專利名稱：C－芳基葡糖苷sglt2抑制劑和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及C-芳基葡糖苷，它們是在腸和腎中發(fā)現(xiàn)的鈉依賴型葡糖轉運蛋白(SGLT2)的抑制劑，本發(fā)明也涉及單獨利用此類C-芳基葡糖苷或利用此類C-芳基葡糖苷和一種、兩種或更多種其它類型的抗糖尿病試劑和/或一種、兩種或更多種其它類型的治療試劑如降脂試劑的聯(lián)合(combination)來治療糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及高血糖癥，高胰島素血癥，肥胖癥，高甘油三酯血癥，X綜合癥，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化和相關疾病的方法。
背景技術：
世界上有大約1億人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病的特征是由過量的肝糖產生和外周胰島素抵抗導致的高血糖，但還未找到II型糖尿病的根本病因。高糖血癥被認為是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的主要危險因素，并且很可能直接導致在晚期NIDDM中見到的胰島素分泌受損?？梢灶A測到使NIDDM患者體內血漿葡萄糖正常化能改善胰島素作用，并抵消糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生?？梢灶A料，腎臟中鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白SGLT2的抑制劑將通過提高葡萄糖的排泄而有助于血漿葡萄糖水平的正?；?，也有可能使體重正?；?。
也希望能開發(fā)出新型、安全和具有口服活性的抗糖尿病試劑以補充現(xiàn)有的包括磺酰脲、噻唑烷二酮、二甲雙胍和胰島素在內的療法，并避免與應用這些其它的試劑有關的可能副作用。
高血糖癥是II型糖尿病(NIDDM)的特點，始終如一地控制糖尿病患者的血漿葡萄糖水平可抵制在晚期疾病階段發(fā)生糖尿病并發(fā)癥和β細胞衰竭。血漿葡萄糖通常是在腎的腎小球內過濾，并在近端小管中被主動重吸收。SGLT2似乎是在此部位重吸收葡萄糖的主要轉運蛋白。SGLT的特異性抑制劑根皮苷(phlorizin)或密切相關的類似物抑制患有糖尿病的嚙齒動物和狗體內的這一重吸收過程，通過促進葡萄糖排泄但不發(fā)生血糖過低的副作用，從而使血漿葡萄糖水平正常化。已有報道說采用SGLT2抑制劑對患有Zucker糖尿病的大鼠進行長期(6個月)治療，改善了對糖血癥的胰島素響應，改善了胰島素敏感性，延遲了這些動物發(fā)生腎病和神經病，而且未檢測到腎的病狀，血漿中也無電解質失衡。通過提高尿液中葡萄糖的排泄，對糖尿病患者SGLT2的選擇性抑制有望實現(xiàn)血漿葡萄糖的正?；?，因此改善胰島素敏感性，并延遲發(fā)生糖尿病并發(fā)癥。
葡萄糖在腎中的重吸收90％發(fā)生于腎臟皮質近端小管的起始S1段的上皮細胞中，SGLT2很可能是負責這種重吸收的主要轉運蛋白。SGLT2是在腎臟近端小管的起始S1段中主要表達的蛋白，由672個氨基酸組成，含有14個跨膜片斷。SGLT2的底物特異性、鈉依賴性和定位都是與之前在人體皮質近端腎小管中表征的高容量、低親和性、鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白的性質相一致的。此外，雜交耗竭(hybriddepletion)研究暗示SGLT2是近端小管的S1段中主要的Na+/葡萄糖轉運蛋白，原因是由大鼠腎臟皮質的mRNA編碼的所有Na依賴型葡萄糖轉運活性實質上完全被大鼠SGLT2特異性的反義寡核苷酸抑制。SGLT2是一些形式的家族性糖尿的候選基因，所述的家族性糖尿是一種遺傳異常，其中腎臟葡萄糖重吸收受到不同程度破壞。迄今為止，被研究的這些綜合癥中沒有一個對映到染色體16上的SGLT2基因座。然而，對高度同源的嚙齒動物的SGLT進行的研究強烈地暗示了SGLT2是腎中主要的鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白，并暗示了已被測定位置的糖尿基因座編碼SGLT2調節(jié)子。可以預料，對SGLT2的抑制能通過提高糖尿病患者的葡萄糖排泄而降低血漿葡萄糖水平。
在氨基酸水平上與SGLT2有60％一致性的另一種Na依賴型葡萄糖轉運蛋白SGLT1在小腸和近端腎小管的更遠部分的S3段中被表達。盡管人體SGLT1和SGLT2具有序列相似性，但它們在生物化學上是顯然不同的。對于SGLT1，Na+與被轉運的葡萄糖的摩爾比為2∶1，而對于SGLT2，該比率為1∶1。對于SGLT1和SGLT2，Na+的Km值分別為32和250-300mM。對于SGLT1和SGLT2轉運蛋白，吸收葡萄糖和不可代謝的葡萄糖類似物α-甲基-D-葡糖吡喃糖苷(AMG)的Km值情況相似，分別為0.8和1.6mM(葡萄糖)以及0.4和1.5mM(AMG)。然而，這兩種轉運蛋白在對例如半乳糖的糖類的底物特異性方面確有不同，半乳糖僅是SGLT1的底物。
