(yī)用植入物，但是葡萄球菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、白色化膿葡萄球菌)、腸球菌(大腸桿菌)、革蘭氏陰性需氧桿菌和銅綠假單胞菌是常見的原因。一旦醫(yī)用植入物被細菌定居，則必須頻繁更換它，從而導致患者的發(fā)病率增加且用于保健系統(tǒng)的成本增加。通常受感染的裝置是作為可以導致明顯的發(fā)病率乃至死亡的彌漫性感染源。在抗擊這一重要的臨床難題的嘗試中，已經(jīng)給裝置涂覆了抗菌藥。有代表性的實例包括美國專利US5,520,664(“帶有長效抗菌藥表面處理的導管”(″CatheterHavingaLong-LastingAntimicrobialSurfaceTreatment″))、美國專利US5,709,672(“具有改善的抗菌/抗真菌特性的基于硅化橡膠和聚合物的導管”(″SilasticandPolymer-BasedCatheterswithImprovedAntimicrobial/AntifungalProperties″))、美國專利US6,361,526(“抗菌骨膜切開術(shù)用管”(″AntimicrobialTympanostomyTubes″))、美國專利US6,261,271(“抗感染和抗血栓形成醫(yī)用制品及其制備方法”(″Anti-infectiveandantithrombogenicmedicalarticlesandmethodfortheirpreparation″))、美國專利US5,902,283(“抗菌藥浸漬的導管和其它醫(yī)用植入物”(″Antimicrobialimpregnatedcathetersandothermedicalimplants″)、美國專利US5,624,704(“抗菌藥浸漬的導管和其它醫(yī)用植入物以及浸漬導管的方法和使用了抗菌藥的其它醫(yī)用植入物”(″Antimicrobialimpregnatedcathetersandothermedicalimplantsandmethodforimpregnatingcathetersandothermedicalimplantswithanantimicrobialagent″))和美國專利US5,709,672(“具有改善的抗菌/抗真菌特性的基于硅化橡膠和聚合物的導管”(″SilasticandPolymer-BasedCatheterswithImprovedAntimicrobial/AntifungalProperties″))。然而，使用這些裝置的一個困難在于它們可以被耐抗生素涂覆層的細菌定居。這可以產(chǎn)生至少兩種不同的臨床問題。第一種情況是該裝置作為體內(nèi)感染源，導致局部或彌漫性感染的發(fā)生。第二種情況是，如果發(fā)生感染，那么不能用用于該裝置涂覆層的抗生素治療。微生物的抗生素耐藥的菌株的發(fā)展始終是一個明顯的保健難題，不僅是對受感染的患者，而且是對發(fā)生它的保健機構(gòu)。因此，本領(lǐng)域中存在對具有減少的與感染相關(guān)的可能性的醫(yī)用植入物的需求。本發(fā)明公開了可以減少醫(yī)用植入物上感染的可能性的這類裝置(以及用于制備這類裝置的組合物和方法)，且進一步提供了其它相關(guān)的優(yōu)點。附圖簡述附圖1表示棕櫚酸對5-氟尿嘧啶從聚氨酯樣品中的釋放曲線的作用。發(fā)明概述簡單的說，本發(fā)明提供了用于預防、減少或抑制與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染的可能性的組合物和方法。更具體的說，本發(fā)明在一個方面中提供了可釋放化療劑的醫(yī)用植入物或裝置，其中所述的化療劑減少、抑制或預防醫(yī)用裝置或植入物上或與之相關(guān)的外源性微生物(例如細菌、真菌或病毒)的生長或轉(zhuǎn)播。例如，本發(fā)明在一個方面中提供了釋放蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物的醫(yī)用植入物或裝置。在不同的實施方案中，給所述植入物整個或部分涂覆一種組合物，該組合物包括蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。本發(fā)明的其它方面提供了醫(yī)用植入物的制備方法，包括給醫(yī)用植入物施加(例如涂覆該植入物)蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物的步驟。在某些實施方案中，將所需的治療劑涂覆在醫(yī)用植入物是和/或是其從醫(yī)用植入物中釋放，其涂覆和/或釋放的劑量和/或濃度低于該活性劑用于治療癌癥時的一般劑量和/或濃度?？梢允褂帽疚奶峁┑姆椒ㄉa(chǎn)各種醫(yī)用植入物，包括例如導管(例如血管和透析導管)、心臟瓣膜、心臟起搏器、植入式心臟復律除顫器(implantablecardioverterdefibrillator)、移植物(例如血管移植物)、耳、鼻或咽喉植入物、泌尿植入物、氣管內(nèi)導管或氣管切開導管(tracheostomytube)、CNS分流器、矯形植入物或眼植入物。在某些實施方案中，導管(例如血管和透析導管)、心臟瓣膜、心臟起搏器、植入式心臟復律除顫器、移植物(例如血管移植物)、耳、鼻或咽喉植入物、泌尿植入物、氣管內(nèi)導管或氣管切開導管、CNS分流器、矯形植入物或眼植入物以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的劑量和/或濃度釋放氟嘧啶(fluoropyrimide)(例如5-FU)。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的導管，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，該導管釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的導管進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從導管上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的導管含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或聚(丙交酯-乙交酯)(PLG)。在相關(guān)的實施方案中，所述的導管為血管導管或透析導管。在其它實施方案中，所述的導管以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放導管上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的心臟瓣膜，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，該心臟瓣膜釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的心臟瓣膜進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從心臟瓣膜上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的心臟瓣膜含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)的實施方案中，所述的心臟瓣膜為假體心臟瓣膜。在其它實施方案中，所述的心臟瓣膜以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放心臟瓣膜上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的心臟起搏器，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，該心臟起搏器釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的心臟起搏器進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從心臟起搏器上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的心臟起搏器含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在其它實施方案中，所述的心臟起搏器以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放心臟起搏器上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的植入式心臟復律除顫器，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，該植入式心臟復律除顫器釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的植入式心臟復律除顫器進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從植入式心臟復律除顫器上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的植入式心臟復律除顫器含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在其它實施方案中，所述的植入式心臟復律除顫器以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放植入式心臟復律除顫器上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的移植物，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，該移植物釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的移植物進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從移植物上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的移植物含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)的實施方案中，所述的移植物為血管移植物或血液透析通道移植物(hemodialysisaccessgraft)。在其它實施方案中，所述的移植物以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放移植物上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的耳、鼻或咽喉移植物，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，所述的耳、鼻或咽喉移植物釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的耳、鼻或咽喉移植物進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從耳、鼻或咽喉移植物上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的耳、鼻或咽喉移植物含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)的實施方案中，所述的耳、鼻或咽喉移植物為骨膜切開術(shù)用管(tympanostomytube)或竇道支架。在其它實施方案中，所述的耳、鼻或咽喉移植物以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放耳、鼻或咽喉移植物上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的泌尿移植物，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，該泌尿移植物釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的泌尿移植物進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從泌尿移植物上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的泌尿移植物含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)的實施方案中，所述的泌尿移植物為泌尿?qū)Ч?、輸尿管支架、尿道支架、膀胱括約肌或陰莖植入物(penileimplant)。在其它實施方案中，所述的泌尿移植物以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放泌尿移植物上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，所述的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在其它實施方案中，所述的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放氣管內(nèi)導管或氣管切開導管上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的CNS分流器，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，所述的CNS分流器釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的CNS分流器進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從CNS分流器上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的CNS分流器含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)實施方案中，所述的CNS分流器為腦室胸腔腦脊液(ventriculopleural)分流器、AV分流器或VP分流器。在其它實施方案中，所述的CNS分流器以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放CNS分流器上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的矯形植入物，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，所述的矯形植入物釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的矯形植入物進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從矯形植入物上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的矯形植入物含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)實施方案中，所述的矯形植入物為假體關(guān)節(jié)或固定裝置。在其它實施方案中，所述的矯形植入物以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放矯形植入物上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了釋放活性劑的眼植入物，所述的活性劑選自蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。在一個實施方案中，所述的眼植入物釋放氟嘧啶，而在另一個實施方案中，所述的氟嘧啶為5-FU。在其它實施方案中，所述的眼植入物進一步包括聚合物，其中所述的活性劑從眼植入物上的聚合物中釋放。在某些實施方案中，所述的眼植入物含有聚合物，該聚合物為聚氨酯或PLG。在相關(guān)實施方案中，所述的眼植入物為眼內(nèi)人工晶狀體(intraocularlens)或接觸鏡片。在其它實施方案中，所述的眼植入物以低于用于治療癌癥的一般劑量和/或濃度的濃度釋放眼植入物上存在的活性劑。本發(fā)明在其它方面中提供了包括聚合物和蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物的組合物，其中所述的蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物在所述組合物中所含的濃度低于10-4M、10-5M、10-6M或10-7M中的任意一種。本發(fā)明還提供了用于減少或抑制與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染的方法，包括將已經(jīng)涂覆了蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物的醫(yī)用植入物導入患者體內(nèi)的步驟。在上述不同的實施方案中，所述的蒽環(huán)霉素為多柔比星或米托蒽醌，所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶，所述的葉酸拮抗劑為甲氨蝶呤，且所述的鬼臼毒素為依托泊苷。在其它實施方案中，所述的組合物進一步包括聚合物。參照下列詳細描述和附圖顯然可以得出本發(fā)明的這些和其它方面。此外，本文列出了各種用于更具體地描述某些步驟或組合物(例如化合物或活性劑及這類化合物或活性劑的制備方法等)的參考文獻，且由此將這些參考文獻的全部內(nèi)容引入作為參考。當涉及PCT申請時，也應理解還將在先申請或引述的美國申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。發(fā)明詳述在描述本發(fā)明前，列出下文使用的某些術(shù)語的定義有助于理解本發(fā)明。″醫(yī)用植入物″指的是植入或插入體內(nèi)的裝置或物體。有代表性的實例包括血管導管、假體心臟瓣膜、心臟起搏器、植入式心臟復律除顫器、血管移植物、耳、鼻或咽喉植入物、泌尿植入物、氣管內(nèi)導管或氣管切開導管、透析導管、CNS分流器、矯形植入物和眼植入物。本文所用的術(shù)語″約″或″主要由……組成″指的是任意所示結(jié)構(gòu)、值或范圍的±15％。應理解本文引述的任何數(shù)值范圍包括該范圍內(nèi)的任意整數(shù)，且如果合適，還包括其部分(例如濃度)，諸如整數(shù)的十分之一和百分之一(除非另有說明)。簡單的說，如上所述，本發(fā)明公開了減少醫(yī)用植入物感染的可能性的醫(yī)用植入物(以及制備醫(yī)用植入物的組合物和方法)。更具體的說，如上所述，感染是植入外部物體、諸如醫(yī)用裝置常見的并發(fā)癥。外部物質(zhì)為微生物粘著和定居提供了理想的部位。還推定存在宿主防御外部物質(zhì)周圍的微環(huán)境中感染的能力消弱。在大部分情況中，盡管并非不可能，但是這些因素使醫(yī)用植入物特別易受感染并使這類感染難以根除。作為感染結(jié)果的醫(yī)用植入物失效，無論是否需要替換植入物，均導致顯著的發(fā)病率、死亡率和大量的保健系統(tǒng)成本。由于存在各種能夠?qū)е箩t(yī)用植入物的感染物，所以顯然不能滿足抑制植入式裝置上的不同譜系的細菌和真菌生長的療法的需求。本發(fā)明通過提供可以從植入式裝置中釋放且在極低劑量下具有抗菌活性的藥物而滿足了這一需求。此外，這些活性劑具有應耐受化療劑的附加優(yōu)點，涂覆層中所用的藥物可以不為用于抵抗隨后的感染的藥物(即如果發(fā)生細菌耐藥性，那么它針對的是不用作抗生素的活性劑)。下面更具體地討論(i)活性劑、(II)組合物和制劑、(III)裝置和(IV)臨床應用。I.活性劑簡單的說，各種活性劑(本文也稱作′治療劑′或′藥物′)可以與或不與載體(例如聚合物；參見下面的地II部分)一起用于本發(fā)明的上下文中。下面更具體地討論(A)蒽環(huán)霉素(例如多柔比星和米托蒽醌)、(B)氟嘧啶(例如5-FU)、(C)葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)、(D)鬼臼毒素(例如依托泊苷)、(E)喜樹堿、(F)羥基脲和(G)鉑復合物(例如施鉑錠)。A.蒽環(huán)霉素類蒽環(huán)霉素具有下列一般結(jié)構(gòu)，其中R基團可以為不同的有機基團按照美國專利US5,594,158，合適的R基團如下R1為CH3或CH2OH；R2為daunosamine或H；R3和R4獨立為OH、NO2、NH2、F、Cl、Br、I、CN、H或來源于它們的基團之一；R5為氫、羥基或甲氧基；且R6-8均為氫。另一方面，R5和R6為氫且R7和R8為烷基或鹵素或反之亦然。按照美國專利US5,843,903，R1可以為綴合的肽。按照美國專利US4,296,105，R5可以為醚連接的烷基。按照美國專利US4,215,062，R5可以為OH或醚連接的烷基。R1還可以通過非C(O)的基團與蒽環(huán)霉素的環(huán)連接，所述非C(O)的基團諸如為在末端含有C(O)連接部分的烷基或支鏈烷基，諸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1，其中X為H或烷基(例如，參見美國專利US4,215,062)。R2可選為通過官能基＝N-NHC(O)-Y連接的基團，其中Y為諸如苯基或取代的苯環(huán)這類基團。R3可選為下列結(jié)構(gòu)其中R9為環(huán)平面內(nèi)或外的OH或為第二個糖部分，諸如R3。R10可以為H或與諸如芳族基團、含有至少一個環(huán)氮的飽和或部分飽和的5或6元雜環(huán)這類基團形成仲胺(參見美國專利US5,843,903)。另一方面，R10可以來源于含有-C(O)CH(NHR11)(R12)結(jié)構(gòu)的氨基酸，其中R11為H；或R10可以與R12形成C3-4元亞烷基。R12可以為H、烷基、氨基烷基、氨基、羥基、巰基、苯基、芐基或甲硫基(參見美國專利US4,296,105)。典型的蒽環(huán)霉素為多柔比星、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和卡柔比星。合適的化合物具有如下結(jié)構(gòu)R1R2R3多柔比星OCH3C(O)CH2OH環(huán)平面外OH表柔比星(多柔比星OCH3C(O)CH2OH環(huán)平面內(nèi)OH的4′差向異構(gòu)體)柔紅霉素OCH3C(O)CH3環(huán)平面外OH伊達比星HC(O)CH3環(huán)平面外OH吡柔比星OCH3C(O)CH2OH佐柔比星OCH3C(CH3)(＝N)NHC(O)C6H5OH卡柔比星OHC(O)CH3環(huán)平面外OH其它合適的蒽環(huán)霉素為具有如下結(jié)構(gòu)的安曲霉素、米托蒽醌、美諾立爾、諾拉霉素、阿克拉霉素A、橄欖霉素A、色霉素A3和普卡霉素R1R2R3美諾立爾HOCH2H諾拉霉素O-糖HCOOCH3糖米托蒽醌R1R2R3R4橄欖霉素ACOCH(CH3)2CHCOCH3H色霉素A3COCH3CH3COCH3CH3普卡霉素HHHCH3其它有代表性的蒽環(huán)霉素包括FCE23762多柔比星衍生物(Quaglia等《液相色譜雜志》(J.Liq.Chromatogr.)17(18)3911-3923，1994)、annamycin(Zou等，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)82(11)1151-1154，1993)、ruboxyl(Rapoportet等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)58(2)153-162，1999)、蒽環(huán)霉素二糖多柔比星類似物(Pratesi等，《臨床癌癥研究》(Clin.CancerRes.)4(11)2833-2839，1998)、N-(三氟乙酰基)多柔比星和4′-O-乙?；?N-(三氟乙酰基)多柔比星(Berube&Lepage，《合成通訊》(Synth.Commun.)28(6)1109-1116，1998)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等《美國國家科學院學報》(Proc.Nat’lAcad.Sci.U.S.A.)95(4)1794-1799，1998)、二糖多柔比星類似物(Arcamone等，《國家癌癥研究院雜志》(J.Nat′lCancerInst.)89(16)1217-1223，1997)、4-脫甲氧基-7-O-[2，6-雙脫氧-4-O-(2，3，6-三脫氧-3-氨基-α-L-來蘇-己糖吡喃糖基)-α-L-來蘇-己糖吡喃糖基]adriamicinone多柔比星二糖類似物(Monteagudo等，《碳水化合物研究》(Carbohydr.Res.)300(1)11-16，1997)、2-吡咯啉并多柔比星(Nagy等《美國國家科學院學報》(Proc.Nat’lAcad.Sci.U.S.A.)94(2)652-656，1997)、嗎啉基多柔比星類似物(Duran等，《癌癥化療與藥理學》(CancerChemother.Pharmacol.)38(3)210-216，1996)、烯氨基丙二酰基-β-丙氨酸多柔比星衍生物(Seitz等，《四面體通訊》(TetrahedronLett.)36(9)1413-16，1995)、頭孢菌素多柔比星衍生物(Vrudhula等，《藥物化學雜志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oka等，《化學藥物簡報》(Chem.Pharm.Bull.)44(7)1332-1337，1996)、親脂性酰胺甲氨蝶呤衍生物(Pignatello等《藥物與生物藥物技術(shù)世界會議》(WorldMeet.Pharm.，Biopharm.Pharm.Technol.)563-4，1995)、含有L-蘇型-(2S，4S)-4-氟谷氨酸和DL-3，3-二氟谷氨酸的甲氨蝶呤類似物(Hart等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)39(1)56-65，1996)、甲氨蝶呤四氫喹唑啉基類似物(Gangjee，等，《雜環(huán)化學雜志》(J.Heterocycl.Chem.)32(1)243-8，1995)、N-(α-氨基酰基)甲氨蝶呤衍生物(Cheung等《蝶啶類》(Pteridines)3(1-2)101-2，1992)、生物素甲氨蝶呤衍生物(Fan等《蝶啶類》(Pteridines)3(1-2)131-2，1992)、D-谷氨酸D-erythrou、蘇型-4-氟谷氨酸甲氨蝶呤類似物(McGuire等《生物化學與藥理學》(Biochem.Pharmacol.)42(12)2400-3，1991)、β，γ-亞甲基氨蝶呤類似物(Rosowsky等，《蝶啶類》(Pteridines)2(3)133-9，1991)、10-脫氮雜氨蝶呤(10-EDAM)類似物(Braakhuis等，“蝶啶類生物化學—蝶啶類葉酸衍生物國際研討會學報”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.)，1027-30，1989)、γ-四唑甲氨蝶呤類似物(Kalman等“蝶啶類生物化學—蝶啶類葉酸衍生物國際研討會學報”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.)，1154-7，1989)、N-(L-α-氨基?；?甲氨蝶呤衍生物(Cheung等，《雜環(huán)》(Heterocycles)28(2)751-8，1989)、氨蝶呤的間位和鄰位異構(gòu)體(Rosowsky等，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)32(12)2582，1989)、羥甲基甲氨蝶呤(DE267495)、γ-氟甲氨蝶呤(McGuire等，《癌癥研究》(CancerRes.)49(16)4517-25，1989)、聚谷氨酰基甲氨蝶呤衍生物(Kumar等《癌癥研究》(CancerRes.)46(10)5020-3，1986)、偕-二膦酸酯甲氨蝶呤類似物(WO88/06158)、α-和γ-取代的甲氨蝶呤類似物(Tsushima等《四面體》(Tetrahedron)44(17)5375-87，1988)、5-甲基-5-脫氮雜甲氨蝶呤類似物(4,725,687)、N8-酰基-Nα-(4-氨基-4-脫氧蝶?；?-L-鳥氨酸衍生物(Rosowsky等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)31(7)1332-7，1988)、8-脫氮雜甲氨蝶呤類似物(Kuehl等《癌癥研究》(CancerRes.)48(6)1481-8，1988)、阿西維辛甲氨蝶呤類似物(Rosowsky等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)30(8)1463-9，1987)、聚合順鉑甲氨蝶呤衍生物(Carraher等《聚合物科學技術(shù)》(Polym.Sci.Technol.)(Plenum)，35(Adv.Biomed.Polym.)311-24，1987)、甲氨蝶呤-β-二肉豆蔻?；字Ｒ掖及?Kinsky等，《生物化學與生物物理學學報》(Biochim.Biophys.Acta)917(2)211-18，1987)、甲氨蝶呤聚谷氨酸酯類似物(Rosowsky等“蝶啶類生物化學—蝶啶類葉酸衍生物國際研討會學報—化學、生物與臨床方面”(Chem.Biol.Pteridines-Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)985-8，1986)、聚-γ-谷氨?