將SGLT活性的特異性抑制劑根皮苷施予幾種患有糖尿病的嚙齒動物模型和一種患有糖尿病的犬模型體內，可以促進葡萄糖排泄，降低空腹和非空腹時的血漿葡萄糖，并促進葡萄糖的利用而不帶來血糖過低的副作用，從而提供了體內的理論證據。利用根皮苷進行兩個星期的治療，未觀察到對血漿離子平衡、腎功能或腎形態(tài)帶來負面的作用。此外，當采用根皮苷向正常的動物給藥時，雖然存在糖尿，但也未觀察到血糖過低或其它負面作用。據報道，用針對腎臟SGLT的抑制劑進行6個月的給藥(Tanabe Seiyaku)，改善了肥胖的NIDDM大鼠模型中的空腹和非空腹血漿葡萄糖、胰島素分泌和利用，并抵制了腎病和神經病的發(fā)病而不帶來血糖過低或腎臟副作用。
作為口服藥物的根皮苷本身是不吸引人的，原因在于它是一種在消化道中水解成其糖苷配基根皮苷配基的非特異性SGLT1/SGLT2抑制劑，而根皮苷配基是針對葡萄糖易化轉運的有效抑制劑。并不希望同時對葡萄糖易化轉運蛋白(GLUT)進行抑制，原因是認為此類抑制劑加劇了外周胰島素抵抗，還會致使CNS中的血糖過低。抑制SGLT1還會帶來例如遺傳性綜合癥葡萄糖/半乳糖吸收不良(GGM)等嚴重的不利后果，在GGM中SGLT1共轉運蛋白內的突變導致腸內葡萄糖吸收受到破壞和有生命危險的腹瀉和脫水。SGLT2和SGLT1之間的生物化學差別以及它們之間的序列差異程度允許鑒別出選擇性的SGLT2抑制劑。
家族性糖尿綜合癥這種病癥中，腸內葡萄糖轉運以及腎臟對其它離子和氨基酸的轉運都是正常的。盡管有時候排泄的葡萄糖水平相當高(110-114g/天)，但家族性糖尿綜合癥患者似乎是發(fā)育正常的，具有正常的血漿葡萄糖水平，并且似乎他們的疾病并未帶來的重大的健康缺陷。這些患者的主要明顯癥狀包括貪食，尿頻和煩渴，而腎臟似乎具有正常的結構和功能。因此，從迄今為止獲得的證據來看，與正常的個體相比，葡萄糖的腎臟重吸收的缺陷似乎具有最小的長期負面后果。
以下的參考文獻公開了用于治療糖尿病的C-芳基葡糖苷SGLT2抑制劑。
WO 01/27128公開了下列結構的化合物 其中A是O，S，NH或(CH2)n，n為0-3；R1，R2和R2a獨立地為氫，OH，OR5，烷基，CF3，OCHF2，OCF3，SR5i或鹵素等；R3和R4獨立地為氫，OH，OR5a，O-芳基，OCH2-芳基，烷基，環(huán)烷基，CF3，-OCHF2，-OCF3，鹵素等。據報道，這些化合物是SGLT2轉運蛋白的抑制劑，并因此代表了治療糖尿病及其并發(fā)癥的一種方式。
WO 98/31697公開了下列結構的化合物 其中Ar包括苯基，聯(lián)苯基，聯(lián)苯基甲烷，聯(lián)苯基乙烷和聯(lián)苯基醚，R1是糖苷，R2是H，OH，氨基，鹵素，羧基，烷基，環(huán)烷基，或酰胺基，R3是氫，烷基或?；?，k，m和n獨立地為1-4。WO 98/31697中所公開的化合物中的一部分包括了以下結構的化合物 其中A為O或(CH2)x，x＝0-3；R3是氫，烷基或酰基，n為1-4；R2是氫，烷基，OH，NH2，鹵素，CO2H或亞酰胺基(carboximide)，k為1-4。公開了這些化合物可用于治療或預防炎癥疾病，自身免疫疾病，感染，癌和癌轉移，再灌注紊亂，血栓癥，潰瘍，創(chuàng)傷，骨質疏松癥，糖尿病以及動脈粥樣硬化。
發(fā)明概述根據本發(fā)明，提供了具有結構I 的C-芳基葡糖苷化合物，包括其藥學上可接受的鹽，其所有的立體異構體，以及其所有的前體藥物酯。
式I的化合物具有作為哺乳動物的腸和腎內的鈉依賴型葡萄糖轉運蛋白的抑制劑的活性，可用于治療糖尿病以及糖尿病的微血管和大血管并發(fā)癥，如視網膜病變、神經病、腎病和傷口愈合。
本發(fā)明提供了式I的化合物，應用了所述化合物的藥物組合物以及所述化合物的應用方法。
此外，根據本發(fā)明，還提供了治療或延緩包括糖尿病并發(fā)癥在內的糖尿病，尤其是I型和II型糖尿病，和相關疾病的進程或發(fā)生，以及增加高密度脂蛋白水平的方法，在所述方法中將治療有效量的結構I的化合物施予需要治療的病人，所述的糖尿病并發(fā)癥包括視網膜病變、神經病、腎病和傷口愈合延遲，而相關疾病例如為胰島素抵抗(葡萄糖的動態(tài)平衡受到破壞)，高血糖癥，高胰島素血癥，血液中脂肪酸和甘油水平升高，肥胖癥，高脂血癥包括高甘油三酯血癥，X綜合癥，動脈粥樣硬化和高血壓。
此外，根據本發(fā)明，還提供了治療如上文和下文中所述的糖尿病和相關疾病的方法，在所述方法中將結構I的化合物和其它類型的抗糖尿病試劑和/或其它類型的治療試劑如降血脂試劑的組合以治療有效量施予需要治療的病人。
統(tǒng)稱為“X綜合癥”(也稱為代謝綜合癥)的狀況、疾病和不適在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1999)中有詳細描述。
在此使用的術語“其它類型的治療試劑”是指一種或多種抗糖尿病試劑(非式I的SGLT2抑制劑)，一種或多種抗肥胖癥試劑，抗高血壓試劑，抗血小板試劑，抗動脈粥樣硬化的試劑和/或一種或多種降脂試劑(包括抗動脈粥狀硬化試劑)。
在本發(fā)明的上述方法中，所使用的結構I的化合物與一種，兩種或更多種其它類型的抗糖尿病試劑和/或一種，兩種或更多種其它類型的治療試劑(取決于實施方式)的重量比的范圍在約0.01∶1到約300∶1之間，優(yōu)選為從約0.1∶1到約10∶1。
發(fā)明詳述按照下面的反應流程以及其描述，可以制備出本發(fā)明的式I的化合物，其中溫度均用攝氏溫度表示。
如流程1所示，用堿例如溶劑中的LiOH或NaOH處理式II的化合物，可制備得到本發(fā)明的式I的化合物，所述溶劑如比例為1∶2∶3的H2O/THF/MeOH或含水MeOH或含水EtOH。
式II的化合物(一種易于結晶的新型中間體)提供了一種純化式Ia的粗制化合物的方便手段，所述粗制化合物是α和β差向異構體的混合物。
用溶解在含有吡啶和催化劑如二甲基氨基吡啶(DMAP)的溶劑如CH2Cl2中的Ac2O處理式Ia的化合物，可制備得到式子II的化合物。

在路易斯酸催化劑如BF3·Et2O存在的情況下，于-10℃采用還原劑如Et3SiH在溶劑如1∶1的CH2Cl2/MeCN中還原式III的化合物，可制備得到式子Ia的化合物。
作為選擇，式II的化合物也可通過這樣的方法制備首先用溶解在含有堿例如Hunig’s堿或Et3N和催化劑如DMAP的溶劑如甲苯或CH2Cl2中的Ac2O乙酰化式III的化合物，產生式IV的化合物。
隨后，在含有1當量H2O和路易斯酸催化劑如BF3·Et2O的溶劑中，采用還原劑如Et3SiH在20℃進行處理，可將式IV轉化為式II的化合物。
流程1 式III的化合物可按照流程2所示的方法制備得到1)在-75℃，向含有式VI的全硅烷化葡糖酸內酯的溶劑如甲苯中加入式V的芳基鋰的冷THF溶液。接著，在30分鐘之后加入質子酸如甲基磺酰酸(MSA)的甲醇溶液，在20℃攪拌溶液，直到中間體乳醇完全轉化為式III的化合物。
在含有堿如N-甲基嗎啉的溶劑如THF中，用硅烷化試劑如氯代三甲基硅烷處理商購的D-葡糖酸內酯，可制備得到式VI的化合物。
在-75℃，在溶劑如THF中用烷基鋰例如n-丁基鋰或t-丁基鋰處理式VII的化合物，可制備得到式V的化合物。
在路易斯酸催化劑如BF3·Et2O存在的條件下，于0-20℃，在溶劑如1∶1的CH2Cl2/MeCN中用還原劑如Et3SiH處理式VIII的化合物，可制備得到式VII的化合物。
在含有一當量的路易斯酸如AlCl3或AlBr3的溶劑如CH2Cl2中，用2-氯-5-溴苯甲酰氯對商購的乙氧基苯(苯乙醚)進行Friedel-Craft?；饔?，可制備得到式VIII的化合物。
在含有催化量的DMF的溶劑如CH2Cl2中，用草酰氯處理商購的2-氯-5-溴苯甲酸，可容易地制備得到2-氯-5-溴苯甲酰氯。
流程2 如下所列的是本發(fā)明的說明書中所采用的各種術語的定義。這些定義用于在整個說明書中獨立使用的術語或作為更大基團的一部分來使用的術語(除非在特殊的例子中另加限定)。
在此采用了以下縮寫Ph＝苯基Bn＝芐基t-Bu＝叔丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基硅烷基TBS＝叔丁基二甲基硅烷基THF＝四氫呋喃Et2O＝二乙醚EtOAc＝乙酸乙酯DMF＝二甲基甲酰胺MeOH＝甲醇EtOH＝乙醇
i-PrOH＝異丙醇HOAc或AcOH＝乙酸TFA＝三氟乙酸i-Pr2NEt＝二異丙基乙胺Et3N＝三乙胺DMAP＝4-二甲基氨基吡啶NaBH4＝硼氫化鈉n-BuLi＝n-丁基鋰Pd/C＝碳上的鈀KOH＝氫氧化鉀NaOH＝氫氧化鈉LiOH＝氫氧化鋰K2CO3＝碳酸鉀NaHCO3＝碳酸氫鈉Ar＝氬N2＝氮min＝分鐘h或hR＝小時L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩爾mmol＝毫摩爾meq＝毫當量RT＝室溫sat或sat′d＝飽和的aq.＝含水的TLC＝薄層色譜HPLC＝高效液相色譜
LC/MS＝高效液相色譜/質譜MS或Mass Spec＝質譜NMR＝核磁共振mp＝熔點除非另外指明，在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“低級烷基”包括含有1到8個碳的直鏈和支鏈烴，在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“烷基”和“烷”包括在正鏈中含有1-20個碳原子，優(yōu)選是1-10個碳原子，更優(yōu)選是1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，及其各種支鏈異構體和類似的基因，以及包括1-4個取代基的此類基團，所述的取代基例如鹵素，如F、Br、Cl或I或CF3，烷基，烷氧基，芳基，芳氧基，芳基或二芳基，芳烷基，芳基烷氧基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烷基烷氧基，任意取代的氨基，羥基，羥基烷基，?；?，烷?；?，雜芳基，雜芳氧基，環(huán)雜烷基，芳基雜芳基，芳基烷氧基羰基，雜芳基烷基，雜芳基烷氧基，芳氧基烷基，芳氧基芳基，烷基氨基，烷酰基氨基，芳基羰基氨基，硝基，氰基，硫醇，鹵代烷基，三鹵代烷基和/或硫代烷基。
除非另外指明，在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“環(huán)烷基”包括含有1-3個環(huán)的飽和或部分不飽和(含有1-2個雙鍵)的環(huán)狀烴，包括單環(huán)烷基，雙環(huán)烷基和三環(huán)烷基，其含有3-20個構成所述環(huán)的碳原子，優(yōu)選是3-10個碳原子，且其可與1或2個稱為芳基的芳香環(huán)相稠合，所述環(huán)烷基包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)癸基和環(huán)十二烷基，環(huán)己烯基， 這些基團中的任何一個都可以被1-4個取代基選擇性地取代，所述取代基例如鹵素，烷基，烷氧基，羥基，芳基，芳氧基，芳烷基，環(huán)烷基，烷基氨基，烷?；被?，氧，酰基，芳基羰基氨基，氨基，硝基，氰基，硫醇和/或硫代烷基和/或任何烷基取代基。