；装钡恃苌?Kisliuk等“蝶啶類生物化學—蝶啶類葉酸衍生物國際研討會學報—化學、生物與臨床方面”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)659-62，1986)、碘乙?；嚢彼峒装钡暑愃莆?Delcamp等“蝶啶類生物化學—蝶啶類葉酸衍生物國際研討會學報—化學、生物與臨床方面”(Chem.Biol.Pteridines，Proc.Int.Symp.PteridinesFolicAcidDeriv.Chem.，Biol.Clin.Aspects)807-9，1986)、含有2ω-二氨基鏈烷酸(alkanoidacid)的甲氨蝶呤類似物(McGuire等《生物化學與藥理學》(Biochem.Pharmacol.)35(15)2607-13，1986)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤類似物(Kamen&Winick，《酶學方法》(MethodsEnzymol.)122(Vitam.Coenzymes，Pt.G)339-46，1986)、5-甲基-5-脫氮雜類似物(Piper等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)29(6)1080-7，1986)、喹唑啉甲氨蝶呤類似物(Lever&Vestal，《雜環(huán)化學雜志》(J.ocycl.Chem.)22(1)5-6，1985)、半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤類似物(4,490,529)、γ-叔丁基甲氨蝶呤酯類(Rosowsky等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)28(5)660-7，1985)、氟化甲氨蝶呤類似物(Tsushima等，《雜環(huán)》(Heterocycles)23(1)45-9，1985)、葉酸酯甲氨蝶呤類似物(Trombe，《細菌學雜志》(J.Bacteriol.)160(3)849-53，1984)、膦酰基谷氨酸類似物(Sturtz&Guillamot，《歐洲藥物化學雜志—化療》(Eur.J.Med.Chem.--Chim.Ther.)19(3)267-73，1984)、聚(L-賴氨酸)甲氨蝶呤綴合物(Rosowsky等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)27(7)888-93，1984)、二賴氨酸和三賴氨酸甲氨蝶呤衍生物(Forsch&Rosowsky，《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)49(7)1305-9，1984)、7-羥基甲氨蝶呤(Fabre等《癌癥研究》(CancerRes.)43(10)4648-52，1983)、聚-γ-谷氨酰基甲氨蝶呤類似物(Piper&Montgomery，《實驗生物藥物進展》(Adv.Exp.Med.Biol.，)163(FolylAntifolylPolyglutamates)95-100，1983)、3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky&Yu，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)26(10)1448-52，1983)、重氮酮和氯甲基酮甲氨蝶呤類似物(Gangjee等《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)71(6)717-19，1982)、10-炔丙基氨蝶呤和烷基甲氨蝶呤同系物(Piper等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)25(7)877-80，1982)、甲氨蝶呤的凝集素衍生物(Lin等JNCI66(3)523-8，1981)、聚谷氨酸酯甲氨蝶呤衍生物(Galivan，《分子藥理學》(Mol.Pharmacol.)17(1)105-10，1980)、鹵化甲氨蝶呤衍生物(Fox，JNCI58(4)J955-8，1977)、8-烷基-7，8-二氫類似物(Chaykovsky等，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)20(10)J1323-7，1977)、7-甲基甲氨蝶呤衍生物和二氯甲氨蝶呤(Rosowsky&Chen，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)17(12)J1308-11，1974)、親脂性甲氨蝶呤衍生物和3′，5′-二氯甲氨蝶呤(Rosowsky，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)16(10)J1190-3，1973)、脫氮雜甲氨蝶呤類似物(Montgomery等《紐約科學院年鑒》(Ann.N.Y.Acad.Sci.)186J227-34，1971)、MX068(《日本藥物》(PharmaJapan)，165818，1999)和半胱磺酸和高半胱磺酸甲氨蝶呤類似物(EPA0142220)。認為這些化合物起葉酸的抗代謝物的作用。D.鬼臼毒素在另一個方面中，治療劑為鬼臼毒素或其衍生物或類似物。這種類型的典型化合物為依托泊苷或替尼泊苷，它們具有如下結(jié)構(gòu)依托泊苷替尼泊苷鬼臼毒素的其它有代表性的實例包括Cu(II)-VP-16(依托泊苷)復合物(Tawa等《生物有機藥物化學》(Bioorg.Med.Chem.)6(7)1003-1008，1998)、含有吡咯甲脒基的依托泊苷類似物(Ji等，《生物有機化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)7(5)607-612，1997)、4β-氨基依托泊苷類似物(Hu，UniversityofNorthCarolinaDissertation，1992)、γ-內(nèi)酯環(huán)-修飾的芳氨基依托泊苷類似物(Zhou等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)37(2)287-92，1994)、N-葡糖基依托泊苷類似物(Allevi等，《四面體通訊》(TetrahedronLett.)34(45)7313-16，1993)、依托泊苷A-環(huán)類似物(Kadow等，《生物有機藥物化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(1)17-22，1992)、4′-脫羥基-4′-甲基依托泊苷(Saulnier等，《生物有機藥物化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2(10)1213-18，1992)、擺動環(huán)(pendulumring)依托泊苷類似物(Sinha等《歐洲癌癥雜志》(Eur.J.Cancer)26(5)590-3，1990)和E-環(huán)脫氧依托泊苷類似物(Saulnier等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)32(7)1418-20，1989)。認為這些化合物起拓撲異構(gòu)酶II抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。E.喜樹堿在另一個方面中，治療劑為喜樹堿或其類似物或衍生物。喜樹堿具有如下一般結(jié)構(gòu)。在該結(jié)構(gòu)中，X一般為O，但可以為其它基團，例如，21-內(nèi)酰胺衍生物上的NH。R1一般為H或OH，但可以為其它基團，例如末端羥基化的C1-3烷。R2一般為H或含有氨基的基團，諸如(CH3)2NHCH2，但可以為其它基團，例如NO2、NH2、鹵素(例如美國專利US5,552,156中公開的)或含有這些基團的短烷。R3一般為H或短烷基，諸如C2H5。R4一般為H，但可以為其它基團，例如帶有R1的亞甲二氧基。典型的喜樹堿化合物包括托泊替康、伊立替康(CPT-11)、9-氨基喜樹堿、21-內(nèi)酰胺-20(S)-喜樹堿、10，11-亞甲二氧基喜樹堿、SN-38，9-硝基喜樹堿、10-羥基喜樹堿。典型的化合物具有如下結(jié)構(gòu)R1R2R3喜樹堿HHH托泊替康OH(CH3)2NHCH2HSN-38OHHC2H5X就大部分類似物而言為O，就21-內(nèi)酰胺類似物而言為NH喜樹堿具有本文所示的5個環(huán)。標記為E的環(huán)必須完整(內(nèi)酯而非羧酸酯形式)以便有最大的活性和最低的毒性。認為喜樹堿起拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。F.羥基脲類本發(fā)明的治療劑可以為羥基脲。羥基脲類具有下列一般結(jié)構(gòu)合適的羥基脲類例如公開在美國專利US6,080,874中，其中R1為且R2為含有1-4個碳的烷基且R3為H、?；⒓谆?、乙基及其混合物之一，諸如甲基醚。其它合適的羥基脲類例如公開在美國專利US5,665,768，中，其中R1為環(huán)鏈烯基，例如N-[3-[5-(4-氟苯硫基)-呋喃基]-2-環(huán)戊烯-1-基]N-羥基脲；R2為H或含有1-4個碳的烷基且R3為H；X為H或陽離子。其它合適的羥基脲類例如公開在美國專利US4,299,778中，其中R1為被一個或多個氟原子取代的苯基；R2為環(huán)丙基；且R3和X為H。其它合適的羥基脲類例如公開在美國專利US5,066,658中，其中R2和R3與相鄰的氮一起形成其中m為1或2，n為0-2且Y為烷基。在一個方面中，所述的羥基脲具有如下結(jié)構(gòu)羥基脲認為這些化合物通過抑制DNA合成起作用。G.鉑復合物在另一個方面中，治療劑為鉑化合物。一般來說，合適的鉑復合物可以為Pt(II)或Pt(IV)的復合物，且含有如下這種基本結(jié)構(gòu)其中X和Y為陰離子離去基，諸如硫酸鹽、磷酸鹽、羧酸鹽和鹵素；R1和R2為可以任意進一步被取代的烷基、胺、氨基烷基，且基本上為惰性或橋連的基團。就Pt(II)復合物而言，Z1和Z2均不存在。就Pt(IV)而言，Z1和Z2可以為陰離子基團，諸如鹵素、羥基、羧酸鹽、酯、硫酸鹽或磷酸鹽。例如，參見美國專利US4,588,831和US4,250,189。合適的鉑復合物可以含有多個Pt原子。例如，參見美國專利US5,409,915和US5,380,897。例如如下類型的二鉑和三鉑復合物典型的鉑化合物為具有如下結(jié)構(gòu)的施鉑錠、卡鉑、奧沙利鉑和米帕施鉑錠卡鉑奧沙利鉑米帕其它有代表性的鉑化合物包括(CPA)2Pt[DOLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]施鉑錠(Choi等《藥物研究檔案》(Arch.PharmacalRes.)22(2)151-156，1999)、順式-[PtCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4-[三唑并[1，5-a]嘧啶]2](Navarro等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)41(3)332-2338，1998)、[Pt(順式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA)]·1/2MeOH施鉑錠(Shamsuddin等《無機化學》(Inorg.Chem.)36(25)5969-5971，1997)、4-吡哆酸酯二胺羥基鉑(pyridoxatediamminehydroxyplatinum)(Tokunaga等《藥物科學》(Pharm.Sci.)3(7)353-356，997)、Pt(II)…Pt(II)(Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4)(Navarro等《無機化學》(Inorg.Chem.)36(25)7829-7835，1996)、254-S施鉑錠類似物(Koga等《神經(jīng)病學研究》(Neurol.Res.)18(3)244-247，1996)、含有o-苯二胺配體的施鉑錠類似物(Koeckerbauer&Bednarski，《無機生物化學雜志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)281-298，1996)、反式，順式-[Pt(OAc)2I2(烯)](Kratochwil等《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)39(13)2499-2507，1996)、含有雌激素1，2-二芳基乙二胺配體(帶有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)的施鉑錠類似物(Bednarski《無機生物化學雜志》(J.Inorg.Biochem.)62(1)75，1996)、順式-1，4-二氨基環(huán)己烷施鉑錠類似物(Shamsuddin等《無機生物化學雜志》(J.Inorg.Biochem.)62(4)291-301，1996)、順式-[Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向異構(gòu)體(Dunham&Lippard《美國化學協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)117(43)10702-12，1995)含有螯合二胺的施鉑錠類似物(Koeckerbauer&Bednarski，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)84(7)819-236，1995)、含有1，2-二芳基乙二胺配體的施鉑錠類似物(Otto等《癌癥研究與臨床腫瘤學雜志》(J.CancerRes.Clin.Oncol.121(1)31-8，1995)、(乙二胺)鉑(II)復合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，DaltonTrans.4579-85，1995)、CI-973施鉑錠類似物(Yang等《國際腫瘤學雜志》(Int.J.Oncol.)5(3)597-602，1994)、順式-二胺二氯鉑(II)及其類似物順式-1，1-環(huán)丁烷羧酸(2R)-2-甲基-1，4-丁二胺鉑(II)和順式-二胺(甘醇酸)鉑(Claycamp&Zimbrick《無機生物化學雜志》(J.Inorg.Biochem.)26(4)257-67，1986；Fan等《癌癥研究》(CancerRes.)48(11)3135-9，1988；Heiger-Bernays等，《生物化學》(Biochemistry)29(36)8461-6，1990；Kikkawa等，《臨床實驗癌癥研究雜志》(J.Exp.Clin.CancerRes.)12(4)233-40，1993；Murray等，《生物化學》(Biochemistry)31(47)11812-17，1992；Takahashi等，《癌癥化療藥理學》(CancerChemother.Pharmacol.)33(1)31-5，1993)、順式-胺-環(huán)己胺-二氯鉑(II)(Yoshida等《生物化學藥理學》(Biochem.Pharmacol.)48(4)793-9，1994)、偕-二膦酸酯施鉑錠類似物(FR2683529)、(內(nèi)消旋-1，2-雙(2，6-二氯-4-羥基苯基)乙二胺)二氯鉑(II)(Bednarski等，《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)35(23)4479-85，1992)、含有tethered丹酰基的施鉑錠類似物(Hartwig等《美國化學協(xié)會雜志》(J.Am.Chem.Soc.)114(21)8292-3，1992)、鉑(II)多胺類(Siegmann等，Inorg.Met.-ContainingPolym.Mater.，(Proc.Am.Chem.Soc.Int.Symp.)，335-61，1990)、順式-(3H)二氯(乙二胺)鉑(II)(Eastman，《生物化學年鑒》(Anal.Biochem.)197(2)311-15，1991)、反式-二胺二氯鉑(II)和順式-(Pt(NH3)2(N3-胞嘧啶)Cl)(Bellon&Lippard，《生物物理學與化學》(Biophys.Chem.)35(2-3)179-88，1990)、3H-順式-1，2-二氨基環(huán)己烷二氯鉑(II)和3H-順式-1，2-二氨基環(huán)己烷-丙二酸鉑(II)(Oswald等，《化學、病理學與藥理學研究通訊》(Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.)64(1)41-58，1989)、二氨基羧酸鉑(EPA296321)、含有反式-(D，1)-1，2-二氨基環(huán)己烷載體配體的鉑類似物(Wyrick&Chaney，《標記化合物和與放射性藥物雜志》(J.LabelledCompd.Radiopharm.)25(4)349-57，1988)、氨基烷氨基蒽醌-衍生的施鉑錠類似物(Kitov等，《歐洲藥物化學雜志》(Eur.J.Med.Chem.)23(4)381-3，1988)、螺鉑、卡鉑、異丙鉑和JM40鉑類似物(Schroyen等《歐洲臨床癌癥腫瘤學雜志》(Eur.J.CancerClin.Oncol.)24(8)1309-12，1988)、含有二配位基叔二胺的順鉑衍生物(Orbell等《無機化學學報》(Inorg.Chim.Acta)152(2)125-34，1988)、鉑(II)、鉑(IV)(Liu&Wang，《山東醫(yī)科大學學報》(ShandongYikeDaxueXuebao)24(1)35-41，1986)、順式-二胺(1，1-環(huán)丁烷二羧酸-)鉑(II)(卡鉑，JM8)和乙二胺-丙二酸鉑(II)(JM40)(Begg等，《腫瘤放療學》(Radiother.Oncol.)9(2)157-65，1987)、JM8和JM9施鉑錠類似物(Harstrick等，Int.J.Androl.10(1)；139-45，1987)、(NPr4)2((PtCL4).順式-(PtCl2-(NH2Me)2))(Brammer等，《化學協(xié)會與化學通訊雜志》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)6443-5，1987)、脂族三羧酸鉑復合物(EPA185225)和順式-二氯(氨基酸)(叔丁胺)鉑(II)復合物(Pasini&Bersanetti，《無機化學學報》(Inorg.Chim.Acta)107(4)259-67，1985)。認為這些化合物通過結(jié)合DNA起作用，即起DNA的烷基化劑的作用。II.組合物和制劑如上所述，可以用各種方式配制本文所述的治療劑且由此它們還可以包括載體。在這方面，各種載體可以選自聚合物或非-聚合物來源。僅作為實例提供下面更具體討論的基于聚合物和非-聚合物的載體和制劑，但它們不起限定作用。在本發(fā)明的一個實施方案中，可以使用各種聚合物以包含和/或轉(zhuǎn)運上述一種或多種活性劑，包括例如生物可降解和非生物可降解的組合物。生物可降解的組合物的有代表性的實例包括清蛋白、膠原蛋白、明膠、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、淀粉、纖維素及其衍生物(例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)、藻酸鹽、酪蛋白、葡聚糖、多糖類、血纖蛋白原、聚(L-丙交酯)、聚(D，L丙交酯)、聚(L-丙交酯-乙交酯)、聚(D，L-丙交酯-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(碳酸亞丙基酯)、聚(羥基戊酸酯)、聚(羥基丁酸酯)、聚(己內(nèi)酯)、聚(烷基碳酸酯)和聚(原酸酯類)、聚酯類、聚(羥基戊酸)、聚二噁酮、聚(蘋果酸、聚(丙醇二酸)、聚酐類、聚磷腈類、聚(氨基酸)、這類聚合物的共聚物和這類聚合物的混合物(一般參見Illum，L.，Davids，S.S.(eds.)“控釋藥物轉(zhuǎn)運中的聚合物”(″PolymersinControlledDrugDelivery″)Wright，Bristol，1987；Arshady，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)171-22，1991；Pitt，《國際藥物雜志》(Int.J.Phar.)59173-196，1990；Holland等《控釋雜志》(J.ControlledRelease)4155-0180，1986)。不可降解的聚合物的有代表性的實例包聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)(″EVA″)共聚物、硅橡膠、丙烯酸聚合物(例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚(羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺類(例如尼龍6，6)、聚氨酯(例如聚(酯尿烷類)、聚(醚尿烷類)、聚(酯-脲)、聚(碳酸酯尿烷類))、聚醚類(例如聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)、伯洛沙姆類和聚(丁二醇)和乙烯基聚合物[例如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基乙酸鄰苯二甲酸酯)]。還可以研發(fā)屬于陰離子型聚合物(例如藻酸鹽、角叉膠、羧甲基纖維素和聚(丙烯酸)或陽離子型聚合物(例如脫乙酰殼多糖、聚-L-賴氨酸、聚乙烯亞胺和聚(烯丙基胺))的聚合物(一般參見Dunn等《應用聚合物科學雜志》(J.AppliedPolymerSci.)50353-365，1993；Cascone等，《材料科學雜志—藥用材料》(J.MaterialsSci.MaterialsinMedicine)5770-774，1994；Shiraishi等，《生物藥物簡報》(Biol.Pharm.Bull.)16(11)1164-1168，1993；Thacharodi和Rao，《國際藥物雜志》(Int′lJ.Pharm.)120115-118，1995；Miyazaki等，《國際藥物雜志》(Int′lJ.Pharm.)118257-263，1995)。特別優(yōu)選的聚合物載體包括聚(乙烯-乙烯基乙酸酯)、聚氨酯、酸、聚(己內(nèi)酯)、聚(戊內(nèi)酯)、聚酐類、聚(己內(nèi)酯)或聚(乳酸)與聚乙二醇(例如MePEG)的共聚物及其混合物。其它有代表性的聚合物包括羧酸聚合物、聚乙酸酯類、聚丙烯酰胺類、聚碳酸酯類、聚醚類、聚酯類、聚乙烯類、聚乙烯醇縮丁醛類、聚硅烷類、聚脲類、聚氨酯類、多氧化物、聚苯乙烯類、聚硫化物、聚砜類、polysulfonides、聚鹵乙烯類、吡咯烷酮類、橡膠、熱固性聚合物、交聯(lián)性丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物、乙烯丙烯酸共聚物、苯乙烯丙烯酸共聚物、乙烯基乙酸酯聚合物和共聚物、乙烯基乙縮醛聚合物和共聚物、環(huán)氧、蜜胺、其它氨基樹脂、酚類聚合物及其共聚物、水不溶性纖維素酯聚合物(包括乙酸丙酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、硝酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及其混合物)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、聚醚類、多糖類、親水性聚氨酯、聚羥基丙烯酸酯、葡聚糖、黃原膠、羥丙基纖維素、甲基纖維素，和N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基內(nèi)酰胺、N-乙烯基丁內(nèi)酰胺、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、其它含有極性側(cè)基的乙烯基化合物、含有親水性酯化基團的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羥基丙烯酸酯和丙烯酸及其組合的均聚物和共聚物；纖維素酯類和醚類、乙基纖維素、羥乙基纖維素、硝酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、聚氨酯、聚丙烯酸酯、天然和合成的高彈體、橡膠、乙縮醛、尼龍、聚酯、苯乙烯聚丁二烯、丙烯酸樹脂、聚偏氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚氯乙烯、聚氯乙烯乙酸酯。涉及聚合物及其制劑的有代表性的專利的實例包括如上所述的PCT公開號WO72827、98/12243、98/19713、98/41154、99/07417、00/33764、00/21842、00/09190、00/09088、00/09087、2001/17575和2001/15526(及其相應的美國申請)和美國專利US4,500,676，4,582,865，4,629,623，4,636,524，4,713,448，4,795,741，4,913,743、5,069,899、5,099,013、5,128,326、5,143,724、5,153,174、5,246,698、5,266,563、5,399,351、5,525,348、5,800,412、5,837,226、5,942,555、5,997,517、6,007,833、6,071,447、6,090,995、6,099,563、6,106,473、6,110,483、6,121,027、6,156,345、6,179,817，6,197,051、6,214,901、6,335,029、6,344,035，將所有這些文獻的全部內(nèi)容引入作為參考?？梢孕纬筛鞣N形式的具有所需釋放特性和/或具體的所需特性的聚合物。例如，可以形成在與特定的引發(fā)情況、諸如pH接觸時釋放治療劑的聚合物(例如，參見Heller等，“化學上自我調(diào)節(jié)的藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)”(″ChemicallySelf-RegulatedDrugDeliverySystems″)—《藥用聚合物》(PolymersinMedicine)III，ElsevierSciencePublishersB.V.，Amsterdam，1988，pp.175-188；Kang等，《應用聚合物科學雜志》(J.AppliedPolymerSci.)48343-354，1993；Dong等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)19171-178，1992；Dong和Hoffman，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)15141-152，1991；Kim等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)28143-152，1994；Comejo-Bravo等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)33223-229，1995；Wu和Lee，《藥物研究》(Pharm.Res.)10(10)1544-1547,1993；Serres等，《藥物研究》(Pharm.Res.)13(2)196-201，1996；Peppas，“pH-和穩(wěn)定-敏感性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)”(″FundamentalsofpH-andTemperature-SensitiveDeliverySystems″)-Gumy等(eds.)-《脈沖釋藥系統(tǒng)》(PulsatileDrugDelivery)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1993，pp.41-55；Doelker，“纖維素衍生物”(″CelluloseDervatives″)1993-Peppas和Langer(eds.)，《生物聚合物》(Biopolymers)I，Springer-Verfag，Berlin)。PH-敏感性聚合物的有代表性的實例包括基于聚(丙烯酸)-的聚合物和衍生物(包括例如均聚物，諸如聚(氨基羧酸)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、這類均聚物的共聚物、和聚(丙烯酸)和丙烯?；鶈误w的共聚物，諸如上述的那些聚合物)。其它pH敏感性聚合物包括多糖類，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸苯三酸纖維素、脫乙酰殼多糖和藻酸鹽。另外其它的pH敏感性聚合物包括pH敏感性聚合物和水溶性聚合物的任意混合物。同樣，可以形成溫度敏感性聚合物(例如，參見Chen等“與生物粘合性聚丙烯酸主鏈接枝的溫度敏感性伯洛沙姆的陰道藥物轉(zhuǎn)運用新水凝膠”(″NovelHydrogelsofaTemperature-SensitivePluronicGraftedtoaBioadhesivePolyacrylicAcidBackboneforVaginalDmgDelivery″)—Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22167-168，ControlledReleaseSociety，Inc.，1995；Okano，“用于短暫釋放的藥物轉(zhuǎn)運的刺激反應性水凝膠的分子設(shè)計”(″MolecularDesignofStimuli-ResponsiveHydrogelsforTemporalControlledDrugDelivery″)-Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.22111-112，ControlledReleaseSociety，Inc.