在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“烷酰基”是指與羰基相連的烷基。
在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“鹵素”或“鹵”是指氯，溴，氟和碘，優(yōu)選為氯和氟。
術語“金屬離子”是指堿金屬離子如鈉、鉀或鋰，以及堿土金屬離子如鎂和鈣，還有鋅和鋁。
除非另外指明，在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“芳基(aryl)”或“芳基(Aryl)”是指在環(huán)部分含有6-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，可選擇性地包括1-3個稠合到碳環(huán)或雜環(huán)(例如芳基，環(huán)烷基，雜芳基或環(huán)雜烷基環(huán)如 上的其它環(huán)，并可在可利用的碳原子上選擇性地用1，2或3個選自下列基團的基團取代氫，鹵素，鹵代烷基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，炔基，環(huán)烷基-烷基，環(huán)雜烷基，環(huán)雜烷基烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧基烷基，芳基烷氧基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烯基，氨基羰基芳基，硫代芳基，芳基亞磺?；?，含氮芳基，雜芳基烷基，雜芳基烯基，雜芳基雜芳基，雜芳基氧基，羥基，硝基，氰基，氨基，其氨基包括1或2個取代基的取代氨基(取代基為烷基，芳基或定義中所提到的任何其它芳基化合物)，硫醇，硫代烷基，硫代芳基，硫代雜芳基，芳基硫代烷基，烷氧基芳硫基，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基亞磺?；?，芳基亞磺酰基烷基，芳基磺?；被头蓟酋；被驶?，和/或在此提出的任何烷基取代物。
除非另外指出，在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“低級烷氧基”，“烷氧基”，“芳氧基”或“芳烷基氧基”包括與氧原子連接的任何上述的烷基，芳烷基或芳基基團。
除非另外指出，在此單獨使用或作為其它基團的一部分而使用的術語“低級硫代烷基”，“硫代烷基”，“硫代芳基”或“芳烷基硫基”包括與硫原子連接的任何上述的烷基，芳烷基或芳基基團。
在此使用的術語“多鹵代烷基”是指包括2到9個，優(yōu)選2到5個例如F或Cl，優(yōu)選F的鹵素取代基的上述“烷基”基團，例如CF3CH2，CF3或CF3CF2CH2。
在此使用的術語“多鹵代烷氧基”是指包括2到9個，優(yōu)選2到5個例如F和Cl，優(yōu)選F的鹵素取代基的上述“烷氧基”或“烷基氧基”基團，例如CF3CH2O，CF3O或CF3CF2CH2O。
在此使用的術語“前體藥物酯”包括利用本領域技術人員公知的方法，由式I的化合物的一個或多個羥基與烷基，烷氧基或芳基取代的酰化試劑反應產生乙酸酯，三甲基乙酸酯，甲基碳酸酯，苯甲酸酯以及類似物而形成的酯和碳酸酯。此外，有關羧酸酯和磷酸酯的前體藥物酯在本領域是已知的，它們含有如甲基，乙基，芐基等等。
這樣的前體藥物酯的例子包括CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 在結構I的化合物為酸形式的情況下，它們可形成藥學上可接受的鹽，例如堿金屬鹽如鈉、鉀或鋰鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，以及鋅或鋁和其它陽離子如銨根、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸(D或L)、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、三-(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)和脫氫松香基胺形成的鹽。
本發(fā)明中化合物的所有立體異構體都是可預期的，包括混合物的形式，純化的或基本純化的形式。本發(fā)明的化合物可以在包括任一R取代基在內的任何碳原子處具有不對稱中心。因此，式I的化合物可以對映體或非對映體的形式存在，或以對映體和非對映體的混合物的形式存在。制備方法可利用外消旋體，對映體或非對映體作為原料。當制備非對映的或對映的產物時，可通過常規(guī)方法如色譜法或分級結晶而進行分離。
如果需要，結構I的化合物可與一種或多種其它類型的抗糖尿病試劑和/或一種或多種其它類型的治療試劑聯(lián)合使用，它們可以相同的劑型口服給藥，獨自的口服劑型給藥，或通過注射給藥。