，1995；Johnston等，《藥物研究》(Pharm.Res.)9(3)425-433，1992；Tung，《國際藥物雜志》(Int’lJ.Pharm.)10785-90,1994；Harsh和Gehrke，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)17175-186,1991；Bae等，《藥物研究》(Pharm.Res.)8(4)53l-537，1991；Dinarvand和D′Emanuele，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)36221-227，1995；Yu和Grainger，“新熱敏性兩親凝膠聚-N-異丙基丙烯酰胺-丙烯酸鈉-n-N-烷基丙烯酰胺的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的合成和理化表征”(″NovelThermo-sensitiveAmphiphilicGelsPolyN-isopropylacrylamide-co-sodiumacrylate-co-n-N-alkylacrylamideNetworkSynthesisandPhysicochemicalCharacterization″)-Dept.ofChemical&BiologicalSci.，OregonGraduateInstituteofScience&Technology，Beaverton，OR，pp.820-821；Zhou和Smid，“締合星狀聚合物的物理水凝膠”(″PhysicalHydrogelsofAssociativeStarPolymers″)PolymerResearchInstitute，Dept.ofChemistry，CollegeofEnvironmentalScienceandForestry，StateUniv.ofNewYork，Syracuse，NY，pp.822-823；Hoffman等，“刺激反應性水凝膠中的孔大小和水‘結(jié)構(gòu)’的表征”(″CharacterizingPoreSizesandWater′Structure′inStimuli-ResponsiveHydrogels″)-CenterforBioengineering，Univ.ofWashington，Settle，WA，p.828；Yu和Grainger，“交聯(lián)N-異丙基丙烯酰胺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的熱敏性溶脹性陽離子、陰離子和兩性水凝膠”(″Thermo-sensitiveSwellingBehaviorinCrosslinkedN-isopropylacrylamideNetworksCationic，AnionicandAmpholyticHydrogels″)-Dept.ofChemical&BiologicalSci.，OregonGraduateInstituteofScience&Technology，Beaverton，OR，pp.829-830；Kim等，Pharm.Res.9(3)283-290,1992；Bae等，《藥物研究》(Pharm.Res.)8(5)624-628，1991；Kono等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)3069-75，1994；Yoshida等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)3297-102，1994；Okano等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)36125-133，1995；Chun和Kim，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)3839-47,1996；D′Emanuele和Dinarvand，《國際藥物雜志》(Int′lJ.Phamm.)118237-242，1995；Katono等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)16215-228，1991；Hoffman，“含有生物活性物質(zhì)的熱逆變水凝膠”(″ThermallyReversibleHydrogelsContainingBiologicallyActiveSpecies″)-Migliaresi等(eds.)，《藥用聚合物》(PolymersinMedicine)III，ElsevierSciencePublishersB.V.，Amsterdam，1988，pp.161-167；Hoffman，“熱逆變聚合物和水凝膠在治療劑和診斷劑中的應用”(″ApplicationsofThermallyReversiblePolymersandHydrogelsinTherapeuticsandDiagnostics″)—第三屆藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)最新進展國際研討會(ThirdInternationalSymposiumonRecentAdvancesinDrugDeliverySystems)，SaltLakeCity，UT，F(xiàn)eb，24-27，1987，pp.297-305；Gutowska等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)2295-104，1992；Palasis和Gehrke，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)181-12，1992；Paavola等，《藥物研究》(Pharm.Res.)12(12)1997-2002，1995)。熱膠凝聚合物的有代表性的實例包括均聚物，諸如聚(N-甲基-N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N異丙基丙烯酰胺)、聚(N-正丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基丙烯酰胺)、聚(N，n-二乙基丙烯酰胺)、聚(N-異丙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán)丙基丙烯酰胺)、聚(N-乙基甲基丙烯酰胺)、聚(N-甲基-N-乙基丙烯酰胺)、聚(N-環(huán)丙基甲基丙烯酰胺)和聚(N-乙基丙烯酰胺)。此外，可以通過制備上述單體之間形成的共聚物或通過將這類均聚物與其它水溶性聚合物、諸如丙烯?；鶈误w(例如丙烯酸及其衍生物，諸如甲基丙烯酸、丙烯酸酯及其衍生物，諸如甲基丙烯酸丁酯、丙烯酰胺和N-正丁基丙烯酰胺)合并制成熱膠凝聚合物。其它有代表性的熱膠凝纖維素醚衍生物的實例諸如有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素和伯洛沙姆類，諸如F-127?？梢杂帽景l(fā)明的聚合物制成各種形式，包括例如棒形裝置、小丸、厚塊、顆粒、膠束、薄膜、塑模、縫合線、線、凝膠、霜劑、軟膏劑、噴霧劑或膠囊(例如，參見Goodell等，《美國醫(yī)院藥物雜志》(Am.J.Hosp.Pharm.)431454-1461，1986；Langer等，“大分子從聚合物中的控釋”(″ControlledreleaseofmacromoleculesfromPolymers″)—《用于生物醫(yī)用的生物醫(yī)用聚合物、聚合物材料和藥物》(BiomedicalPolymers，PolymericMaterialsandPharmaceuticalsforBiomedicalUse)，Goldberg，E.P.，Nakagim，A.(eds.)AcademicPress，pp.113-137，1980；Rhine等，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)69265-270，1980；Brown等，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)721181-1185，1983；和Bawa等，《控釋雜志》(J.ControlledRelease)1259-267，1985)?？梢酝ㄟ^溶于聚合物、包藏在聚合物基質(zhì)中、通過共價鍵結(jié)合或包囊在微囊中混入活性劑。在本發(fā)明某些優(yōu)選的實施方案中提供了非膠囊劑形式的治療組合物，諸如包衣的微球(大小在納米—微米范圍)、糊劑、各種大小的線或縫合線、薄膜和噴霧劑。可以用于攜帶和/或轉(zhuǎn)運本文提供的活性劑的其它化合物包括基于維生素的組合物(例如，基于維生素A、D、E和/或K，例如參見PCT公開號WO98/30205和WO00/71163)和脂質(zhì)體(參見美國專利US5,534,499、5,683,715、5,776,485、5,882,679、6,143,321、6,146,659、6,200,598和PCT公開號WO98/34597、WO99/65466、WO00/01366、WO00/53231、WO99/35162、WO00/117508、WO00/125223、WO00/149,268、WO00/1565438和WO00/158455)。優(yōu)選將本發(fā)明的治療組合物制成適合于應用的形式。在本發(fā)明的某些方面中，治療組合物應是生物相容性的且在幾天至幾個月的期限內(nèi)釋放一種或多種活性劑。此外，本發(fā)明的治療組合物優(yōu)選應保持穩(wěn)定幾個月且能夠在無菌條件下生產(chǎn)并維持。在本發(fā)明的某些方面中，可以將本發(fā)明的治療組合物制成50nm-500m之間的任意大小，這取決于具體的應用。另一方面，還易于將這類組合物制成可固化成薄膜或涂層的″噴霧劑″施用?？梢杂筛鞣N大小的微球制備這類噴霧劑，包括例如0.1um-9um、10um-30um和30um-100um。還可以將本發(fā)明的治療組合物制備成各種″糊劑″或凝膠形式。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中提供了在一種溫度(例如大于37℃的溫度)下為液體、而在另一種溫度(例如環(huán)境體溫或低于37℃的任意溫度)下為固體或半固體的治療組合物。還包括聚合物，諸如伯洛沙姆F-127，它們在低溫(例如4℃)下為液體，而在體溫下為凝膠。易于按照本文提供的公開內(nèi)容制備這類″熱糊劑(thermopastes)″。在本發(fā)明的其它方面中，可以將本發(fā)明的治療組合物制成薄膜。優(yōu)選這類薄膜一般小于5、4、3、2或1mm厚，更優(yōu)選小于0.75mm或0.5mm厚，且最優(yōu)選小于500μm。這類薄膜優(yōu)選是柔性的，具有良好的拉伸強度(例如大于50、優(yōu)選大于100和更優(yōu)選大于150或200N/cm2)、良好的粘合性(即易于與潮濕或濕潤的表面粘合)且具有受控的滲透性。在本發(fā)明的某些實施方案中，所述的治療組合物還可以包括其它組分，諸如表面活性劑(例如伯洛沙姆類，諸如F-127、L-122、L-92、L-81和L-61)。在本發(fā)明的其它方面中提供了適合于包含和釋放疏水化合物的聚合物，即含有疏水化合物與碳水化合物、蛋白質(zhì)或多肽的載體。在某些實施方案中，聚合物載體含有或包括一個或多個疏水化合物區(qū)、袋或顆粒。例如，在本發(fā)明的一個實施方案中，可以將疏水化合物混入包含疏水化合物的基質(zhì)，隨后將基質(zhì)混入聚合物載體內(nèi)。在這方面可以使用各種基質(zhì)，包括例如碳水化合物和多糖類，諸如淀粉、葡聚糖、甲基纖維素和透明質(zhì)酸、蛋白質(zhì)或多肽類，諸如清蛋白、膠原蛋白和明膠。在可選的實施方案中，可以將疏水化合物包含在疏水芯內(nèi)且這種疏水芯包含在親水殼體內(nèi)。同樣可以用于包含和轉(zhuǎn)運本文所述的活性劑的其它載體包括羥丙基β-環(huán)糊精(Cserhati和Hollo，《國際藥物雜志》(Int.J.Pharm.)10869-75，1994)、脂質(zhì)體(例如，參見Sharmaetal，《癌癥研究》(CancerRes.)535877-5881，1993；Sharma和Straubinger，《藥物研究》(Pharm.Res.)11(60)889-896，1994；WO93/18751；美國專利US5,242,073)、脂質(zhì)體/凝膠(WO94/26254)、納米囊(Bartoli等，《微囊化雜志》(J.Microencapsulation)7(2)191-197，1990)、膠束(Alkan-Onyuksel等，《藥物研究》(Pharm.Res.)11(2)206-212，1994)、植入物(Jampel等，《眼視力科學研究》(InvestOphthalm.Vis.Science)34(11)3076-3083，1993；Walter等，《癌癥研究》(CancerRes.)5422017-2212，1994)、納米粒(Violante和LanzafamePAACR)、改性納米粒(美國專利US5,145,684)、納米粒(表面改性的)(美國專利US5,399,363)、紫杉醇乳劑/溶液(美國專利US5,407,683)、膠束(表面活性劑)(美國專利US5,403,858)、合成磷脂化合物(美國專利US4,534,899)、產(chǎn)氣分散體(美國專利US5,301,664)、泡沫、噴霧劑、凝膠、洗劑、霜劑、軟膏劑、分散囊泡、顆?；蛐〉喂腆w或液體氣溶膠、微乳(美國專利US5,330,756)、聚合殼體(納米囊和微囊)(美國專利US5,439,686)、基于taxoid的在表面活性劑中的組合物(美國專利US5,438,072)、液體乳劑(Tarret等《藥物研究》(PharmRes.)462-165，1987)、納米球(Hagan等，《控釋生物活性材料國際研討會學報》(Proc.Intern.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.)22，1995；Kwon等，《藥物研究》(PharmRes.)12(2)192-195；Kwon等，《藥物研究》(PharmRes.)10(7)970-974；Yokoyama等，《控釋雜志》(J.Contr.Rel.)32269-277，1994；Gref等，《科學》(Science)2631600-1603，1994；Bazile等，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)84493-498，1994)和植入物(美國專利US4,882,168)。還可以將本文提供的活性劑配制成無菌組合物(例如通過用環(huán)氧乙烷處理或通過照射該組合物)，將其與防腐劑或其它適合于對人給藥的適宜賦形劑一起包裝。類似地，可以給本文提供的裝置(例如涂覆的導管)滅菌并將其制成適合于植入人體。Ill.醫(yī)用植入物A.有代表性的醫(yī)用植入物可以用本文提供的治療劑涂覆各種植入物或裝置，否則就將其構(gòu)建成含有和/或釋放所述的治療劑。有代表性的實例包括心血管裝置(例如植入式靜脈導管；靜脈通道；隧道式靜脈導管；長期輸注管線或通道，包括肝動脈輸注導管、起搏器和起搏器導聯(lián)(例如，參見美國專利US4,662,382、4,782,836、4,856,521、4,860,751、5,101,824、5,261,419、5,284,491、6,055,454、6,370,434和6,370,434)、植入式除顫器(美國專利US3,614,954、3,614,955、4,375,817、5,314,430、5,405,363、5,607,385、5,697,953、5,776,165、6,067,471、6,169,923和6,152,955))；神經(jīng)/神經(jīng)外科裝置(例如腦室腹膜分流器、心室心房分流器、神經(jīng)刺激裝置、腦硬膜片和預防椎板切除術(shù)后硬膜外纖維化的植入物、用于連續(xù)蛛網(wǎng)膜下輸注的裝置)；胃腸裝置(例如長期內(nèi)置式導管、進食管、門體分離器、腹水分離器、用于藥物轉(zhuǎn)運的腹膜植入物、腹膜透析導管和用于預防手術(shù)粘連的懸浮體或固體植入物)；生殖泌尿裝置(例如子宮植入物，包括子宮內(nèi)裝置(IUDs)和預防子宮內(nèi)膜增生的裝置，輸卵管植入物，包括可逆式滅菌裝置、輸卵管支架、失禁用人造括約肌和尿道周植入物、輸尿管支架、長期內(nèi)置式導管、膀胱增大器、或用于的輸精管吻合術(shù)的包裹物或夾板、中樞靜脈導管(例如，參見美國專利US3,995,623、4,072,146、4,096,860、4,099,528、4,134,402、4,180,068、4,385,631、4,406,656、4,568,329、4,960,409、5,176,661、5,916,208)；泌尿?qū)Ч?例如，參見美國專利US2,819,718、4,227,533、4,284,459、4,335,723、4,701,162、4,571,241、4,710,169和5,300,022))；假體心臟瓣膜(例如，參見美國專利US3,656,185、4,106,129、4,892,540、5,528,023、5,772,694、6,096,075、6,176,877、6,358,278和6,371,983)；血管移植物(例如，參見美國專利US3,096,560、3,805,301、3,945,052、4,140,126、4,323,525、4,355,426、4,475,972、4,530,113、4,550,447、4,562,596、4,601,718、4,647,416、4,878,908、5,024,671、5,104,399、5,116,360、5,151,105、5,197,977、5,282,824、5,405,379、5,609,624、5,693,088和5,910,168)；眼科植入物(例如多植入物和用于新生血管性青光眼的其它植入物、下翼狀胬肉用洗脫接觸鏡片的藥物、faileddacrocystalrhinostomy用夾板、洗脫角膜多新血管用接觸鏡片的藥物、用于糖尿病性視網(wǎng)膜病的植入物、高危角膜移植物用洗脫接觸鏡片的藥物)；耳鼻喉科裝置(例如小骨植入物、作為transtempanic引流選擇的膠耳或慢性耳炎用咽骨管夾板或支架)；整形外科植入物(例如乳腺植入物或頦植入物)；導管套和矯形植入物(例如牙骨質(zhì)矯形假體)。B.帶有治療劑的醫(yī)用植入物的制造方法可以用各種形式的本發(fā)明治療劑組合物包覆、涂覆植入物和其它手術(shù)或醫(yī)用裝置、使這些植入物和其它手術(shù)或醫(yī)用裝置接觸各種形式的本發(fā)明治療劑組合物、將植入物和其它手術(shù)或醫(yī)用裝置與各種形式的本發(fā)明治療劑組合物合并、給植入物和其它手術(shù)或醫(yī)用裝置加載、填充、結(jié)合各種形式的本發(fā)明治療劑組合物，或者使植入物和其它手術(shù)或醫(yī)用裝置適合于釋放各種形式的本發(fā)明治療劑組合物，包括使用下列方式進行，例如(a)將治療劑或組合物直接固定在植入物或裝置上(例如通過用聚合物/藥物噴在植入物或裝置上成膜或通過將植入物或裝置浸入聚合物/藥物溶液或通過其它共價鍵或非共價鍵方式)；(b)通過用諸如水凝膠這類物質(zhì)涂覆植入物或裝置，隨后使其吸附治療組合物(或上述治療因子)；(c)通過使治療組合物涂覆的線交織(或使聚合物自身形成線)成植入物或裝置；(d)通過將植入物或裝置插入由治療組合物組成或由其涂覆的套或網(wǎng)織物；(e)用治療劑或組合物構(gòu)建植入物或裝置自身；或(f)另外通過使植入物或裝置適合于釋放治療劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述的組合物在儲存過程中和插入時應固定地與植入物或裝置粘合。治療劑或組合物還應優(yōu)選在儲存過程中、插入前或插入體內(nèi)后溫至體溫時不發(fā)生降解(如果需要)。此外，應優(yōu)選用均勻分布的治療劑平滑和均勻地涂覆或包覆植入物或裝置的所需面積。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，治療劑或組合物一旦展開，就應將治療因子以均勻、可預計的、延長釋放方式提供入植入物或裝置周圍的組織。就血管支架而言，組合物除具有上述特性外，還應不使支架產(chǎn)生血栓形成(導致形成血塊)或?qū)е卵髦谐霈F(xiàn)明顯的紊亂(超過預計支架自身在未涂覆情況下產(chǎn)生的血栓形成或紊亂)。在本發(fā)明的某些實施方案中，可以使治療劑直接沉積在裝置的所有或部分上(例如，參見美國專利US6,096,070和US6,299,604)或?qū)⒅委焺┡c應用于這種所有或部分上的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)或載體(例如如上所述的聚合物、脂質(zhì)體或維生素)混合(參見上述″組合物和制劑″部分中所列的專利、專利申請和參考文獻)。在本發(fā)明的某些方面中，可以使用共價結(jié)合使治療劑與醫(yī)用植入物結(jié)合。例如，就相對難溶于水或不溶于水的化合物而言，可以將該化合物以特定的濃度溶于有機溶劑。為這種應用選擇的溶劑不會使聚合物裝置表面溶解或溶脹。然后可以將醫(yī)用植入物浸入溶液、取出且隨后干燥(風干和/或真空干燥)。另一方面，可以將該藥物溶液噴在植入物表面。可以使用目前的噴霧涂覆技術(shù)完成上述步驟。用于裝置涂覆方法的釋放期限可以相對較短且可以為藥物在所置于的體液中的溶解度的函數(shù)。在另一個方面中，可以將治療劑溶于溶劑，這種溶劑具有溶脹或部分溶解聚合物植入物表面的能力。隨溶劑/植入物聚合物組合的不同，可以將植入物浸入藥物溶液一定時間期限，使得藥物可以擴散入聚合物裝置表面層。另一方面，可以將藥物溶液噴在植入物的所有或部分表面。藥物的釋放曲線取決于藥物在聚合物層表面上的溶解度。使用這種手段可以確保溶劑不會使醫(yī)用植入物顯著變形或在尺寸上發(fā)生改變。如果植入物由使用上述溶劑方法不會使治療劑混入表層的材料組成，那么可以用等離子聚合法處理裝置表面，使得薄聚合物層沉積在裝置表面。這類方法的實例包括用聚對亞苯基二甲基涂覆裝置和使用各種單體，諸如氫環(huán)硅氧烷單體、丙烯酸、丙烯酸酯單體、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯單體。然后可以使用上述浸入涂覆或噴霧涂覆法將治療劑混入植入物涂覆的表面。就具有一定程度的水溶性的治療劑而言，這些化合物在裝置上保留的相對較短。就含有離子基團的治療劑而言，能夠以離子方式使這些活性劑與帶相反電荷的具有疏水成分的化合物復合。例如，含有胺基的治療劑可以與諸如十二烷基硫酸鈉這類化合物(SDS)復合。含有羧基的化合物可以與三十二烷基甲基氯化銨(TDMAC)復合。例如，米托蒽醌帶有兩個仲胺基團且可以作為氯化物鹽使用。可以將該化合物加入到十二烷基硫酸鈉中以便形成復合物。將該復合物溶于隨后可以加入涂覆或噴霧涂覆的有機溶劑。多柔比星帶有胺基且由此也可以與SDS復合。然后提供浸入涂覆或噴霧涂覆使該復合物施加在裝置上。例如，甲氨蝶呤含有2個羧酸基團且由此可以與TDMAC復合，且然后被涂覆在醫(yī)用植入物上。就具有形成離子復合物或氫鍵的能力的治療劑而言，可以通過使用具有與治療劑形成離子鍵或氫鍵的能力的有機化合物可以改變這些活性劑從裝置中的釋放。如上所述，可以制備帶離子電荷的治療劑與帶相反電荷的疏水化合物之間的復合物，此后將該復合物涂布在醫(yī)用植入物上。在另一個實施方案中，可以在生產(chǎn)過程或涂覆過程中將具有與治療劑形成離子鍵或氫鍵作用能力的化合物混入植入物。另一方面，可以將該化合物混入涂布在植入物上的涂覆聚合物或在加載治療劑的過程中混入植入物或加載在植入物上。這些活性劑可以包括脂肪酸(例如棕櫚酸、硬脂酸、月桂酸)、脂族酸、芳香酸(例如苯甲酸、水楊酸)、脂環(huán)族酸、脂族醇類(十八烷醇、月桂醇、鯨蠟醇)和芳族醇類alco多官能醇類(例如檸檬酸、酒石酸、季戊四醇)、脂類(例如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)、碳水化合物、糖類、精胺、脂族和芳香胺類、天然和合成氨基酸、肽類或蛋白質(zhì)。例如，可以將脂肪酸、諸如棕櫚酸用于調(diào)節(jié)5-氟尿嘧啶從植入物中釋放。就具有形成離子復合物或氫鍵的能力的治療劑而言，可以通過使用具有與治療劑形成離子鍵或氫鍵的能力的聚合物改變這些活性劑從植入物中的釋放。例如，含有胺基的治療劑可以與聚合物的磺酸或羧酸側(cè)基或端基形成離子復合物?？梢杂糜诒旧暾埖木酆衔飳嵗ā⒌幌抻诳梢允褂帽┧?、甲基丙烯酸、苯乙烯磺酸鈉、苯乙烯磺酸、馬來酸或2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸制備的聚合物和共聚物。通過聚合后磺化修飾的聚合物也可以用于本申請。例如，可以用含有高氟化樹脂的聚合物、即一種磺化的氟聚合物涂覆或制備所述的醫(yī)用植入物。然后可以將裝置醫(yī)用裝置浸入包括含有胺的治療劑的溶液。還可以通過噴霧涂覆法涂布含胺的治療劑。甲氨蝶呤和多柔比星是可以用于本申請的實例。已知植入物表面上存在細菌可以導致pH局部減小。就含有離子交換基團、例如羧基的聚合物而言，這些聚合物可以在治療劑的釋放上具有局部增加作為存在細菌的結(jié)果的pH局部減小。就含有羧酸基團的治療劑而言，帶有含側(cè)端基的伯、仲、叔或季胺類的聚合物可以用于調(diào)節(jié)治療劑的釋放?？梢允褂脦追N化學方法使帶有可利用官能基的治療劑與醫(yī)用植入物共價結(jié)合。如果用于生產(chǎn)植入物的聚合物材料帶有可利用表面官能基，那么它們可以用于活性劑的共價結(jié)合。例如，如果植入物表面含有羧酸基團，那么這些基團可以被轉(zhuǎn)化成活化的羧酸基團(例如?；阮?、琥珀酰亞胺基衍生物、4-硝基苯基酯衍生物等)。這些活化的羧酸基團隨后可以與存在于治療劑(例如甲氨蝶呤、米托蒽醌)上的胺官能基反應。就不含適宜官能基的表面而言，可以通過等離子處理方案將這些基團被引入聚合物表面。例如，可以通過等離子處理法引入羧酸基團(例如將O2和/或CO2用作原料氣體混合物中的成分)。還可以使用氣流中的丙烯酸或甲基丙烯酸引入羧酸基團。這些羧酸基團隨后被轉(zhuǎn)化成活化的羧酸基團(例如?；阮?、琥珀酰亞胺基衍生物、4-硝基苯基酯衍生物等)，它們隨后與存在于治療劑上的胺官能基反應。除與植入物表面的直接共價結(jié)合外，帶有可利用官能基的治療劑還可以通過連接物與醫(yī)用植入物共價結(jié)合。這些連接物上可降解或不可降解的。優(yōu)選可以通過水解或酶裂解的連接物。這些連接物可以包括偶氮、酰胺、硫酯、酸酐或磷酸酯鍵。為了進一步調(diào)節(jié)治療劑從醫(yī)用植入物中的釋放，可以用聚合物進一步涂覆部分或整體醫(yī)用植入物。聚合物涂層可以包括上述聚合物。可以通過浸入涂覆法、噴霧涂覆法或等離子沉積法涂布聚合物。如果需要，可以使用熱、化學或照射(例如可見光、紫外光、e-光、γ射線、x-線照射)技術(shù)進一步交聯(lián)該涂層以便進一步調(diào)節(jié)治療劑從醫(yī)用植入物中的釋放。這種聚合物涂層可以進一步含有試劑，這些試劑可以增加涂層的柔韌性(例如增塑劑-甘油、檸檬酸三乙酯)、潤滑性(例如透明質(zhì)酸)、生物相容性或血相容性(例如肝素)。上述方法描述了將治療劑混入醫(yī)用植入物或結(jié)合在其上的方法。還可以將其它抗菌劑或抗真菌劑混入醫(yī)用植入物或結(jié)合在其上?？梢栽诨烊肷鲜鲋委焺┣?、在該步驟同時或在其后將這些抗菌劑或抗真菌劑混入醫(yī)用植入物或結(jié)合在其上?？梢允褂玫幕钚詣┌ā⒌幌抻阢y化合物(例如氯化銀、硝酸銀、氧化銀)、銀離子、銀顆粒、碘聚維酮/碘、氯己定、2-p-磺胺酰苯胺基乙醇、4，4′-亞磺酰基二苯胺、4-磺胺基水楊酸、醋地砜、磺胺苯砜、阿米卡星、阿莫西林、兩性霉素B、氨芐西林、萘啶青霉素、阿哌環(huán)素、安普霉素、阿貝卡星、阿撲西林、疊氮氯霉素、阿奇霉素、氨曲南、桿菌肽、班貝霉素、比阿培南、溴莫普林、布替羅星、卷曲霉素、羧芐西林、卡波霉素、卡蘆莫南、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢拉宗、頭孢林定、頭孢地尼、頭孢托侖匹伏酯、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟(cefinenoxime)、頭孢米諾、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢菌素、頭孢氨芐、頭孢來星、頭孢菌素類C、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克林沙星、克林霉素、氯莫霉素、多粘菌素、環(huán)青霉素、氨苯砜、地美霉素、地百里砜、地貝卡星、雙氫鏈霉素、地紅霉素、多西環(huán)素、依諾沙星、恩維霉素、依匹西林、紅霉素、氟氧頭孢、福提霉素、慶大霉素、葡胺苯砜、苯丙砜(glucosulfonesolasulfone)、短桿菌肽S、短桿菌肽、格帕沙星、胍甲環(huán)素、海他西林、亞胺培南、異帕米星、交沙霉素、卡那霉素、白霉素、林可霉素、洛美沙星、魯斯霉素、賴甲環(huán)素、甲氯環(huán)素、美羅培南、美他環(huán)素、小諾米星、麥迪霉素、二甲胺四環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、那氟沙星、那他霉素、新霉素、奈替米星、諾氟沙星、竹桃霉素、土霉素、p-磺胺酰芐胺、帕尼培南、巴龍霉素、帕珠沙星、阿地西林、匹哌環(huán)素、吡哌酸、多粘菌素、普利霉素、喹那西林、核糖霉素、利福米特、利福平、利福霉素SV、利福噴汀、利福昔明、利托菌素、利替培南、洛他霉素、羅利環(huán)素、羅沙米星、羅紅霉素、柳氮磺嘧啶、山環(huán)素、西索米星、司帕沙星、大觀霉素、螺旋霉素、鏈霉素、琥珀氨苯砜、磺胺柯定、磺胺洛西酸、磺胺米柯定、磺胺酸、阿地砜、替考拉寧、替馬沙星、替莫西林、四環(huán)素、四氧普林、甲砜霉素、噻唑砜、硫鏈絲菌素、替卡西林、替吉莫南、妥布霉素、托氟沙星、甲氧芐啶、丙大觀霉素、曲伐沙星、結(jié)核放線菌素、萬古霉素、偶氮絲氨酸、克念菌素、氯苯甘醚、制皮菌素、非律平、制霉色基素、美帕曲星、制霉菌素、寡霉素、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、羅索沙星、氨氟沙星、氟羅沙星、替馬沙星、洛美沙星、表霉素A或殺結(jié)核菌素等。