可以選擇與式I的SGLT2抑制劑聯(lián)合使用的其它類型的抗糖尿病試劑可以是1，2，3或更多種抗糖尿病試劑或抗高血糖試劑，包括胰島素促分泌劑或胰島素增敏劑，或優(yōu)選具有不同于SGLT2抑制的作用機理的抗糖尿病試劑，可包括雙胍，磺酰脲，葡糖苷酶抑制劑，PPARγ激動劑如噻唑烷二酮，aP2抑制劑，PPAR α/γ雙激活劑，二肽酰肽酶IV(DP4)抑制劑，和/或格列奈類藥物(meglitinides)，以及胰島素，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)，PTP1B抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑和/或葡糖-6-磷酸酶抑制劑。
可以選擇與式I的SGLT2抑制劑聯(lián)合使用的其它類型的治療試劑包括抗肥胖癥試劑，抗高血壓試劑，抗血小板試劑，抗動脈粥樣硬化試劑和/或降脂試劑。
式I的SGLT2抑制劑也可選擇與用于治療糖尿病并發(fā)癥的試劑聯(lián)合使用。這些試劑包括PKC抑制劑和/或AGE抑制劑。
相信聯(lián)合使用結構I的化合物和1，2，3或更多種的其它抗糖尿病試劑所產生的抗高血糖效果優(yōu)于單獨使用這些藥物的每一種的可能效果，也優(yōu)于由這些藥物產生的抗高血糖效果的累加。
其它的抗糖尿病試劑可以是口服的抗高血糖試劑，優(yōu)選雙胍如二甲雙胍或苯乙雙胍或它們的鹽，優(yōu)選鹽酸二甲雙胍。
在所述的其它抗糖尿病試劑為雙胍的情況下，所用的結構I的化合物與雙胍的重量比的范圍為從約0.01∶1到約100∶1，優(yōu)選為從約0.1∶1到約5∶1。
其他的抗糖尿病試劑也可優(yōu)選為磺酰脲，如格列本脲(glyburide，也稱為glibenclamide)，格列美脲(glimepiride，公開于專利號為4,379,785的美國專利中)，格列吡嗪(glipizide)，格列齊特(gliclazide)或氯磺丙脲，其它公知的作用于β細胞的ATP依賴型通道的磺酰脲或其它抗高血糖試劑，優(yōu)選格列本脲和格列吡嗪，它們可以相同的或不同的口服劑型給藥。
所用的結構I的化合物與磺酰脲的重量比的范圍為從約0.01∶1到約100∶1，優(yōu)選為從約0.2∶1到約10∶1。
口服的抗糖尿病試劑還可以是葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖(acarbose)(公開于專利號為4,904,769的美國專利中)或米格列醇(miglitol)(公開于專利號為4,639,436的美國專利中)，它們可以相同的或不同的口服劑型給藥。
所用的結構I的化合物與葡糖苷酶抑制劑的重量比的范圍為從約0.01∶1到約100∶1，優(yōu)選為從約0.5∶1到約50∶1。
結構I的化合物可與PPARγ激動劑如噻唑烷二酮口服抗糖尿病試劑或其它胰島素增敏劑(在NIDDM病人體內具有胰島素敏化效果)聯(lián)合使用，如曲格列酮(troglitazone，Warner-Lambert′sRezulin，公開于專利號為4,572,912的美國專利中)，羅格列酮(rosiglitazone，SKB)，吡咯列酮(pioglitazone，Takeda)，Mitsubishi的MCC-555(公開于專利號為5,594,016的美國專利中)，Glaxo-Welcome的GL-262570，英格列酮(englitazone，CP-68722，Pfizer)或達格列酮(darglitazone，CP-86325，Pfizer)，沙格列酮(isaglitazone，MIT/J&J)，JTT-501(JPNT/P&U)，L-895645(Merck)，R-119702(Sankyo/WL)，NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)，優(yōu)選羅格列酮和吡咯列酮。
所用的結構I的化合物與噻唑烷二酮的重量比范圍為從約0.01∶1到約100∶1，優(yōu)選為從約0.2∶1到約10∶1。
用量少于150mg口服抗糖尿病試劑的磺酰脲和噻唑烷二酮可與結構I的化合物一起并入一個單片劑中。
結構I的化合物也可與抗高血糖試劑如胰島素，或與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺，GLP-1(7-36)酰胺，GLP-1(7-37)(如在授予Habener的美國專利5,614,492中公開的，將該文獻列于此處以供參考)，以及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)聯(lián)合使用，它們可通過注射，鼻內，或通過透皮或口腔設備進行給藥。
在存在二甲雙胍，磺酰脲如格列本脲，格列美脲，格列比脲(glipyride)，格列吡嗪，氯磺丙脲和格列齊特，以及葡糖苷酶抑制劑如阿卡波糖或米格列醇或胰島素(可注射，經肺，經口腔或口服)的情況下，它們可在按照上面描述在配方中加以采用，用量和劑量如Physician′s Desk Reference(PDR)中所述。
在存在二甲雙胍或其鹽的情況下，二甲雙胍或其鹽的使用量的范圍為從約500mg到約2000mg/天，可以每日以單一的或分開的劑量進行1到4次給藥。
在存在噻唑烷二酮抗糖尿病試劑的情況下，噻唑烷二酮抗糖尿病試劑的使用量范圍為從約0.01mg到約2000mg/天，可以每日以單一的或分開的劑量進行1到4次給藥。
當存在胰島素時，胰島素可在配方中加以采用，用量和劑量如Physician′s Desk Reference中所述。