IV.臨床應用為了進一步理解本發(fā)明，任選更具體地討論本文提供的組合物、方法和裝置的各種臨床應用。簡單的說，如上所述，在本發(fā)明的一個方面中提供了用于預防、減少和/或抑制與醫(yī)用裝置或植入物相關(guān)的感染的方法，包括將可釋放化療劑的醫(yī)用植入物導入患者體內(nèi)的步驟，其中所述的化療劑可減少、抑制或預防外部微生物(例如細菌、真菌或病毒)的生長或傳播。本文所用的減少、抑制或預防外部微生物在患者體內(nèi)生長或傳播的活性劑指的是外部微生物的生長或傳播以統(tǒng)計學顯著性的方式在至少一種臨床結(jié)果中得到減少、抑制或預防，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員的措施減少、抑制或預防外部微生物生長或傳播作為確定相同臨床結(jié)果的診斷標準。在一個優(yōu)選的實施方案中，用蒽環(huán)霉素(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-FU)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)、鬼臼毒素(例如依托泊苷)、喜樹堿、羥基脲和/或鉑復合物(例如施鉑錠)包覆或涂覆醫(yī)用植入物。用于本發(fā)明上下文中的特別優(yōu)選的活性劑應具有小于或等于10-4M、10-5M、10-6M或10-7M中的任意一個的MIC。此外，特別優(yōu)選的活性劑適合于以低于10％、5％乃至1％一般用于化療應用濃度的濃度應用(Goodman和Gilman′s《治療劑的藥理學基礎(chǔ)》(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics.)EditorsJ.G.Hardman，L.L.Limbird.ConsultingeditorA.GoodmanGilmanTenthEdition.McGraw-HillMedicalpublishingdivision.第1版，2001，2148pp.)。最后，應將所述的裝置制成無菌的且適合于人體應用。A.與血管導管-相關(guān)的感染在美國每年有超過3千萬患者接受輸注療法。實際上，全部住院患者中有30％在其住院過程中放置一種血管導管。各種醫(yī)用裝置醫(yī)用輸注療法，包括、但不限于外周靜脈導管、中樞靜脈導管、總外周營養(yǎng)導管、外周插入的中樞靜脈導管(PIC線)、完全植入的靜脈內(nèi)通道裝置、頂端氣囊血流導向肺動脈導管、動脈輸血導管和長期中樞靜脈通道導管(Hickman導管，Broviac導管)。令人遺憾的是，證實血管通道導管被各種細菌感染且是常見的血流感染的原因。在美國醫(yī)院每年100,000例血流感染的病例中，許多與存在的血管內(nèi)裝置有關(guān)。例如，55,000例血流感染是因中樞靜脈導管導致的，而剩余病例中的決大部分比例與外周靜脈導管和動脈輸血導管相關(guān)。與存在血管內(nèi)裝置相關(guān)的菌血癥并非普通的臨床關(guān)注問題發(fā)生這種類型感染的所有患者中有50％的結(jié)果是死亡(每年的死亡病例超過23,000)，而在那些存活的患者中，其住院平均延長了24天。與血流感染相關(guān)的并發(fā)癥包括蜂窩織炎、膿腫形成、膿毒性血栓性靜脈炎和感染性心內(nèi)膜炎。因此，存在降低與血管內(nèi)導管感染相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的巨大臨床需求。導致感染的細菌進入的最常見的部位是沿皮膚上插入裝置的部位行進。擴散到裝置外部的皮膚菌群最終進入血流。其它的可能的感染源包括污染的輸液、導管輸液管連接插孔和醫(yī)院人員污染。導管放置的時間越長，則感染的發(fā)生率越會增加，而在原位保留72小時以上的任意裝置特別易感。最常見的感染物包括常見的皮膚菌群，諸如占全部感染的2/3的凝固酶陰性葡萄球菌(表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌)和金黃色葡萄球菌(特別是MRSA-甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌)。凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)是最常見的從住院患者血液中分離的微生物。CNS感染傾向于無痛；通常在污染(即植入過程中醫(yī)用裝置接觸來自皮膚的CNS細菌)與臨床疾病發(fā)作之間的長潛伏期后發(fā)生。令人遺憾的是，臨床上最明顯的CNS感染由耐多種抗生素的細菌菌株導致，從而使得它們特別難以治療。已知導致與血管通道導管相關(guān)的感染的其它微生物包括腸球菌(例如大腸桿菌、VRE-萬古霉素-耐藥的腸球菌)、革蘭氏陰性需氧桿菌、銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌屬的種類、粘質(zhì)沙雷氏菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌、弗氏檸檬酸桿菌、棒桿菌屬的種類和念珠菌屬的種類。大部分與血管通道導管血管的感染的病例需要除去導管并使用全身抗生素療法(但幾乎沒有抗生素是有效的)，萬古霉素是選擇的藥物。如上所述，與涉及血管通道導管血管的感染相關(guān)的死亡率很高，而發(fā)病率和與治療存活者相關(guān)的成本也極為顯著。因此，研發(fā)能夠減少血流感染發(fā)生率的血管通道導管是極其重要的。由于不可能預先預計導管被感染，所以任何預計需要放置幾天以上的導管均可以得益于減少裝置的細菌定居發(fā)生率的治療涂層。理想的治療涂層應具有一種或多種下列特性(a)殺傷、預防或抑制各種潛在感染物、包括上述大部分或所有種類的定居的能力；(b)殺傷、預防或抑制耐多種抗生素的細菌(諸如CNS和VRE)定居的能力；(c)使用不能用于治療應發(fā)生血流感染的治療劑(即可以不需要用廣譜抗生素涂覆裝置，因為如果耐抗生素的細菌菌株在裝置上出現(xiàn)，那么它可以危害對患者的系統(tǒng)性治療，這是由于感染物耐能夠有用的治療劑導致的)。幾類抗癌藥特別適合于混入血管導管用涂層，即蒽環(huán)霉素(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-FU)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)。這些活性劑對血管導管感染最常見原因的CNS(表皮葡萄球菌)和金黃色葡萄球菌具有高度的抗菌活性。特別優(yōu)選的活性劑為多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和類似物及其衍生物，它們對大腸埃希氏桿菌和銅綠假單胞菌也具有活性。重要的是應注意并非所有的抗癌藥都適合于實施本發(fā)明，作為幾種活性劑，包括2-巰嘌呤、6-巰嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、順鉑、殺結(jié)核菌素、紫杉醇和喜樹堿對導致與血管通道導管相關(guān)的感染的已知微生物不具有抗菌活性。1.中樞靜脈導管就本發(fā)明的目的而言，應理解術(shù)語″中樞靜脈導管″包括用于將流體轉(zhuǎn)運至身體大(中樞)靜脈(例如頸靜脈、肺靜脈、股靜脈、髂靜脈、下腔靜脈、上腔靜脈、腋靜脈等)的任意導管或線。這類導管的實例包括總外周營養(yǎng)導管、外周插入的中樞靜脈導管(PIC線)、完全植入的靜脈內(nèi)通道裝置、頂端氣囊血流導向肺動脈導管、動脈輸血導管和長期中樞靜脈通道導管(Hickman導管，Broviac導管)。這類導管的有代表性的實例描述在美國專利US3,995,623、4,072,146、4,096,860、4,099,528、4,134,402、4,180,068、4,385,631、4,406,656、4,568,329、4,960,409、5,176,661、5,916,208中。如上所述，在美國每年有55,000例血流感染由中樞靜脈導管造成，導致23,000例死亡。導管放置的時間越長，特別是如果使用72小時以上，則感染的危害越會增加。中樞靜脈導管感染的幾種并發(fā)癥還包括心內(nèi)膜炎和大靜脈的化膿性靜脈炎。如果裝置被感染，那么必須在新的部位更換它(管線上更換不可接受)，而這又使患者處于另一個發(fā)生插入的機械性并發(fā)癥的危險中，諸如出血、氣胸和血胸。此外，還需要全身抗生素療。有效的療法可以減少裝置感染的發(fā)生率、減少血流感染的發(fā)生率、減少并發(fā)癥(諸如心內(nèi)膜炎和化膿性靜脈炎)的發(fā)生率、延長中樞靜脈導管的有效性和/或減少更換導管的需求。這可以使放置中樞靜脈導管的患者的死亡率和發(fā)病率降低。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在血管導管表面上的涂層。可以以幾種方式將藥物涂布在中樞靜脈導管系統(tǒng)上(a)作為涂布在導管的血管內(nèi)部分外表面和/或跨皮膚的導管節(jié)段上的涂層；(b)作為涂布在導管的血管內(nèi)部分的內(nèi)表面和外表面和/或跨皮膚的導管節(jié)段上的涂層；(c)混入包括導管的血管內(nèi)部分的聚合物；(d)混入或涂布在導管周圍的皮下″套″的表面；(e)以輸液的溶液形式；(f)混入導管中心、連接處和/或輸注管或作為涂層涂布在導管中心、連接處和/或輸注管上；和(g)上述任意組合。給中樞靜脈導管涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊胫袠徐o脈導管使得在導管表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了血管導管的細菌定居發(fā)生率(和隨后發(fā)生血液產(chǎn)生的感染)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體使藥物與導管表面結(jié)合，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的中樞靜脈導管時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積和設(shè)計的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在中樞靜脈導管上的方法無關(guān)。(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成裝置的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1ug-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的藥物總量應在1ug-5mg范圍。每單位面積裝置上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的裝置部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在裝置表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從裝置表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在裝置表面維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保裝置表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從裝置表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-30天期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成裝置的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積裝置上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的裝置部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在裝置表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從裝置表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在裝置表面維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保裝置表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從裝置表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-30天期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成裝置的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積裝置上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的裝置部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在裝置表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從裝置表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在裝置表面維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保裝置表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從裝置表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-30天期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成裝置的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在中樞靜脈導管(和輸注系統(tǒng)的其它部分)上的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積裝置上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的裝置部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1ug/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在裝置表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從裝置表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在裝置表面維持10-5-10-6M的依托泊苷最低濃度。必須確保裝置表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從裝置表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-30天期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高中樞靜脈導管涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。由于導管的血栓形成與感染危險增加有關(guān)，所以蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以與抗血栓形成藥和/或抗血小板藥(例如肝素、硫酸葡聚糖、達那肝素、來匹盧定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、甲氯芬那酸酯、hydrochloroquine、雙嘧達莫、依洛前列素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗(abcixamab)、依替巴肽、替羅非班、鏈激酶和/或組織纖溶酶原激活物)聯(lián)用以提高功效。2.外周靜脈導管就本發(fā)明的目的而言，應將術(shù)語″外周靜脈導管″理解為包括用于將流體轉(zhuǎn)運至身體較小(外周)的淺靜脈的任意導管或線。外周靜脈導管具有的感染率遠低于中樞靜脈導管，特別是如果將它們放置72小時以下則更是如此。一種解釋為插入股靜脈(所謂的″股線″)的外周導管具有顯著高的感染率。導致外周靜脈導管上的感染的微生物與上述微生物(對中樞靜脈導管所述)相同。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在外周血管導管表面的涂層(a)作為涂布在導管的血管內(nèi)部分外/或內(nèi)表面和/或跨皮膚的導管節(jié)段上的涂層；(b)混入包括導管的血管內(nèi)部分的聚合物；(c)混入或涂布在導管周圍的皮下″套″的表面；(e)以輸液的溶液形式；(f)混入導管中心、連接處和/或輸注管或作為涂層涂布在導管中心、連接處和/或輸注管上；和(g)上述任意組合。對該實施方案所用的配制和給藥方案與對中樞靜脈導管所述的相同。3.動脈線和傳感器動脈線用于抽出動脈血液氣體、獲得精確的血壓讀數(shù)并轉(zhuǎn)運流體。將它們放入外周動脈(一般為橈動脈)并通常持續(xù)放置幾天。動脈線具有極高的感染率(12-20％的動脈線受到感染)，且致病微生物與上述(對中樞靜脈導管所述)相同。在優(yōu)選的實施方案中，以幾種方式將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在動脈線上的涂層?？梢运幬锿坎荚谕庵莒o脈導管系統(tǒng)上(a)作為涂布在導管的血管內(nèi)部分外/或內(nèi)表面和/或跨皮膚的導管節(jié)段上的涂層；(b)混入包括導管的血管內(nèi)部分的聚合物；(c)混入或涂布在導管周圍的皮下″套″的表面；(e)以輸液的溶液形式；(f)混入導管中心、連接處和/或輸注管或作為涂層涂布在導管中心、連接處和/或輸注管上；和(g)上述任意組合。對該實施方案所用的配制和給藥方案與對中樞靜脈導管所述的相同。B.假體心臟瓣膜心內(nèi)膜炎(PVE)假體心臟瓣膜，無論是機械心臟瓣膜還是人造生物心臟瓣膜，都存在發(fā)生感染的顯著危險。實際上，在瓣膜置換術(shù)的5年內(nèi)有3-6％的患者發(fā)生瓣膜感染，且人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎占所有心內(nèi)膜炎病例的15％之多。發(fā)生感染的危險并不平均-這種危險最大的可能是在術(shù)后第一年內(nèi)，而峰值發(fā)病率在術(shù)后第二個月至第三個月之間。機械瓣膜特別在術(shù)后3個月內(nèi)易發(fā)生感染且微生物學提示屬于醫(yī)院內(nèi)感染。因此，涉及用于預防術(shù)后幾個月內(nèi)瓣膜定居和感染的藥物涂層可以非常有利地預防這種重要的醫(yī)學難題。盡管手術(shù)和滅菌技術(shù)有了顯著發(fā)展，但是人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率在最近40年來沒有改變。假體心臟瓣膜的有代表性的實例包括那些描述在美國專利US3,656,185、4,106,129、4,892,540、5,528,023、5,772,694、6,096,075、6,176,877,6、358,278和6,371,983中的例子。在瓣膜植入后的早期，縫合成環(huán)和環(huán)形物的人工瓣膜的內(nèi)皮尚未愈合。血小板和血栓在該部位上累積為微生物的粘著和定居提供了極佳的位置。細菌可以在手術(shù)自身過程中發(fā)育或在術(shù)后早期發(fā)生菌血癥的結(jié)果增加(通常來自靜脈導管、用于測定心輸出量的導管、胸部導管或傷口感染的污染)。PVE的常見原因包括凝固酶陰性葡萄球菌(表皮葡萄球菌；30％)、金黃色葡萄球菌(23％)、革蘭氏陰性腸球菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌；14％)、真菌(白色念珠菌、曲霉12％)和白喉棒桿菌。人造生物心臟瓣膜的PVE大部分限于小葉(且罕有發(fā)生在環(huán))，而在機械心臟瓣膜中的大部分PVE病例均涉及到環(huán)(82％)。令人遺憾的是，單獨用抗菌療法根除感染性微生物通常是困難的或不可能的。結(jié)果是許多發(fā)生并發(fā)癥的患者需要重復開胸手術(shù)以置換感染的瓣膜，從而導致顯著的發(fā)病率和死亡率。盡管在醫(yī)學上可以成功地治療感染，但是人造生物心臟瓣膜中小葉的受損減少了瓣膜的壽命。特別存在問題的是發(fā)生因金黃色葡萄球菌導致的感染的患者，因為他們存在50-85％的死亡率和總計50-65％的再手術(shù)率。因表皮葡萄球菌導致的感染也難以治療，因為它們中的大部分是因耐所有目前可利用的β-內(nèi)酰胺抗生素的微生物導致的。其它人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的并發(fā)癥包括瓣膜功能障礙(狹窄、反流)、膿腫形成、栓塞性并發(fā)癥(諸如中風、CNS出血、大腦炎)、傳導異常和死亡(55-75％的患者在術(shù)后前2個月內(nèi)發(fā)生感染。有效的治療瓣膜涂層可以減少人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率、降低死亡率、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、延長假體心臟瓣膜的有效性和/或減少對置換瓣膜的需求。這可以使帶有假體心臟瓣膜的患者的死亡率和發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在人造生物心臟瓣膜或機械心臟瓣膜上的涂層?？梢砸詭追N方式將藥物涂布在人工瓣膜上(a)作為涂布在環(huán)(特別是機械瓣膜)表面上的涂層；(b)作為涂布在瓣膜小葉(特別是人造生物心臟瓣膜)表面上的涂層；(c)混入包括環(huán)的聚合物；和/或(d)上述任意組合。給假體心臟瓣膜涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊爰袤w心臟瓣膜使得在導管表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后PVE的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體使藥物與瓣膜的環(huán)和/或小葉結(jié)合，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的假體心臟瓣膜時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積和設(shè)計的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在假體心臟瓣膜上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成假體心臟瓣膜的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在假體心臟瓣膜上的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在假體心臟瓣膜上的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積瓣膜上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的瓣膜部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在瓣膜表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從瓣膜表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在瓣膜表面維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保瓣膜表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從瓣膜表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成假體心臟瓣膜的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在假體心臟瓣膜上的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在假體心臟瓣膜上的藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積瓣膜上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的瓣膜部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在瓣膜表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從瓣膜表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在瓣膜表面維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保瓣膜表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從瓣膜表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成假體心臟瓣膜的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在假體心臟瓣膜上的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在假體心臟瓣膜上的藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積瓣膜上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的瓣膜部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0ug/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在瓣膜表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從瓣膜表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在瓣膜表面維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保裝置表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從瓣膜表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成假體心臟瓣膜的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在假體心臟瓣膜上的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在假體心臟瓣膜上的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積瓣膜上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的瓣膜部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1ug/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在瓣膜表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從瓣膜表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在瓣膜表面維持10-5-10-6M的依托泊苷最低濃度。必須確保瓣膜表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從瓣膜表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高假體心臟瓣膜涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。由于導管的血栓形成與感染危險增加有關(guān)，所以蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以與抗血栓形成藥和/或抗血小板藥(例如肝素、硫酸葡聚糖、達那肝素、來匹盧定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、甲氯芬那酸酯、hydrochloroquine、雙嘧達莫、依洛前列素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、鏈激酶和/或組織纖溶酶原激活物)聯(lián)用以提高功效。C.心臟起搏器感染總體來講，稍高于5％的心臟起搏器在植入后被感染。心臟起搏器以兩種一般方式發(fā)生感染；(a)涉及脈沖發(fā)生器袋和/或?qū)?lián)皮下部分的感染；和(b)涉及經(jīng)靜脈血管內(nèi)電極和/或發(fā)生器單元的感染。描述起搏器和起搏器導聯(lián)的專利的有代表性的實例包括美國專利US4,662,382、4,782,836、4,856,521、4,860,751、5,101,824、5,261,419、5,284,491、6,055,454、6,370,434和6,370,434。最常見類型的起搏器感染包括放置后短期內(nèi)的皮下發(fā)生器單元或?qū)Ь€。認為這種類型的感染是放置時皮膚菌群在手術(shù)部位的污染導致的結(jié)果。表皮葡萄球菌(65-75％的病例)、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒桿菌屬、瘡皰丙酸桿菌(Proprionibacteriumacnes)、腸桿菌科和念珠菌屬的種類是這種類型感染的常見原因。此時治療這種感染相對直接，除去裝置的感染部分，用抗生素治療患者并將新起搏器插在不同部位。令人遺憾的是，發(fā)生器袋的感染隨后可以擴散至心外膜電極，導致更嚴重的并發(fā)癥，諸如心包炎、縱隔炎和菌血癥。經(jīng)靜脈電極的血管內(nèi)部分的感染造成了更顯著的臨床難題。認為這種感染是由沿裝置進入裝置的血管內(nèi)和心內(nèi)部分的定步器的皮下部分感染導致的。這種感染傾向于在后期存在(術(shù)后1-6個月)且可以導致膿毒癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、支氣管炎、肺栓塞、心贅生物且甚至會導致死亡。凝固酶陰性葡萄球菌(占感染的56％)、金黃色葡萄球菌(27％)、腸桿菌科(6％)、銅綠假單胞菌(3％)和白色念珠菌(2％)是這種嚴重形式的起搏器感染最常見的原因。對這種形式的感染的治療更為復雜。必須除去發(fā)生器和電極(通常以手術(shù)方式)，需要延長抗生素期限且必須插入完全新的起搏器系統(tǒng)。如果單獨用抗生素治療，那么與這種情況相關(guān)的死亡率可能十分高-41％；如果用除去電極并用抗生素治療，那么死亡率為20％。有效的心臟起搏器涂層可以減少皮下感染和隨后沿心臟的心外膜和心內(nèi)膜感染的發(fā)生率。在臨床上，這可以使總感染率下降并減少更嚴重的并發(fā)癥的發(fā)生率，諸如膿毒癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、支氣管炎、肺栓塞、心贅生物且甚至會導致死亡。有效的涂層還可以延長起搏器的有效性并減少需要放置的起搏器的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的死亡率和發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將蒽環(huán)霉素(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-FU)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)配制成涂布在心臟起搏器元件表面的涂層?？梢砸詭追N方式將藥物涂布在起搏器上(a)作為發(fā)生器單元表面上的涂層；(b)作為涂布在導線的皮下部分表面上的涂層；(c)插入皮下插入部位周圍的皮下″套″或涂布在其上；(d)作為涂布在心外膜電極表面上的涂層；(e)作為涂布在經(jīng)靜脈電極表面上的涂層；和/或(f)上述任意的組合。給人造心臟起搏器涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊肴嗽煨呐K起搏器使得在導管表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體使藥物與發(fā)生器單元、導聯(lián)和電極結(jié)合，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的心臟起搏器時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的起搏器的部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在心臟起搏器上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成起搏器元件的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在起搏器上的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在起搏器上的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的起搏器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在起搏器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從起搏器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在起搏器表面維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保起搏器表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從起搏器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成起搏器的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在起搏器上的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在起搏器上的藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的起搏器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在起搏器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從起搏器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在起搏器表面維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保起搏器表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從起搏器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成起搏器的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在起搏器上的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布在起搏器上的藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的起搏器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在起搏器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從起搏器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在起搏器表面維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保起搏器表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從起搏器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成心臟起搏器的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的起搏器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在起搏器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從起搏器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在起搏器表面維持10-5-10-6M的依托泊苷最低濃度。必須確保起搏器表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從起搏器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高起搏器涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。由于導管的血栓形成與感染危險增加有關(guān)，所以蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以與抗血栓形成藥和/或抗血小板藥(例如肝素、硫酸葡聚糖、達那肝素、來匹盧定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、甲氯芬那酸酯、hydrochloroquine、雙嘧達莫、依洛前列素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、鏈激酶和/或組織纖溶酶原激活物)聯(lián)用以提高功效。D.植入式心臟復律除顫器(ICD)的感染總體來講，大約5-10％的植入式心臟復律除顫器在植入后被感染(如果實施手術(shù)放置，那么發(fā)生率最高)。類似于心臟起搏器，植入式心臟復律除顫器以兩種一般方式發(fā)生感染；(a)涉及裝置的皮下部分的感染(皮下電極和脈沖發(fā)生器單元)；和(b)涉及胸腔內(nèi)元件的感染(速率敏感電極、SVC線圈電極和心外膜電極)。描述ICD’s和相關(guān)元件的有代表性的實例描述在美國專利US3,614,954、3,614,955、4,375,817、5,314,430、5,405,363、5,607,385、5,697,953、5,776,165、6,067,471、6,169,923和6,152,955。大部分感染出現(xiàn)在放置后短期內(nèi)且認為是手術(shù)部位皮膚菌群的污染導致的結(jié)果。表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒桿菌屬、瘡皰丙酸桿菌(Proprionibacteriumacnes)、腸桿菌科和念珠菌屬的種類是這種類型感染的常見原因。令人遺憾的是，治療通常包括除去整個系統(tǒng)和延長的抗生素療法。有效的ICD涂層可以減少與諸如皮下感染、膿毒癥和心包炎這類與感染相關(guān)的副作用的發(fā)生率。有效的lCD涂層還可以延長ICD的有效性并減少需要放置的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的死亡率和發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶、和/或依托泊苷配制成涂布在ICD元件表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為脈沖發(fā)生器單元表面上的涂層；(b)作為涂布在導線的皮下部分表面上的涂層；(c)插入皮下插入部位周圍的皮下″套″或涂布在其上；(d)作為涂布在SVC線圈電極表面上的涂層；(e)作為涂布在心外膜電極表面上的涂層；和/或(f)上述任意的組合。給假體心臟瓣膜涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊爰袤w心臟瓣膜使得在ICD表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體使藥物與發(fā)生器單元、導聯(lián)和電極結(jié)合，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。因為植入式心臟復律除顫器具有與在心臟起搏器中發(fā)現(xiàn)類似的許多設(shè)計特征，所以涂覆ICDs中的多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和依托泊苷的給藥指導原則與上述對心臟起搏器所述的相同。E.血管移植物感染合成的血管移植物的感染率為1-5％，且在跨腹股溝區(qū)的植入物中最高(諸如主動脈股動脈植入物和股腘植入物)。盡管感染可以因相鄰污染組織或血源性移植(hematogenousseeding)感染的感染擴展所導致，最常見的感染原因是上述過程中污染。實際上，全部病例的一半以上在術(shù)后前3個月內(nèi)存活。感染最常見的原因包括金黃色葡萄球菌(占病例的25-35％)、腸桿菌科、銅綠假單胞菌和凝固酶陰性葡萄球菌。因血管移植物感染導致的并發(fā)癥包括膿毒癥、皮下感染、假性動脈瘤形成、植入物血栓形成、出血、膿毒性或血栓形成栓塞和移植物血栓形成。實際上，在所有病例中，治療需要除去植入物且合并全身抗生素治療。通常必須以階段方式進行手術(shù)(完全切除受感染的移植物、相鄰受感染組織的清創(chuàng)術(shù)、使健康動脈殘干發(fā)育、通過未感染的途經(jīng)再灌注)，從而進一步增加了與這種情況相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。例如，如果主動脈移植物受到感染，那么存活者中分別有37％的死亡率和21％的比例實施腿部截肢。血管移植物有代表性的實例描述在美國專利US3,096,560、3,805,301、3,945,052、4,140,126、4,323,525、4,355,426、4,475,972、4,530,113、4,550,447、4,562,596、4,601,718、4,647,416、4,878,908、5,024,671、5,104,399、5,116,360、5,151,105、5,197,977、5,282,824、5,405,379、5,609,624、5,693,088和5,910,168中。有效的血管移植物涂層可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率，諸如膿毒癥、出血、血栓形成、栓塞、截肢且甚至會導致死亡。有效的涂層還可以減少需要放置的血管移植物的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的死亡率和發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將蒽環(huán)霉素(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-FU)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)配制成涂布在血管移植物成分表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在移植物外表面上的涂層；(b)作為涂布在移植物內(nèi)(腔)表面上的涂層；和/或(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層。給血管移植物涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊胙芤浦参锸沟迷谝浦参锉砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合藥物，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))膠原蛋白及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的血管移植物時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的移植物的部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在血管移植物上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血管移植物成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在血管移植物上的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血管移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在血管移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血管移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在血管移植物表面維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從血管移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血管移植物成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在血管移植物上的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血管移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在血管移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血管移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在血管移植物表面維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保血管移植物表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從血管移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血管移植物成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在血管移植物上的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血管移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在血管移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血管移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在血管移植物表面維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保血管移植物表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從血管移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血管移植物成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血管移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在血管移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血管移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在血管移植物表面維持10-5-10-6M的依托泊苷最低濃度。必須確保血管移植物表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從血管移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高血管移植物涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。由于血管移植物的血栓形成與感染危險增加有關(guān)，所以蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以與抗血栓形成藥和/或抗血小板藥(例如肝素、硫酸葡聚糖、達那肝素、來匹盧定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、甲氯芬那酸酯、hydrochloroquine、雙嘧達莫、依洛前列素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、鏈激酶和/或組織纖溶酶原激活物)聯(lián)用以提高功效。F.與耳、鼻和咽喉植入物相關(guān)的感染涉及耳、鼻和咽喉相關(guān)的細菌感染是兒童和成年人中常見的情況。為了控制持續(xù)感染繼發(fā)的慢性阻塞，植入的醫(yī)用導管的應用是通常的治療形式。特別地，通常用鼓膜造孔管的手術(shù)植入治療慢性中耳炎且通常用手術(shù)引流和放置竇道支架治療慢性鼻竇炎。鼓膜造孔管急性中耳炎是最常見的細菌感染、手術(shù)療法最常見的適應征、聽力喪失的主要原因和兒童語言發(fā)育受損的常見原因。據(jù)估計僅在美國每年治療5歲以下兒童中的這種疾病的成本在5億美元。實際上，所有兒童中的85％至少有一次中耳炎發(fā)作且每年600,000人需要手術(shù)療法。中耳炎的流行在增加且對嚴重的病例而言，手術(shù)療法比保守治療更為成本有效。急性中耳炎(中耳細菌感染)的特征在于咽鼓管功能障礙，導致中耳的清除機制衰竭。中耳炎最常見的原因為肺炎鏈球菌(30％)、流感嗜血菌(20％)、粘膜炎布蘭漢氏球菌(12％)、馬化膿鏈球菌(3％)和金黃色葡萄球菌(1.5％)。最終的結(jié)果是細菌、白細胞和流體累積，在沒有通過咽鼓管引流的能力的情況下，上述結(jié)果導致中耳的壓力增加。對許多病例而言，抗生素療法是充分的療法且疾病消退。然而，就大部分患者而言，疾病頻繁復發(fā)或沒有完全消退。在帶有滲漏液的復發(fā)性中耳炎或慢性中耳炎中，存在連續(xù)的流體和細菌累積，從而在通過鼓膜時產(chǎn)生壓力梯度，導致疼痛和聽力受損。鼓膜穿孔(一般放置了鼓膜造孔管)減輕了壓力梯度且有利于中耳的引流(通過外耳而不是通過咽鼓管—″咽鼓管旁道″形式)。手術(shù)放置鼓膜造孔管是最廣泛應用的中耳炎療法，因為盡管它不能治愈，但是它可以改善聽力(由此改善語言的發(fā)育)并減少急性中耳炎的發(fā)生率。鼓膜造孔管放置是最常見的手術(shù)之一，在美國每年有130萬次手術(shù)放置。近來所有較小兒童和占較大比例的大兒童因放置而需要全身麻醉。由于全身麻醉在兒童中存在較高的顯著副作用發(fā)生率(且代表著與手術(shù)相關(guān)的單一最大風險和成本)，所以需要限制兒童接觸麻醉的次數(shù)。咽鼓管插入的常見并發(fā)癥包括慢性耳液溢(通常因肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌或念珠菌屬感染所致)、因肉芽組織形成和感染導致的外部身體反應、阻塞(通常因肉芽組織、細菌和/或血塊而阻塞)、鼓膜穿孔、鼓膜硬化、鼓膜萎縮(退縮、肺膨脹不全)和膽脂瘤。有效的鼓膜造孔管涂層可以使插入便利、根據(jù)需要保持固定、無需麻醉就易于在辦公室內(nèi)取下、耐感染并防止管內(nèi)肉芽組織形成(這種肉芽組織形成不僅可以導致阻塞，而且″完全粘住″管，使得必須在麻醉狀態(tài)下以手術(shù)方式取下管)。有效的鼓膜造孔管還可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率，諸如慢性耳液溢(通常因肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌或念珠菌屬所致)；維持開放(預防肉芽組織、細菌和/或血塊導致的阻塞)；和/或減少鼓膜穿孔、鼓膜硬化、鼓膜萎縮和膽脂瘤。因此，研發(fā)不被肉芽組織阻塞、不固定形成瘢痕且傾向于受感染程度較低的管(由此減少對取下/更換管的需求)會成為顯著的醫(yī)學進步。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在鼓膜造孔管外表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在鼓膜造孔管外表面上的涂層；(b)作為涂布在鼓膜造孔管內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層；和/或(d)混入包括鼓膜造孔管的聚合物。給鼓膜造孔管涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊牍哪ぴ炜坠苁沟迷谝浦参锉砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后中耳感染并發(fā)癥的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合鼓膜造孔管，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯—丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。存在兩種鼓膜造孔管的一般設(shè)計索環(huán)形管，它傾向于固定1年以下，而具有較低的鼓膜永久性穿孔發(fā)生率(1％)；和T-管，它可以固定幾年，但具有較高比例的永久性穿孔(5％)。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的鼓膜造孔管時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積和設(shè)計的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在鼓膜造孔管上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成鼓膜造孔管成分的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布在血管移植物上的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的鼓膜造孔管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在鼓膜造孔管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從鼓膜造孔管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從鼓膜造孔管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成鼓膜造孔管的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的鼓膜造孔管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在鼓膜造孔管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從鼓膜造孔管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從鼓膜造孔管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成鼓膜造孔管的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的鼓膜造孔管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在鼓膜造孔管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從鼓膜造孔管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從鼓膜造孔管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成鼓膜造孔管的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的鼓膜造孔管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1ug/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在鼓膜造孔管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從鼓膜造孔管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從鼓膜造孔管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高鼓膜造孔管涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。竇支架竇是骨定位后稱作的顱骨內(nèi)包含的4對空心區(qū)(篩骨、上頜骨、額骨和蝶骨)。它們均襯有與骨直接連接的呼吸粘膜。在炎癥損傷后，諸如上呼吸道感染或過敏性鼻炎，可以發(fā)生化膿形式的鼻竇炎。有時因纖毛功能改變或引流竇的通道(骨性)阻塞而可以保持分泌。不完全的引流使竇傾向于一般受流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、粘膜炎莫拉氏菌、韋榮氏球菌屬、消化球菌屬、瘡皰丙酸桿菌和某些真菌種類感染。當開始的治療、諸如抗生素、鼻內(nèi)類固醇噴霧和減充血劑無效時，必須對受感染的竇進行手術(shù)引流。