當存在GLP-1肽的情況下，GLP-1肽可以口服配方的形式給藥，可以通過鼻內給藥或通過腸胃外的方式給藥，如專利號為5,346,701(TheraTech)，5,614,492和5,631,224的美國專利所述，將這些文獻列于此以作參考。
其它的抗糖尿病試劑也可以是PPARα/γ雙激動劑，例如AR-HO39242(Astra/Zeneca)，GW-409544(Glaxo-Wellcome)，KRP297(Kyorin Merck)以及在Murakami等，″A Novel InsulinSensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-ActivatedReceptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPARalpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of ZuckerFatty Rats″，Diabetes 47，1841-1847(1998)中和在1999年9月22日遞交的申請?zhí)枮?0/155,400的美國臨時申請(代理人文件號LA29)中公開的那些試劑，將這些文獻的內容在此整入以作參考，采用其中所列的劑量，而優(yōu)選采用其中指定的優(yōu)選化合物。
其它的抗糖尿病試劑可以是例如在1999年9月7日遞交的申請序列號為09/391,053的美國專利申請以及在1999年4月15日遞交的申請?zhí)枮?0/127,745的美國臨時申請(代理人文件號LA27*)中所公開的aP2抑制劑，采用其所列的劑量。優(yōu)選的化合物為以上專利申請中指定為優(yōu)選的化合物。
其它的抗糖尿病試劑可以是例如在WO99/38501，WO99/46272，WO99/67279(PROBIODRUG)，WO99/67278(PROBIODRUG)，WO99/61431(PROBIODRUG)中所公開的DP4抑制劑；在Hughes等，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中所公開的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)(優(yōu)選)；TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸) (公開于Yamada等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540)；在Ashworth等，Bioorg.&Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，1163-1166和2745-2748(1996)中所公開的2-cyanopyrrolidides和4-cyanopyrrolidides，采用上述參考文獻中所列的劑量。
可選擇與本發(fā)明的式I的化合物聯(lián)合使用的格列奈類藥物可以是瑞格列奈(repaglinide)，那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，優(yōu)選瑞格列奈。
所用的式I的SGLT2抑制劑與格列奈類藥物，PPARγ激動劑，PPARα/γ雙激動劑，aP2抑制劑或DP4抑制劑的重量比范圍為從約0.01∶1到約100∶1，優(yōu)選為從約0.2∶1到約10∶1。
可選擇與本發(fā)明的式I的化合物聯(lián)合使用的降血脂類試劑或降低脂質的試劑可包括MTP抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，纖維酸衍生物，ACAT抑制劑，脂加氧酶抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉運蛋白抑制劑，LDL受體活性的向上調節(jié)物，膽汁酸螯合劑，和/或煙酸及其衍生物中的1，2，3或者更多種。
在此使用的MTP抑制劑包括專利號為5,595,872的美國專利，專利號為5,739,135的美國專利，專利號為5,712,279的美國專利，專利號為5,760,246的美國專利，專利號為5,827,875的美國專利，專利號為5,885,983的美國專利以及1998年10月20日遞交的申請序列號為09/175,180的美國專利申請，現(xiàn)專利號為5,962,440的美國專利中所公開的MTP抑制劑。優(yōu)選的是在以上各份專利和申請中所公開的優(yōu)選MTP抑制劑。將所有的上述美國專利和申請列于此以作參考。