手術(shù)療法通常包括骨的清創(chuàng)術(shù)以除去結(jié)構(gòu)阻塞并除去部分粘膜。有時將支架(實際支持骨通道(osteaopen)腔的環(huán)形管)保留在骨(osta)內(nèi)以確保甚至在有術(shù)后膨脹的情況下仍然可以維持引流。一般由不銹鋼或塑料構(gòu)成的支架保持固定幾天或幾周，此后將其除去。令人遺憾的是，支架可以受到感染或通過肉芽組織使其失效而生長過度。有效的竇支架涂層可以使插入便利、根據(jù)需要保持固定、無需麻醉就易于在辦公室內(nèi)取下、耐感染并防止支架內(nèi)肉芽組織形成(這種肉芽組織形成不僅可以導致阻塞，而且″完全粘住″支架，使得必須以手術(shù)方式摘除)。因此，研發(fā)不被肉芽組阻塞、不固定形成瘢痕且傾向于受感染程度較低的支架會成為顯著的醫(yī)學進步。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在竇支架外表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在竇支架外表面上的涂層；(b)作為涂布在竇支架內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層；和/或(d)混入包括竇支架的聚合物。給竇支架涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊敫]支架使得在管表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后鼻竇炎的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合竇支架表面，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。當竇支架傾向于因相同細菌導致的相同并發(fā)癥和感染時，涂覆竇支架的多柔比星，米托蒽醌，5氟尿嘧啶和依托泊苷的給藥指導原則與上述對鼓膜造孔管所述的相同。G.與泌尿植入物相關(guān)的感染在尿道中使用植入的醫(yī)用裝置的頻率比任何其它身體系統(tǒng)高，且這些醫(yī)用裝置具有一定程度的最高感染率。實際上，如果固定放置延長的時間期限，那么大部分泌尿裝置都會受到感染且最常見的原因是醫(yī)院內(nèi)感染。泌尿(福利)導管在美國每年要給住院患者插入4百萬-5百萬條膀胱導管。導管插入的期限是患者發(fā)生臨床上顯著的感染的重要危險因素一進行導管插入的患者的感染率每天增加5-10％。盡管可以用短期抗生素治療(需要或不需要除去導管)，但是嚴重的并發(fā)癥仍然頻發(fā)且可能極其嚴重。感染可以達到腎，導致急性腎盂腎炎，從而導致瘢痕形成和長期的腎臟損害。最關(guān)注的問題可能在于1-2％有發(fā)生革蘭氏陰性菌膿毒癥的危險(這種危險性高于在插入導管的患者中有3倍以上高且占全部病例的30％)，可能極難治療，且可以導致感染性休克和死亡(達患者的50％)。因此，存在對生產(chǎn)能夠減少插入導管的患者的尿道感染的發(fā)生率的改進泌尿?qū)Ч艿拿黠@醫(yī)學需求。最常見的感染原因是一般在腸或會陰中發(fā)現(xiàn)的細菌，它們能夠行進到導管而進入通常無菌的膀胱。作為插入的導管可以攜帶細菌進入膀胱、通過導管周圍的滲出物鞘進入和/或跨官腔內(nèi)進入導管內(nèi)。幾個種類的細菌能夠粘著在導管上并形成為生長提供保護位置的生物膜。由于使用了短期導管插入，所以單一的微生物感染最為常見，且一般由大腸埃希氏桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和腐生葡萄球菌所感染。長期插入導管的患者傾向于由上述所有微生物和斯氏普羅威登斯菌、摩氏摩根氏菌和念珠菌屬導致的多微生物感染。經(jīng)證實全身或局部應用抗生素明顯無效，因為它有僅選擇藥物耐藥的細菌的傾向。有效的泌尿?qū)Ч芡繉右子谑共迦氚螂?，抗感染并防止導管中生物膜的形成。有效的涂層可以預防或減少尿道感染、腎盂腎炎和/或膿毒癥的發(fā)生率。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在泌尿?qū)Ч鼙砻娴耐繉?。可以以幾種方式涂布藥物(a)作為涂布在泌尿?qū)Ч芡獗砻嫔系耐繉樱?b)作為涂布在泌尿?qū)Ч軆?nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層；和/或(d)混入包括泌尿?qū)Ч艿木酆衔?。給泌尿?qū)Ч芡扛菜幬锘驅(qū)⑺幬锘烊朊谀驅(qū)Ч苁沟迷谝浦参锉砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后尿道感染和菌血癥的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合泌尿?qū)Ч鼙砻?，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的泌尿?qū)Ч?例如福利導管、恥骨上導尿管)時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積和設(shè)計的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在泌尿?qū)Ч苌系姆椒o關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成泌尿?qū)Ч艹煞值木酆衔?、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的泌尿?qū)Ч懿糠值谋砻娣e的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在泌尿?qū)Ч鼙砻妗．敳煌木酆衔锖头蔷酆衔锿繉右圆煌俾梳尫哦嗳岜刃菚r，應將上述給藥參數(shù)與藥物從泌尿?qū)Ч鼙砻娴尼尫潘俾式Y(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從泌尿?qū)Ч鼙砻驷尫乓员銓⒖垢腥净钚跃S持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成泌尿?qū)Ч艿木酆衔?、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的泌尿?qū)Ч懿糠值谋砻娣e的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在泌尿?qū)Ч鼙砻?。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從泌尿?qū)Ч鼙砻娴尼尫潘俾式Y(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從泌尿?qū)Ч鼙砻驷尫乓员銓⒖垢腥净钚跃S持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成泌尿?qū)Ч艿木酆衔?、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的泌尿?qū)Ч懿糠值谋砻娣e的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在泌尿?qū)Ч鼙砻?。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋?-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從泌尿?qū)Ч鼙砻娴尼尫潘俾式Y(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從泌尿?qū)Ч鼙砻驷尫乓员銓⒖垢腥净钚跃S持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成泌尿?qū)Ч艿木酆衔?、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的泌尿?qū)Ч懿糠值谋砻娣e的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在泌尿?qū)Ч鼙砻?。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從泌尿?qū)Ч鼙砻娴尼尫潘俾式Y(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從泌尿?qū)Ч鼙砻驷尫乓员銓⒖垢腥净钚跃S持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高泌尿?qū)Ч芡繉拥目咕钚浴ｎ愃频?，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。輸尿管支架輸尿管支架是帶有排列在末端側(cè)面和螺管上的孔的空心管以防止移動。輸尿管支架用于減少阻塞(因結(jié)石或惡性腫瘤)、有利于結(jié)石通過或使輸尿管吻合愈合或在術(shù)后或創(chuàng)傷后滲漏。將它們經(jīng)過膀胱通過向內(nèi)放置或通過腎臟經(jīng)皮放置。微生物的生物膜在輸尿管支架上形成達90％，且30％發(fā)生明顯的細菌尿，支架放置的時間越長，則發(fā)生率越高。銅綠假單胞菌上最常見的病原體，而腸球菌、金黃色葡萄球菌和念珠菌屬也導致感染。有效的治療通常需要除去支架并實施抗生素療法。令人遺憾的是，輸尿管支架可以被感染或形成使其失效的尿鹽的殼。有效的輸尿管支架涂層易于使插入便利、可根據(jù)需要長期固定、易于取下、抗感染并防止尿鹽的形成。因此，研發(fā)不會因肉芽組織阻塞、不在固定時形成瘢痕且傾向于感染的程度較低的輸尿管支架是有益的。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在輸尿管支架表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在輸尿管支架外表面上的涂層；(b)作為涂布在輸尿管支架內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層；和/或(d)混入包括輸尿管支架的聚合物。給輸尿管支架涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊胼斈蚬苤Ъ苁沟迷谝浦参锉砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后腎盂腎炎和菌血癥的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合輸尿管支架表面，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯—丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。因為輸尿管支架傾向于因相同細菌導致的相同并發(fā)癥和感染，所以涂覆輸尿管支架中多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和依托泊苷的給藥指導原則與上述對泌尿?qū)Ч芩龅南嗤Ｈ欢?，不同于對泌尿?qū)Ч芩龅闹苿?，藥物釋放應?-24小時期限內(nèi)發(fā)生。尿道支架尿道支架用于治療再發(fā)性尿道狹窄、逼尿肌外括約肌協(xié)同失調(diào)和因兩性前列腺肥大導致的膀胱出口梗阻。這些支架一般可自我擴張且由金屬高溫合金、鈦、不銹鋼或聚氨酯構(gòu)成。感染最常見是因凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌、沙雷氏菌屬和念珠菌屬所致。處理受感染的支架通常需要全身抗生素療法并除去裝置。有效的尿道支架涂層易于使插入便利、可根據(jù)需要長期固定、易于取下、抗感染并防止尿鹽的形成。因此，研發(fā)不會因肉芽組織阻塞、不在固定時形成瘢痕且傾向于感染的程度較低的尿道支架是有益的。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在尿道支架表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在尿道支架外表面上的涂層；(b)作為涂布在尿道支架內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層；和/或(d)混入包括尿道支架的聚合物。給尿道支架涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊肽虻乐Ъ苁沟迷谥Ъ鼙砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后腎盂腎炎和菌血癥的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合尿道支架表面，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。因為尿道支架傾向于因相同細菌導致的相同并發(fā)癥和感染，所以涂覆輸尿管支架中多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和依托泊苷的給藥指導原則與上述對泌尿?qū)Ч芩龅南嗤?。然而，不同于對泌尿?qū)Ч芩龅闹苿?，藥物釋放應?-24小時期限內(nèi)發(fā)生。假體膀胱括約肌假體膀胱括約肌用于治療失禁且一般由尿道周植入物組成。放置假體膀胱括約肌可能因感染凝固酶陰性葡萄球菌(包括表皮葡萄球菌)、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、沙雷氏菌屬和念珠菌屬而發(fā)生并發(fā)癥(通常在術(shù)后前6個月)。感染的特征在于發(fā)熱、紅斑、硬結(jié)和從手術(shù)部位流膿液。通常的感染途經(jīng)是通過手術(shù)時的切口且盡管有最好的無菌手術(shù)技術(shù)，但是仍有達3％的假體膀胱括約肌受到感染。為了有助于克服這一難題，通常在手術(shù)過程中用抗生素溶液進行沖洗。治療假體膀胱括約肌的感染需要完全除去裝置并使用抗生素療法；通常必須在清除感染后將裝置的放置延后3-6個月。有效的假體膀胱括約肌涂層可以抗感染并減少再干預的發(fā)生率。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在假體膀胱括約肌表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在假體膀胱括約肌外表面上的涂層；和/或(b)混入包括假體膀胱括約肌的聚合物。給假體膀胱括約肌涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊爰袤w膀胱括約肌使得在支架表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后尿道炎和/或傷口感染的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合假體膀胱括約肌表面，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。因為假體膀胱括約肌傾向于與泌尿?qū)Ч芟嗤募毦鷮е碌母腥荆酝扛布袤w膀胱括約肌中多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和依托泊苷的給藥指導原則與上述對泌尿?qū)Ч芩龅南嗤?。然而，不同于對泌尿?qū)Ч芩龅闹苿?，藥物釋放應?-24小時期限內(nèi)發(fā)生。陰莖植入物陰莖植入物用于治療勃起機能障礙且一般為有彈性的棒、鉸鏈棒或帶有泵的可膨脹裝置。放置陰莖植入物可能因感染凝固酶陰性葡萄球菌(包括表皮葡萄球菌)、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、沙雷氏菌屬和念珠菌屬而發(fā)生并發(fā)癥(通常在術(shù)后前6個月)。這種類型的裝置或插入途經(jīng)不影響感染的發(fā)生率。感染的特征在于發(fā)熱、紅斑、硬結(jié)和從手術(shù)部位流膿液。通常的感染途經(jīng)是通過手術(shù)時的切口且盡管有最好的無菌手術(shù)技術(shù)，但是仍有達3％的陰莖植入物受到感染。為了有助于克服這一難題，通常在手術(shù)過程中用抗生素溶液進行沖洗。治療陰莖植入物的感染需要完全除去裝置并使用抗生素療法；通常必須在清除感染后將裝置的放置延后3-6個月。有效的陰莖植入物涂層可以抗感染并減少再干預的發(fā)生率。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在陰莖植入物表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在陰莖植入物外表面上的涂層；和/或(b)混入包括陰莖植入物的聚合物。給陰莖植入物涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊腙幥o植入物面獲得了局部殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后局部感染和裝置失效的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合陰莖植入物表面，但是幾種聚合物載特別適用于該因為陰莖植入物傾向于與泌尿?qū)Ч芟嗤募毦鷮е碌母腥荆酝扛布袤w膀胱括約肌中多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和依托泊苷的給藥指導原則與上述對泌尿?qū)Ч芩龅南嗤?。然而，不同于對泌尿?qū)Ч芩龅闹苿?，藥物釋放應?-24小時期限內(nèi)發(fā)生。H.與氣管內(nèi)導管和氣管切口導管相關(guān)的感染氣管內(nèi)導管和氣管切開導管用于在需要輔助呼吸時維持氣道。氣管內(nèi)導管傾向于在緊急環(huán)境下用于建立氣道，而氣管切開導管在需要延長呼吸或在上呼吸道存在固定的阻塞時使用。在住院患者中，醫(yī)院性肺炎每年出現(xiàn)300,000次且是醫(yī)院獲得性感染(尿道感染后)第二種最常見的原因和ICU患者中最常見的感染。在重癥監(jiān)護病房中，醫(yī)院內(nèi)肺炎是常見的死亡原因，其致死率超過50％。存活者平均需要在醫(yī)院停留2周以上且每年的治療成本接近20億美元。細菌性肺炎是需要插管的患者中過高的發(fā)病率和死亡率的最常見原因。在選擇插管的患者(即選擇手術(shù))中，1％以下發(fā)生醫(yī)院性肺炎。然而，患有嚴重ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)的患者有50％以上的機會發(fā)生醫(yī)院性肺炎。認為新微生物定居在插管患者的口咽、被吞入而污染胃、被吸入而種植在氣道下部且最終污染氣管內(nèi)導管。細菌粘著在管上、形成雙分子層且作為可以霧化和被攜帶入遠側(cè)的肺中的細菌的多種來源。長期的氣管切開導管也通常被已知導致肺炎的致病菌所定居。在通氣的患者中肺炎的最常見原因是金黃色葡萄球菌(17％)、銅綠假單胞菌(18％)、肺炎克雷伯氏菌(9％)、腸桿菌屬(9％)和流感嗜血菌(5％)。治療需要使用抗生素的侵略性的療法。有效的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管涂層可以抗感染并防止管上形成生物膜。有效的涂層可以預防或減少肺炎、膿毒癥和死亡的發(fā)生率。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面上的涂層。由于對肺炎克雷伯氏菌的活性，所以甲氨蝶呤也可以用于該實施方案。由于施鉑錠和羥基脲對銅綠假單胞菌具有一定活性，那么它們也可以在實施本發(fā)明的過程中具有一定的用途?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管外表面上的涂層；(b)作為涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層；和/或(d)混入包括氣管內(nèi)導管或氣管切開導管的聚合物。給氣管內(nèi)導管或氣管切開導管涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊霘夤軆?nèi)導管或氣管切開導管使得在導管表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率(和隨后肺炎和膿毒癥的發(fā)生)，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積和設(shè)計的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成氣管內(nèi)導管或氣管切開導管成分的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度從氣管內(nèi)導管中釋放，而從氣管切開導管中的釋放可以在1天-3個月的范圍。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成氣管內(nèi)導管或氣管切開導管的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度從氣管內(nèi)導管中釋放，而從氣管切開導管中的釋放可以在1天-3個月的范圍。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成氣管內(nèi)導管或氣管切開導管的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度從氣管內(nèi)導管中釋放，而從氣管切開導管中的釋放可以在1天-3個月的范圍。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成氣管內(nèi)導管或氣管切開導管的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的氣管內(nèi)導管或氣管切開導管部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從氣管內(nèi)導管或氣管切開導管表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1小時-1個月期限內(nèi)以有效濃度從氣管內(nèi)導管中釋放，而從氣管切開導管中的釋放可以在1天-3個月的范圍。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高氣管內(nèi)導管或氣管切開導管涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。I.與透析導管相關(guān)的感染1997年，在美國有300,000以上的患者患有終末期腎臟疾病。在他們中，63％采用血液透析治療，9％采用腹膜特性治療且38％采用腎移植。血液透析需要一般作為手術(shù)生成的動靜脈瘺(AVF；18％)、通過合成的橋形移植物(通常為前臂或腿中的PTFE動靜脈間位移植物；50％)或中樞靜脈導管(32％)可靠的進入血管系統(tǒng)。腹膜透析需要定期通過腹膜經(jīng)雙膠管管頭和通道式腹膜透析導管交換透析液。感染是心臟病后腎衰竭的患者中第二種主要的死亡原因(占全部死亡者的15.5％)。這些感染中的絕大部分是透析過程本身繼發(fā)的。血液透析通道移植物腎衰竭患者具有特別易于感染的機能障礙性免疫反應。血液透析通道移植物的感染的特征在于早期(1個月內(nèi)；認為是手術(shù)并發(fā)癥)和晚期(1個月后；認為與通道護理有關(guān))。超過2年期，約2％的AVF′s受到感染，而11-16％的PTFE移植物至少有一次受到感染的機會。盡管感染可以因相鄰污染的組織或血源性移植(hematogenousseeding)的感染擴展所致，但是最常見的感染原因是手術(shù)過程中的污染。最常見的感染原因包括金黃色葡萄球菌、腸桿菌科、銅綠假單胞菌和凝固酶陰性葡萄球菌。因血液透析通道移植物導致的并發(fā)癥包括膿毒癥、皮下感染、假性動脈瘤形成、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、出血、膿毒性栓塞或血栓形成栓塞、移植物血栓形成和膿毒性死亡(占全部感染的2-4％)。治療通常需要除去部分或全部移植物且合并全身抗生素治療。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在合成的血液透析通道移植物成分的表面上?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在移植物外表面上的涂層；(b)作為涂布在移植物內(nèi)(腔)表面上的涂層；和/或(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層。就AVF而言，可以將藥物配入手術(shù)時放置在瘺外部周圍的手術(shù)植入物。給血液透析通道移植物涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊胙和肝鐾ǖ酪浦参锸沟迷谝浦参锉砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合藥物，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))、膠原蛋白、PLG及其混合物。有效的血液透析通道移植物涂層可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率，諸如膿毒癥、出血、血栓形成、栓塞、心內(nèi)膜炎、骨髓炎乃至死亡。有效的涂層還可以減少需要更換血液透析通道移植物的次數(shù)。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的血液透析通道移植物時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的移植物部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量，且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在血液透析通道移植物上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血液透析通道移植物成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血液透析通道移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在血液透析通道移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血液透析通道移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從血液透析通道移植物以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血液透析通道移植物(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血液透析通道移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在血液透析通道移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血液透析通道移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從血液透析通道移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌-半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血液透析通道移植物(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血液透析通道移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在血液透析通道移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血液透析通道移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從血液透析通道移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成血液透析通道移植物(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的血液透析通道移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在血液透析通道移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從血液透析通道移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從血液透析通道移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高血液透析通道移植物涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。由于血液透析通道移植物的血栓形成與感染危險增加有關(guān)，所以蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以與抗血栓形成藥和/或抗血小板藥(例如肝素、硫酸葡聚糖、達那肝素、來匹盧定、水蛭素、AMP、腺苷、2-氯腺苷、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、甲氯芬那酸酯、hydrochloroquine、雙嘧達莫、依洛前列素、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗(abcixamab)、依替巴肽、替羅非班、鏈激酶和/或組織纖溶酶原激活物)聯(lián)用以提高功效。中樞靜脈導管可以利用各種中樞靜脈導管進行血液透析，包括、但不限于完全植入的導管，諸如Lifesite(VascaInc.，Tewksbury，Mass.)和Dialock(BiolinkCorp.，Middleboro，Mass.)。中樞靜脈導管易于感染且為上述目的的實施方案。腹膜透析導管腹膜透析導管一般為可提供進入腹膜通道的雙膠管管頭和通道式腹膜透析導管。最常見的腹膜透析導管設(shè)計為Tenckhoff導管、SwanNeckMissouri導管和TorontoWestern導管。在腹膜透析過程中，腹膜起半透膜的作用，溶質(zhì)可以通過它以減量濃度梯度交換。一般將腹膜透析感染分類為腹膜炎或出口部位/通道感染(即導管感染)。出口部位/通道感染的特征在于發(fā)紅、硬結(jié)或從導管的出口部位或皮下部分中排出膿液。腹膜炎是更為嚴重的感染，它可導致腹部疼痛、惡心、發(fā)熱和全身感染的跡象。令人遺憾的是，腹膜透析導管可能在兩種類型的感染中起作用。在出口部位/通道感染中，導管自身受到感染。在腹膜炎中，感染通常是細菌沿皮膚通過導管腔或遷移到導管的外表面(導管周圍途經(jīng))而進入腹膜導致的結(jié)果。與腹膜導管相關(guān)的感染一般由金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希氏桿菌、草綠色鏈球菌群(ViridansGroupStreptococci)、腸桿菌科、科里氏桿菌屬、布蘭漢氏球菌屬、氨基酸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形菌屬、銅綠假單胞菌和真菌導致。治療腹膜炎包括透析液的快速進-出交換、全身抗生素(靜脈內(nèi)和/或腹膜內(nèi)給藥)且通常需要除去導管。并發(fā)癥包括住院、對轉(zhuǎn)換成另一種透析形式的需求(30％)和死亡率(2％；如果感染因腸球菌、金黃色葡萄球菌或多微生物所致則更高)。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在合成腹膜透析植入物成分表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在植入物外表面上的涂層；(b)作為涂布在植入物內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布在管套上的涂層；(d)作為涂布在深部管套上的涂層；(e)混入包括植入物的聚合物；和/或(f)作為涂布在這些表面組合上的涂層。給腹膜透析移植物涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊敫鼓ね肝鲆浦参锸沟迷谝浦参锉砻婢植揩@得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合藥物，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。有效的腹膜透析移植物涂層可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率，諸如住院、腹膜炎、膿毒癥乃至死亡。有效的涂層還可以減少需要更換腹膜透析移植物的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的死亡率和發(fā)病率較低。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的腹膜透析移植物時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的移植物部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在腹膜透析移植物上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成腹膜透析移植物成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的腹膜透析移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在腹膜透析移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從腹膜透析移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從腹膜透析移植物以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成腹膜透析移植物(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的腹膜透析移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在腹膜透析移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從腹膜透析移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從腹膜透析移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成腹膜透析移植物(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的腹膜透析移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在腹膜透析移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從腹膜透析移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從腹膜透析移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成腹膜透析移植物(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的腹膜透析移植物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在腹膜透析移植物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從腹膜透析移植物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從腹膜透析移植物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-6個月期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高腹膜透析移植物涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。J.中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)分流器的感染腦積水或大腦中的腦脊液(CSF)累積是在因先天性畸形、感染、出血或惡性腫瘤導致的神經(jīng)外科疾病中常遇到的情況。不可壓縮的流體對大腦產(chǎn)生壓力，如果不進行治療，那么會導致大腦損害乃至死亡。CNS分流器是放置在大腦腦室內(nèi)的導管以便將CSF流體從大腦轉(zhuǎn)移至其它身體區(qū)室并減緩流體的壓力。通過人造分離器將腦室CSF轉(zhuǎn)移至許多引流部位，包括胸膜(腦室胸膜分流器)、頸靜脈、大靜脈(VA分流器)、膽囊和腹膜(VP分離器；最常見)。令人遺憾的是，CSF分離器相對易于發(fā)生感染，不過，因手術(shù)技術(shù)的改進而導致發(fā)生率從20年前的25％下降到目前的10％。所有分流器并發(fā)癥中約25％是因發(fā)生分流器感染導致的，且這些感染可以導致大量臨床問題，諸如室炎、室區(qū)室化、腦膜炎、硬膜下膿胸、腎炎(使用VA分流器)、癲癇發(fā)作、皮層外套變薄、智力遲鈍或死亡。大部分感染伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、不適或顱內(nèi)壓增加的跡象，諸如頭痛或意識改變。導致CNS分流器感染的最常見的微生物為凝固酶陰性葡萄球菌(67％；表皮葡萄球菌是常見分離的微生物)、金黃色葡萄球菌(10-20％)、草綠色鏈球菌、釀膿鏈球菌、腸球菌屬、棒桿菌屬、大腸埃希氏桿菌、克雷伯氏菌屬、變形菌屬和銅綠假單胞菌。認為大部分感染是因手術(shù)過程或術(shù)后期中操作分流器過程中微生物接種所致。結(jié)果是臨床上大部分感染出現(xiàn)在術(shù)后前幾周。由于相對感染因表皮葡萄球菌導致，所以通常發(fā)現(xiàn)導管包覆了細菌產(chǎn)生的″粘液″，這阻止了微生物接觸免疫系統(tǒng)并使得根除感染變得困難。因此，除了全身和/或室內(nèi)抗生素療法，治療大部分感染需要除去分流器(且通常放置臨時體外腦室分流器以減輕腦積水)。如果在治療過程中使分流器保持固定，那么傾向于發(fā)生極差的治療結(jié)果。抗生素療法伴隨有許多抗生素無法有效地通過血腦屏障這一事實發(fā)生。有效的CNS分流器涂層可以減少并發(fā)癥的發(fā)生率，諸如室炎、室區(qū)室化、腦膜炎、硬膜下膿胸、腎炎(使用VA分流器)、癲癇發(fā)作、皮層外套變薄、智力遲鈍或死亡。有效的涂層還可以減少需要更換CNS分流器的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的死亡率和發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將蒽環(huán)霉素(例如多柔比星和米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-FU)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)配制成涂布在CNS分流器成分表面的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在分流器外表面上的涂層；(b)作為涂布在分流器內(nèi)(腔)表面上的涂層；和/或(c)作為涂布在兩表面的全部或部分上的涂層。給CNS分流器涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊隒NS分流器使得在移植物表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合藥物，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯—丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的CNS分流器時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的分流器部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的裝置部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在CNS分流器上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成CNS分流器成分(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的CNS分流器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在CNS分流器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從CNS分流器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從CNS分流器以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-12周期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成CNS分流器(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的CNS分流器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在CNS分流器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從CNS分流器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從CNS分流器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在優(yōu)選的實施方案中，藥物在幾小時-幾個月期限內(nèi)以有效濃度從CNS分流器中釋放。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1周-12周期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成CNS分流器(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的CNS分流器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在CNS分流器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從CNS分流器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從CNS分流器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-12周期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成CNS分流器(諸如滌綸或特氟隆)的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的CNS分流器部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-101μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在CNS分流器表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從CNS分流器表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從CNS分流器表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物在1-12周期限內(nèi)以有效濃度釋放。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高CNS分流器涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。(g)體外室引流(EVD)裝置和顱內(nèi)壓(ICP)監(jiān)測裝置EVD和ICP檢測裝置也用于控制腦積水。治療劑、劑量、涂層和研發(fā)藥物涂覆的EVD′s和藥物涂覆的ICP監(jiān)測裝置的釋放動力學特性與對CNS分流器所述的相同。K.矯形植入物的感染植入的矯形裝置、諸如假關(guān)節(jié)、諸如髖、膝、肘、肩、腕、掌和跖的假體發(fā)生并發(fā)癥，這是植入物感染的結(jié)果。矯形植入物感染存在各種后遺癥，包括疼痛、不動癥、假體自身失效、假體損耗/移動、再手術(shù)、受侵害肢體損耗乃至死亡。治療每種感染的成本超過了原始關(guān)節(jié)成形術(shù)自身成本的3或4-倍(超過50,000美元/病例)。其它矯形植入物硬件、諸如內(nèi)和外固定裝置、板和螺釘也發(fā)生這類感染和與感染相關(guān)的并發(fā)癥。本治療方法包括進行多次手術(shù)以除去感染的自身帶有內(nèi)在危險性的假體且合并使用抗生素。矯形假體感染的比例在術(shù)后前1個月內(nèi)最高，此后連續(xù)下降。作為實例，2年假關(guān)節(jié)感染的合并發(fā)生率約為5.9％/1,000個關(guān)節(jié)；然后從第2年到第10年該比例降至2.3％/1,000個關(guān)節(jié)。感染率還隨關(guān)節(jié)的不同而改變。膝假體受到感染的次數(shù)2倍于髖。肩假體感染在0.5％-3％，肘達12％，腕為1.5％-5.0％且踝為1.4％-2.4％。存在三種主要感染機理。最常見的是植入時直接或通過傷口的空氣中污染導致的植入物定居(假體、固定板、螺釘-任意植入式矯形裝置)。第二種方法是從相鄰感染病灶擴散，諸如傷口感染、膿腫或竇道。第三種是在全身菌血癥中的血源性移植(hematogenousseeding)，可能占所有植入物感染的約7％。危害因素有多種。因全身病患、疾病、局部病患或減少宿主防御能力的藥物可以危害宿主。如果患者以前做過手術(shù)、存在術(shù)后傷口并發(fā)癥或類風濕性關(guān)節(jié)炎，那么也易于感染。重復手術(shù)會增加感染的可能性，因為報導的感染升高的危險為原始假體置換術(shù)的8倍。深部感染的存在會增加6倍的假體感染危險。各種疾病也會增加感染的危險。例如，類風濕性關(guān)節(jié)炎患者因使用危害免疫活性能力的藥物而存在較高感染的危險，而銀屑病患者具有可能因使微生物進入的受損皮膚屏障介導的高比例。植入物自身和保持其固定的粘固劑可以導致難以理解的局部免疫妥協(xié)疾病。不同的植入物材料具有自身固有的感染比例。例如，金屬-金屬鉸鏈的假膝具有20倍于金屬-塑料膝的感染危險。植入的裝置早期最易于感染。家兔模型已經(jīng)顯示出僅植入時接種的少量金黃色葡萄球菌是導致感染所需的，而術(shù)后3周時菌血(血源性)接種基本上更可能且需要更大量的細菌。這一結(jié)果強調(diào)了在植入早期開始的抗菌策略的重要性。所有假關(guān)節(jié)感染中的65％是因革蘭氏陽性球菌(金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、β-溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌群(ViridansGroupStreptococci))和腸球菌導致的。在單一假體感染中通?？梢源嬖诙嗥咸亚蚓?。其它微生物包括需氧革蘭氏陰性桿菌、腸桿菌科、銅綠假單胞菌和厭氧菌(諸如消化鏈球菌屬和擬桿菌的種類)。多微生物感染占感染的12％。受感染的植入物的診斷因高度可變的呈現(xiàn)而是困難的發(fā)熱、一般性不適、腫脹、紅斑、關(guān)節(jié)痛、植入物松弛乃至急性敗血癥。暴發(fā)性呈現(xiàn)一般因烈性微生物、諸如金黃色葡萄球菌和化膿性β-溶血性鏈球菌導致。慢性無痛性過程以凝固酶陰性葡萄球菌更為典型?？刂剖芨腥镜某C形植入物通常需要以上使用抗生素和除去受感染裝置的手術(shù)。手術(shù)需要對受感染組織、軟組織、骨、牙骨質(zhì)實施清創(chuàng)術(shù)并除去受感染的植入物。在以上使用抗生素的期限(數(shù)周、數(shù)月且有時1年以確保根除微生物)后，能夠植入置換的假體。有些作者主張浸漬粘固劑的抗生素，但引用的相關(guān)內(nèi)容與發(fā)生抗生素耐藥的的危險有關(guān)，尤其是甲氧西林耐藥。如果骨丟失廣泛，那么通常進行關(guān)節(jié)固定術(shù)，且在某些情況中截肢術(shù)是必不可少的。即使在根除感染時，患者仍然可能保留了全身的嚴重損害、具有明顯的疼痛并攜帶高危的再感染。因此，在臨床上極為重要的是研發(fā)能夠抵抗或減少感染率的矯形植入物。有效的矯形植入物涂層可以減少關(guān)節(jié)和硬件感染的發(fā)生率、減少假體失效、膿毒癥、截肢術(shù)乃至死亡的發(fā)生率且還減少了需要置換矯形植入物的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在矯形植入物成分表面上的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在假體外部的骨內(nèi)表面上的涂層；(b)作為涂在假體外(關(guān)節(jié))表面上的涂層；(c)作為涂布兩表面的全部或部分上涂層；(d)作為涂布在矯形硬件(板、螺釘?shù)?表面上的涂層；(e)混入包括假關(guān)節(jié)的聚合物(例如關(guān)節(jié)表面和其它表面涂層)和硬件(例如聚乳酸螺釘和板)；和/或(f)混入保持矯形植入物固定的粘固劑的成分。給矯形植入物涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊氤C形植入物使得在移植物表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合藥物，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯-丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。還可以將所關(guān)注的藥物混入醫(yī)用裝置上的磷酸鈣或羥磷灰石涂層。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的矯形植入物時，確切的給藥劑量隨裝置的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的分流器部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的植入物部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在矯形植入物上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成矯形植入物成分的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的矯形植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在矯形植入物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從矯形植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從矯形植入物以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。如上所述，植入物感染性污染的危險在前3天內(nèi)最大。因此，在特別優(yōu)選的實施方案中，大部分(或全部)藥物在前72小時內(nèi)釋放以預防感染，同時正常的愈合在此后發(fā)生。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成矯形植入物的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的矯形植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在矯形植入物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從矯形植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從矯形植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。如上所述，植入物感染性污染的危險在前3天內(nèi)最大。因此，在特別優(yōu)選的實施方案中，大部分(或全部)藥物在前72小時內(nèi)釋放以預防感染，同時正常的愈合在此后發(fā)生。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成矯形植入物的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的矯形植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在矯形植入物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從矯形植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從矯形植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。如上所述，植入物感染性污染的危險在前3天內(nèi)最大。因此，在特別優(yōu)選的實施方案中，大部分(或全部)藥物在前72小時內(nèi)釋放以預防感染，同時正常的愈合在此后發(fā)生。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成矯形植入物的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的矯形植入物部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在矯形植入物表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從矯形植入物表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過l0-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從矯形植入物表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。如上所述，植入物感染性污染的危險在前3天內(nèi)最大。因此，在特別優(yōu)選的實施方案中，大部分(或全部)藥物在前72小時內(nèi)釋放以預防感染，同時正常的愈合在此后發(fā)生。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d、)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高矯形植入物涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。L.與其它醫(yī)用裝置和植入物相關(guān)的感染植入物常用于實施為各種目的的藥物和手術(shù)療法。它們包括這類植入物諸如引流管、T形膽管、夾、縫合線、網(wǎng)織物、屏阻擋層(用于預防粘連)、吻合裝置、導管、沖洗液、包裝物、支架、U形釘、下腔靜脈過濾器、栓塞形成物、泵(用于轉(zhuǎn)運治療劑)、止血植入物(海綿)、組織填充物、美容植入物(乳腺植入物、面部植入物、假體)、骨移植物、皮膚移植物、子宮內(nèi)裝置(IUD)、結(jié)扎線、鈦植入物(特別是牙醫(yī)學中)、胸管、鼻管、經(jīng)皮飼管、結(jié)腸造口裝置、骨蠟和彭羅斯引流管、發(fā)塞、耳環(huán)、鼻環(huán)和其它與穿孔相關(guān)的植入物以及較少提及的麻醉劑溶液。任何外部物體在放入體內(nèi)時都存在發(fā)生感染的危險，特別是在植入后早期。涂覆藥物、給藥、表面濃度和這些植入物的釋放動力學特性與手術(shù)對矯形植入物所述的相同。此外，可以將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷加入到用于藥物的溶液中(儲存溶液、沖洗液、鹽水、甘露糖醇、葡萄糖溶液、脂類、營養(yǎng)液和麻醉劑溶液)以防止通過用于控制患者的感染溶液/流體傳播的感染。M.與眼植入物相關(guān)的感染眼中醫(yī)用裝置植入物的主要感染為與用于白內(nèi)障手術(shù)的眼內(nèi)人工晶狀體植入相關(guān)的眼內(nèi)炎和使用接觸鏡片繼發(fā)的感染。眼內(nèi)人工晶狀體感染在美國植入人工晶狀體的數(shù)量在近十年來已經(jīng)呈指數(shù)上升。目前，每年植入1百萬以上的眼內(nèi)晶狀體，其中絕大部分(90％)置于眼的前房。眼內(nèi)炎是人工晶狀體放置最常見的感染性并發(fā)癥且在約0.3％的手術(shù)中發(fā)生(每年3,000例)。大部分是因手術(shù)污染所致且在手術(shù)過程的48小時內(nèi)發(fā)作。眼內(nèi)炎的最常見原因為凝固酶陰性葡萄球菌(主要是表皮葡萄球菌)、金黃色葡萄球菌、腸球菌和奇異變形菌。疾病的癥狀包括視力模糊、眼痛、頭痛、畏光和角膜水腫。與白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)的眼內(nèi)炎治療包括玻璃體切開術(shù)和使用全身和/或玻璃體內(nèi)抗生素療法。盡管大部分病例不需要摘除晶狀體，但是在有并發(fā)癥的病例中，實例可能永久性受損和/或必須摘除晶狀體并在以后置換。有效的人工晶狀體涂層可以減少眼內(nèi)炎的發(fā)生率并且還可以減少需要置換人工晶狀體的次數(shù)，從而使帶有這些植入物的患者的發(fā)病率較低。在優(yōu)選的實施方案中，將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷配制成涂布在人工晶狀體成分表面上的涂層?？梢砸詭追N方式涂布藥物(a)作為涂布在晶狀體外表面上的涂層；(b)作為涂在晶狀體內(nèi)(腔)表面上的涂層；(c)作為涂布兩表面的全部或部分上涂層；(d)和/或混入包括晶狀體的聚合物。給人工晶狀體涂覆藥物或?qū)⑺幬锘烊肴斯ぞ铙w使得在晶狀體表面局部獲得了殺菌藥物濃度，由此降低了細菌定居的發(fā)生率和隨后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，而與藥物的全身接觸可以忽略不計。