降血脂類試劑可以是HMG CoA還原酶抑制劑，其包括但不限于如專利號為3,983,140的美國專利中所公開的美伐他汀(mevastatin)和相關的化合物，如專利號為4,231,938的美國專利中所公開的洛伐他汀(lovastatin，莫維諾林(mevinolin))和相關的化合物，如專利號為4,346,227的美國專利中所公開的普伐他汀(pravastatin)和相關的化合物，如專利號為4,448,784和4,450,171的美國專利中所公開的辛找他汀(simvastatin)和相關的化合物。降血脂類試劑也可以是申請?zhí)枮?0/211,594和60/211,595的美國臨時專利申請中所公開的化合物?？稍诖耸褂玫钠渌麳MG CoA還原酶抑制劑包括但不限于專利號為5,354,772的美國專利中所公開的氟伐他汀(fluvastatin)，專利號為5,006,530和5,177,080的美國專利中所公開的西立伐他汀(cerivastatin)，專利號為4,681,893，5,273,995，5,385,929和5,686,104的美國專利中所公開的阿伐他汀(atorvastatin)，專利號為5,011,930的美國專利中所公開的埃塔伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))，專利號為5,260,440的美國專利中所公開的Shionogi-Astra/Zeneca威伐他汀(visastatin)(ZD-4522)，以及在專利號為5,753,675的美國專利中公開的相關的斯達汀(statin)化合物，專利號為4,613,610的美國專利中所公開的甲基二羥戊酮(mevalonolactone)衍生物的吡唑類似物，公布號為WO86/03488的PCT申請中所公開的甲基二羥戊酮衍生物的茚類似物，專利號為4,647,576的美國專利中所公開的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮和其衍生物，Searle的SC-45355(一種3-代戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，公布號為WO 86/07054的PCT申請中所公開的甲基二羥戊酮的咪唑類似物，專利號為2,596,393的法國專利中所公開的3-羧基-2-羥基-丙烷-磷酸衍生物，申請?zhí)枮?221025的歐洲專利申請中所公開的2，3-二取代吡咯，呋喃和噻吩衍生物，專利號為4,686,237的美國專利中所公開的甲基二羥戊酮的萘基衍生物，專利號為4,499,289的美國專利中所公開的八氫萘，公開號為0,142,146 A2的歐洲專利申請中所公開的莫維諾林(洛伐他汀)的酮類衍生物，以及專利號為5,506,219和5,691,322的美國專利申請中所公開的喹啉和吡啶衍生物。
此外，GB2205837中也公開了適用于本發(fā)明的用于抑制HMGCoA還原酶的磷酸化合物。
適用于本發(fā)明的角鯊烯合成酶抑制劑包括但不限于專利號為5,712,396的美國專利中所公開的α-膦?；?磺酸酯，在Biller等，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，1869-1871頁中所公開的包括類異戊二烯(氧膦基-甲基)磷酸酯的那些角鯊烯合成酶抑制劑，以及例如在專利號為4,871,721和4,924,024的美國專利中和Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，CurrentPharmaceutical Design，2，1-40(1996)中所公開的其它公知的角鯊烯合成酶抑制劑。
此外，其它適用于本發(fā)明的角鯊烯合成酶抑制劑包括如在P.Ortiz de Montellano等，J.Med.Chem.，1977，20，243-249中所公開的萜類焦磷酸酯，Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中所公開的法呢基二磷酸酯類似物A和前角鯊烯焦磷酸酯(PSQ-PP)類似物，McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987，109，5544中所報道的氧膦基磷酸酯，以及Capson，T.L.，博士論文，1987年6月，猶他大學醫(yī)藥化學系，摘要，目錄，第16，17，40-43，48-51，總結中所報道的環(huán)丙烷。
適用于本發(fā)明的其它降血脂類試劑包括但不限于纖維酸衍生物，如非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)等；丙丁酚(Probucol)，以及專利號為3,674,836的美國專利中所公開的相關化合物，優(yōu)選丙丁酚和吉非貝齊；膽汁酸螯合劑如考來烯胺(cholestyramine)，考來替泊(colestipol)和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)，以及l(fā)ipostabil(Rhone-Poulenc)，Eisai E-5050(一種N-取代乙醇胺衍生物)；伊馬昔爾(imanixil)(HOE-402)；四氫泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin，THL)，istigmastanylphos-phorylcholine(SPC，Roche)，氨基環(huán)糊精(Tanabe Seiyoku)，Ajinomoto AJ-814(甘菊環(huán)烴衍生物)，甲亞油酰胺(Sumitomo)，Sandoz 58-035；美國氰胺公司CL-277,082和CL-283,546(二取代脲衍生物)，煙酸，阿西莫司(acipimox)，阿昔呋喃(acifran)，新霉素，對-氨基水楊酸，阿司匹林，專利號為4,759,923的美國專利中所公開的聚(二烯丙基甲胺)衍生物，在專利號為4,027,009的美國專利中所公開的季胺聚(氯化二烯丙基乙基銨)和紫羅烯，以及其它公知的降低血清膽固醇的試劑。