盡管對某些活性劑而言，并非需要聚合物載體結(jié)合藥物，但是幾種聚合物載特別適用于該實施方案。特別關(guān)注的聚合物載體有諸如聚氨酯類(例如ChronoFlexAL85A[CTBiomaterials]、HydroMed640TM[CTBiomaterials]、HYDROSLIPCTM[CTBiomaterials]、HYDROTHANETM[CTBiomaterials])、丙烯酸或甲基丙烯酸共聚物(例如聚(乙烯—丙烯酸)、纖維素衍生的聚合物(例如硝基纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如聚(乙烯-乙烯基乙酸酯))及其混合物。在制造各種結(jié)構(gòu)和大小的眼內(nèi)人工晶狀體時，確切的給藥劑量隨晶狀體的大小、表面積、設(shè)計和涂覆的晶狀體部分的不同而改變。然而，某些原則可以應用于本領(lǐng)域的應用中。將藥物劑量計算為每單位面積(涂覆的晶狀體部分的)上的劑量的函數(shù)，可以確定總給藥劑量且可以測定適宜的活性藥物的表面濃度。應在下列給藥指導原則下給予單獨使用或聯(lián)用的優(yōu)選抗癌藥，而與將藥物涂布在眼內(nèi)人工晶狀體上的方法無關(guān)(a)蒽環(huán)霉素類.將蒽環(huán)霉素中的多柔比星用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成眼內(nèi)人工晶狀體成分的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的多柔比星的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的眼內(nèi)人工晶狀體部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將多柔比星涂布在眼內(nèi)人工晶狀體表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放多柔比星時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從眼內(nèi)人工晶狀體表面的釋放速率結(jié)合使用，以便在表面上維持10-7-10-4M的多柔比星最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的多柔比星濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，多柔比星從眼內(nèi)人工晶狀體以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物以有效濃度釋放1-12周。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的多柔比星的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于多柔比星功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為多柔比星一半的化合物等)。將米托蒽醌用作蒽環(huán)霉素的另一個實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成眼內(nèi)人工晶狀體的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的米托蒽醌的總劑量不應超過5mg(在0.01μg-5mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在0.1μg-1mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的眼內(nèi)人工晶狀體部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-20μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.05μg/mm2-3μg/mm2的劑量將米托蒽醌涂布在眼內(nèi)人工晶狀體表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放米托蒽醌時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從眼內(nèi)人工晶狀體表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的米托蒽醌最低濃度。必須確保表面上的藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的米托蒽醌濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，米托蒽醌從眼內(nèi)人工晶狀體表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物以有效濃度釋放1-12周。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的米托蒽醌的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于米托蒽醌功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為米托蒽醌一半的化合物等)。(b)氟嘧啶.將氟嘧啶中的5-氟尿嘧啶用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成眼內(nèi)人工晶狀體的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的5-氟尿嘧啶的總劑量不應超過250mg(在1.0μg-250mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布藥物總量應在10μg-25mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的眼內(nèi)人工晶狀體部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.1μg-1mg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以1.0μg/mm2-50μg/mm2的劑量將5-氟尿嘧啶涂布在眼內(nèi)人工晶狀體表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放5-氟尿嘧啶時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從眼內(nèi)人工晶狀體表面的釋放速率結(jié)合使用，以便將維持10-4-10-7M的5-氟尿嘧啶最低濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的5-氟尿嘧啶濃度(即超過10-4M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，5-氟尿嘧啶從眼內(nèi)人工晶狀體表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物以有效濃度釋放1-12周。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的5-氟尿嘧啶的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于5-氟尿嘧啶功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為5-氟尿嘧啶一半的化合物等)。(c)鬼臼毒素.將鬼臼毒素中的依托泊苷用作實例，無論是作為聚合物涂層涂布、混入構(gòu)成眼內(nèi)人工晶狀體的聚合物、還是不使用聚合物載體涂布，涂布的依托泊苷的總劑量不應超過25mg(在0.1μg-25mg的范圍)。在特別優(yōu)選的實施方案中，涂布的藥物總量應在1μg-5mg范圍。每單位面積上的劑量(即作為藥物涂布和/或混入的眼內(nèi)人工晶狀體部分的表面積的函數(shù)的藥物量)應在0.01μg-100μg/mm2表面積的范圍。在特別優(yōu)選的實施方案中，應以0.1μg/mm2-10μg/mm2的劑量將依托泊苷涂布在眼內(nèi)人工晶狀體表面。當不同的聚合物和非聚合物涂層以不同速率釋放依托泊苷時，應將上述給藥參數(shù)與藥物從眼內(nèi)人工晶狀體表面的釋放速率結(jié)合使用，以便維持10-5-10-6M的依托泊苷濃度。必須確保表面藥物濃度超過已知使多種類細菌和真菌致死的依托泊苷濃度(即超過10-5M；不過，就某些實施方案中而言，較低的濃度就足夠)。在優(yōu)選的實施方案中，依托泊苷從眼內(nèi)人工晶狀體表面釋放以便將抗感染活性維持幾小時至幾個月的期限。在特別優(yōu)選的實施方案中，藥物以有效濃度釋放1-12周。從本文提供的討論中顯然應看出具有相似功能活性的依托泊苷的類似物和衍生物(如上所述)可以用于本發(fā)明的目的；然后根據(jù)類似物或衍生物與母體化合物相比的相對功效調(diào)整上述給藥參數(shù)(例如以上述參數(shù)的一半給予兩倍于依托泊苷功效的化合物，以兩倍于上述參數(shù)給予功效為依托泊苷一半的化合物等)。(d)聯(lián)合療法.基于本文提供的討論內(nèi)容顯然應看出蒽環(huán)霉素類(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和鬼臼毒素(例如依托泊苷)的組合可以用于提高眼內(nèi)人工晶狀體涂層的抗菌活性。類似地，蒽環(huán)霉素(例如多柔比星或米托蒽醌)、氟嘧啶(例如5-氟尿嘧啶)、葉酸拮抗劑(例如甲氨蝶呤)和/或鬼臼毒素(例如依托泊苷)可以與常規(guī)的抗生素和/或抗真菌藥聯(lián)用以提高功效。使用接觸鏡片繼發(fā)的角膜感染接觸鏡片主要用于校正屈光誤差，而且還在白內(nèi)障術(shù)后使用(無晶狀體(Aphakielenses))且″繃帶″鏡片在角膜創(chuàng)傷后使用。2400萬以上的人配帶接觸鏡片且他們中有許多患有因與接觸鏡片相關(guān)的感染導致的潰瘍性角膜炎。這些感染實際上一般是細菌導致的、是角膜損害/缺損繼發(fā)的和主要由革蘭氏陽性球菌和銅綠假單胞菌導致的。接觸鏡片的藥物-涂覆與上述對人工晶狀體所述的相同。此外，可以將多柔比星、米托蒽醌、5-氟尿嘧啶和/或依托泊苷加入到接觸鏡片的保存溶液中以防止通過受感染的清洗/彼此溶液傳播的感染。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然應易于將上述活性劑或其衍生物和類似物用于產(chǎn)生上述組合物的變化形式而不會脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。實施例實施例1使用微滴肉湯稀釋法進行的MIC測定A.不同革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的MIC測定基本上如下列文獻中所述進行MIC測定Amsterdam，D.1996，“液體培養(yǎng)基中抗菌藥的敏感性測試”(Susceptibilitytestingofantimicrobialsinliquidmedia)，p.52-111.InLoman，V.，ed.-《實驗室藥物中的抗生素》(Antibioticsinlaboratorymedicine)，第4版Williams和Wilkins，Baltimore，MD。簡單的說，在MIC(使用96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon1177)在需氧條件下進行的最低抑制濃度試驗)中測試不同化合物對在銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯氏菌、大腸桿菌、表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌分離物的抗菌活性并在37℃下MuellerHinton肉湯中保溫24小時。(MHB用于除C721(白色化膿葡萄球菌)外的大部分測試，其使用ToddHewitt肉湯和流感嗜血菌，該菌使用嗜血菌屬測試培養(yǎng)基(HTM))。試驗按一式三份進行。將結(jié)果提供在下表1中。表1治療劑對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌的最低抑制濃度活性以摩爾濃度計Wt＝野生型N＝無活性B.抗生素耐藥菌的MIC在如上所述的MIC試驗中測試不同濃度的下列化合物對甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥的小球菌屬臨床分離物的抗菌活性米托蒽醌、施鉑錠、殺結(jié)核菌素、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、2-巰嘌呤、多柔比星、6-巰嘌呤、喜樹堿、羥基脲和阿糖胞苷。表現(xiàn)出抑制生長的化合物(MIC值＜1.0×10-3)包括米托蒽醌(兩種菌株)、甲氨蝶呤(萬古霉素耐藥的小球菌屬)、5-氟尿嘧啶(兩種菌株)、依托泊苷(兩種菌株)和2-巰嘌呤(萬古霉素耐藥的小球菌屬)。實施例2導管-浸漬涂覆-非生物可降解聚合物通過在50℃下攪拌的同時將20gChronoFlexAl85A(CTBiomaterials)溶于100mLDMAC∶THF(40∶60)制備涂覆溶液。一旦溶解，則將該聚合物溶液冷卻至室溫。將20mg米托蒽醌加入到2mL聚氨酯溶液中。將該溶液攪拌至得到均勻混合物為止。將聚氨酯7French管浸入聚合物/藥物溶液且然后取出。使涂覆的管風干(80℃)。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例3導管-浸入涂覆-生物可降解的聚合物通過將2gPLG(50∶50)溶于10mL二氯甲烷∶甲醇(70∶30)制備涂覆溶液。一旦溶解，則將20mg米托蒽醌加入到該聚合物溶液中。一旦該溶液成為均勻溶液，則將聚氨酯7French管浸入該溶液且然后取出。使涂覆管風干。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例4導管-浸入涂覆-僅藥物將1mL甲醇加入到20mg米托蒽醌中。將聚氨酯7French管浸入該溶液且然后取出。使涂覆的管風干。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例5導管-浸入涂覆-藥物浸漬將0.6mL甲醇加入到20mg米托蒽醌中。緩慢加入1.4mLDMAC。將聚氨酯7French管浸入該溶液。在不同時間期限(2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘)后，取出管。使涂覆的管風干(80℃).然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例6鼓膜造孔管-浸入涂覆-非生物可降解的聚合物通過在50℃下攪拌的同時將20gChronoFlexAl85A(CTBiomaterials)溶于100mLDMAC∶THF(50∶50)制備涂覆溶液。一旦溶解，則將該聚合物溶液冷卻至室溫。將20mg米托蒽醌加入到2mL聚氨酯溶液中。將該溶液攪拌至得到均勻混合物為止。將不銹鋼鼓膜造孔管浸入聚合物/藥物溶液且然后取出。使涂覆的管風干(80℃)。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例7導管-浸入涂覆-非生物可降解的聚合物通過在50℃下攪拌的同時將20gChronoFlexAl85A(CTBiomaterials)溶于100mLTHF制備涂覆溶液。一旦溶解，則將該聚合物溶液冷卻至室溫。將20mg依托泊苷加入到2mL聚氨酯溶液中。將該溶液攪拌至得到均勻混合物為止。將聚氨酯7French管浸入聚合物/藥物溶液且然后取出。使涂覆的管風干(80℃)。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例8導管-浸入涂覆-生物可降解的聚合物通過2gPLG(50∶50)溶于10mL二氯甲烷∶甲醇(70∶30)制備涂覆溶液。一旦溶解，則將該聚合物溶液冷卻至室溫。將20mg依托泊苷加入到該聚合物溶液中。一旦該溶液成為均勻溶液，則將聚氨酯7French管浸入聚合物/藥物溶液且然后取出。使涂覆的管風干。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例9導管-浸入涂覆-僅藥物將1mLTHF加入到20mg依托泊苷中。將聚氨酯7French管浸入該溶液且然后取出。使涂覆的管風干。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例10導管-浸入涂覆-藥物浸漬將0.6mL甲醇加入到含有20mg依托泊苷的1.4mLDMAC中。緩慢加入1.4mLDMAC。在不同時間期限(2分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘)后，取出管。使涂覆的管風干(80℃).然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例11鼓膜造孔管-浸入涂覆-非生物可降解的聚合物通過在50℃下攪拌的同時將20gChronoFlexAl85A(CTBiomaterials)溶于100mLDMAC∶THF(50∶50)制備涂覆溶液。一旦溶解，則將該聚合物溶液冷卻至室溫。將20mg依托泊苷加入到2mL聚氨酯溶液中。將該溶液攪拌至得到均勻混合物為止。將不銹鋼鼓膜造孔管浸入聚合物/藥物溶液且然后取出。使涂覆的管風干(80℃)。然后在真空中干燥樣品以進一步減少涂層中殘留的溶劑。實施例12多柔比星與聚合物涂覆的裝置的共價結(jié)合將進行和不進行氧等離子預處理步驟的一段聚氨酯7French管浸入5％(w/w)聚(乙烯-丙烯酸)在THF中的溶液。將樣品在45℃下干燥3小時。然后將涂覆的管浸入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)和20mg/mL多柔比星的水∶甲醇(30∶70)溶液。在不同時間(15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘)后，從溶液中取出管并在60℃下干燥2小時，隨后真空干燥24小時。實施例13多柔比星與裝置表面的共價結(jié)合將進行氧等離子預處理步驟的一段聚氨酯7French管浸入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)和20mg/mL多柔比星的水∶甲醇(30∶70)溶液。在不同時間(15分鐘、30分鐘、60分鐘、120分鐘)后，從溶液中取出管并在60℃下干燥2小時，隨后真空干燥24小時。實施例145-氟尿嘧啶浸入聚氨酯導管通過將100mg5-氟尿嘧啶溶入20ml無水甲醇制備溶液。將聚氨酯導管浸入該溶液16小時。將該導管在50℃下真空干燥16小時。實施例15米托蒽醌浸入聚氨酯導管通過將20mg米托蒽醌-2HCl溶入20ml無水甲醇制備溶液。將聚氨酯導管浸入該溶液16小時。將該導管在50℃下真空干燥16小時。實施例16多柔比星浸入聚氨酯導管通過將20mg多柔比星-HCl溶入20ml無水甲醇制備溶液。將聚氨酯導管浸入該溶液16小時。將該導管在50℃下真空干燥16小時。實施例17使用5-氟尿嘧啶的聚氨酯浸入涂覆在55℃下通過將125mg5-氟尿嘧啶和2.5gChronoflexAL85A(CTBiomaterials)溶于50mlTHF制備溶液。將該溶液冷卻至室溫。在聚氨酯導管的一端稱重并浸入該溶液且然后立即取出。將該過程重復3次，每次浸入過程之間有1分鐘間隔時間用于干燥。將導管在50℃下真空干燥16小時。實施例18使用5-氟尿嘧啶和棕櫚酸的聚氨酯浸入涂覆在55℃下通過將125mg5-氟尿嘧啶、62.5mg棕櫚酸和2.437gChronoflexAL85A(CTBiomaterials)溶于50mlTHF制備溶液。將該溶液冷卻至室溫。在聚氨酯導管的一端稱重并浸入該溶液且然后立即取出。將該過程重復3次，每次浸入過程之間有1分鐘間隔時間用于干燥。將導管在50℃下真空干燥16小時。實施例19使用NAFION和米托蒽醌的導管浸入涂覆在導管的一端稱重并浸入5％Nafion溶液(Dupont)且然后立即取出。將該過程重復3次，每次浸入過程之間有1分鐘間隔時間用于干燥。將導管在室溫下干燥2小時。用1mg米托蒽醌-2HCl在40ml去離子水中制備溶液。將導管浸入該溶液5分鐘且然后用去離子水洗滌并在室溫下干燥。實施例20使用NAFION和多柔比星的導管浸入涂覆在導管的一端稱重并浸入5％Nafion溶液(Dupont)且然后立即取出。將該過程重復3次，每次浸入過程之間有1分鐘間隔時間用于干燥。將導管在室溫下干燥2小時。用1mg多柔比星-HCl在40ml去離子水中制備溶液。將導管浸入該溶液5分鐘且然后用去離子水洗滌并在室溫下干燥。實施例21釋放緩沖液的制備通過將8.22g氯化鈉、0.32g磷酸二氫鈉(一水合物)和2.60g磷酸氫二鈉(無水)加入到燒杯中制備釋放緩沖液。加入1LHPLC級水并將該溶液攪拌至所有鹽均溶解。如果需要，使用0.1NNaOH或0.1N磷酸將該溶液的pH調(diào)節(jié)至pH7.4±0.2。實施例22測定治療劑從導管中的釋放分布的釋放研究將加載有治療劑的導管樣品放入15mL培養(yǎng)管。向該培養(yǎng)管中加入15mL釋放緩沖液(實施例21)。用特氟隆襯的螺帽密封該管并放在37℃烘箱內(nèi)的旋轉(zhuǎn)輪上。在不同時間點從培養(yǎng)管內(nèi)取出緩沖液并用新制的緩沖液替代。然后對取出的緩沖液分析在該緩沖溶液中含有的治療劑的量。實施例23釋放緩沖劑中治療劑的HPLC分析使用下列色譜條件對釋放介質(zhì)中的治療劑的量進行定量實施例24棕櫚酸對5-氟尿嘧啶從聚氨酯薄膜中的釋放曲線的作用用THF制備25％(w/v)ChronoflexAL85A(CTBiomaterials)溶液。將50mg5-氟尿嘧啶稱入4支玻璃閃爍小瓶中。向每一小瓶中加入不同量的棕櫚酸。將20mL聚氨酯溶液加入到各閃爍小瓶中。在37℃下將樣品旋轉(zhuǎn)至固體全部溶解。然后使用流延刀在一片襯墊上將樣品塑成薄膜。使樣品風干且然后在真空中干燥過夜。將這些樣品的部分進行釋放研究(實施例22)。附圖1表示棕櫚酸對5-氟尿嘧啶釋放曲線的作用。實施例25測試藥物浸漬的導管對不同細菌菌株的徑向擴散試驗將過夜細菌培養(yǎng)基按照1∶5稀釋至終體積為5mls新鮮MuellerHinton肉湯。然后使100μl稀釋的細菌培養(yǎng)物擴散在MuellerHinton瓊脂平板上。將含有藥物或不含藥物的測試材料(例如導管)放在平板的中心。例如，導管一般有1cm長且直徑約為3mm(可以由聚氨酯、硅或其它合適的材料制成)并通過加入涂覆或通過使用藥物浸漬的涂層加載藥物。將該平板在37℃下保溫16-18小時。然后測量測試材料周圍的清潔區(qū)(例如從導管到細菌生長受到抑制的距離)，表明細菌生長程度受到遏制。可以測試的各種細菌菌株包括、但不限于如下大腸桿菌C498UBl005、銅綠假單胞菌H187、金黃色葡萄球菌C622ATCC25923和表皮葡萄球菌C621。檢驗涂覆了幾種濃度(2.5mg/mL和5.0mg/mL)的5-氟尿嘧啶的1cm聚氨酯導管對金黃色葡萄球菌的作用。用2.5mg/mL5-氟尿嘧啶溶液涂覆并放在如上所述的MuellerHinton瓊脂平板上的導管周圍的抑制區(qū)為35×39mm，而就用5.0mg/mL5-氟尿嘧啶涂覆的導管而言為30×37mm。不使用藥物的導管沒有顯示出抑制區(qū)。這些結(jié)果證實了導管上涂覆5-氟尿嘧啶在抑制金黃色葡萄球菌生長上的功效。盡管本文為解釋目的描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是顯然可以根據(jù)上述描述進行各種修改而不會脫離本發(fā)明的實質(zhì)和范圍。因此，本發(fā)明并不限于它們，而由后附的權(quán)利要求限定。權(quán)利要求1.醫(yī)用植入物，它釋放蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。2.權(quán)利要求1所述的醫(yī)用植入物，其中用組合物全部或部分地包覆或涂覆所述的植入物，所述的組合物包括蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。3.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用植入物，其中所述的蒽環(huán)霉素為多柔比星或米托蒽醌。4.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用植入物，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。5.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用植入物，其中所述的葉酸拮抗劑為甲氨蝶呤。6.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用植入物，其中所述的鬼臼毒素為依托泊苷。7.權(quán)利要求2所述的醫(yī)用植入物，其中所述的組合物進一步包括聚合物。8.權(quán)利要求7所述的醫(yī)用植入物，其中所述的聚合物為生物可降解的或非生物可降解的聚合物。9.權(quán)利要求7所述的醫(yī)用植入物，其中所述的聚合物為聚氨酯。10.權(quán)利要求7所述的醫(yī)用植入物，其中所述的聚合物為聚(丙交酯-乙交酯)。11.權(quán)利要求7-10中任意一項所述的醫(yī)用植入物，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。12.權(quán)利要求1或2所述的醫(yī)用植入物，其中所述的醫(yī)用植入物為血管導管、假體心臟瓣膜、心臟起搏器、植入式心臟復律除顫器、血管移植物、耳、鼻或咽喉植入物、泌尿植入物、氣管內(nèi)導管或氣管切開導管、透析導管、CNS分流器、矯形植入物或眼植入物。13.一種組合物，包括聚合物和蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物，其中所述的蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物在所述組合物中所含的濃度低于10-4M。14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述的蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物在所述組合物中所含的濃度低于10-5M、10-6M或10-7M中的任意一種。15.權(quán)利要求13或14所述的組合物，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。16.一種減少或抑制與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染的方法，包括給患者導入醫(yī)用植入物的步驟，所述的醫(yī)用植入物上已經(jīng)包覆或涂覆了蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物。17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。18.權(quán)利要求1的醫(yī)用植入物，其用于減少或抑制與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染的方法中。19.權(quán)利要求18所述的醫(yī)用植入物，其中所述的組合物進一步包括聚合物。20.權(quán)利要求19所述的醫(yī)用植入物，其中所述的聚合物為生物可降解的或非生物可降解的聚合物。21.權(quán)利要求19所述的醫(yī)用植入物，其中所述的聚合物為聚氨酯。22.權(quán)利要求19所述的醫(yī)用植入物，其中所述的聚合物為聚(丙交酯-乙交酯)。23.權(quán)利要求19-22中任意一項所述的醫(yī)用植入物，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。24.權(quán)利要求13的組合物在制備用于減輕或抑制與醫(yī)用植入物相關(guān)的感染的醫(yī)用植入物中的應用。25權(quán)利要求24所述的應用，其中所述的聚合物為生物可降解的或非生物可降解的聚合物。26.權(quán)利要求24所述的應用，其中所述的聚合物為聚氨酯。27.權(quán)利要求24所述的應用，其中所述的聚合物為聚(丙交酯-乙交酯)。28.權(quán)利要求24-27中任意一項所述的應用，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。29.一種制備醫(yī)用植入物的方法，包括用蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲或鉑復合物包覆或涂覆醫(yī)用植入物的步驟。30.權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的氟嘧啶為5-氟尿嘧啶。31.權(quán)利要求29所述的方法，其中通過浸入或浸漬包覆或涂覆所述的醫(yī)用植入物。全文摘要本發(fā)明提供了醫(yī)用植入物，它釋放蒽環(huán)霉素、氟嘧啶、葉酸拮抗劑、鬼臼毒素、喜樹堿、羥基脲和/或鉑復合物，由此抑制或減少與所述植入物相關(guān)的感染的發(fā)生率。文檔編號A61N1/375GK1688349SQ03811914公開日2005年10月26日申請日期2003年5月27日優(yōu)先權(quán)日2002年5月24日發(fā)明者W·L·亨特,D·M·格雷維特,P·M·托萊克斯,R·T·利金斯,T·A·E·洛斯申請人:血管技術(shù)國際股份公司