其它的降血脂類試劑可為ACAT抑制劑，如公開于Drugs of theFuture 24，9-15(1999)，(阿伐麥布(Avasimibe))；″The ACATinhibitor，CL-1011 is effective in the prevention and regression ofaortic fatty streak area in hamsters″，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；″The pharmacological profile ofFCE 27677a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activitymediated by selective suppression of the hepatic secretion ofApoB100-containing lipoprotein″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″RP 73163A bioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor″，Smith，C.，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；″ACAT inhibitorsphysiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atheroscleroticactivities in experimental animals″，Krause等，Editor(s)Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，InflammationMediatorsPathways(1995)，173-98，PublisherCRC，Boca Raton，F(xiàn)la.；″ACATinhibitorspotential anti-atherosclerotic agents″，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″Inhibitors of acyl-CoAcholesterolO-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitorsof acyl-CoAcholesterol acyltransterase(ACAT).7.Development of aseries of substituted N-phenyl-N’-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswith enhanced hypocholesterolemic activity″，Stout等，ChemtractsOrg.Chem.(1995)，8(6)，359-62中所公開的ACAT抑制劑，或TS-962(Taisho醫(yī)藥公司)。
降血脂類試劑可以是LD2受體活性的向上調節(jié)物，如MD-700(Taisho醫(yī)藥公司)和LY295427(Eli Lilly)。
降血脂類試劑可以是膽固醇吸收抑制劑，優(yōu)選Schering-Plough的SCH48461，以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中所公開的那些降血脂類試劑。
降血脂類試劑可以是例如在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所公開的回腸Na+/膽汁酸協(xié)同轉運蛋白抑制劑。
優(yōu)選的降血脂類試劑為普伐他汀，洛伐他汀，辛找他汀，阿伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀，埃塔伐他汀和羅素他汀(rosuvastatin)。
將以上提及的美國專利在此引入以作參考。用量和劑量按照Physician′s Desk Reference和/或以上所列的專利而采用。
所用的本發(fā)明的式I的化合物與降血脂類試劑(在存在的情況下)的重量比的范圍為從約500∶1到約1∶500，優(yōu)選從約100∶1到約1∶100。
必須根據病人的年齡、重量和狀況，以及給藥途徑、劑型、療程和預期的效果來仔細選擇給藥劑量。
降血脂類試劑的劑量和配方如在以上討論的各個專利和申請中所公開的一樣。
其它在合適的情況下可采用的降血脂類試劑的劑量和配方可與最近一版Physicians′Desk Reference中所述的一樣。
對于口服給藥，可采用用量范圍從約0.01mg/kg到約500mg，優(yōu)選從約0.1mg到約100mg的MTP抑制劑每天給藥1到4次而獲得滿意的效果。
優(yōu)選的口服劑型例如片劑或膠囊可以含有MTP抑制劑，其量為約1到約500mg，優(yōu)選為約2到約400mg，更優(yōu)選約5到約250mg，每天給藥1到4次。
對于口服給藥，采用如Physician′s Desk Reference中所述的劑量，如劑量范圍為從約1到2000mg，優(yōu)選從約4到200mg的HMGCoA還原酶抑制劑如普伐他汀，洛伐他汀，辛找他汀，阿伐他汀，氟伐他汀或西立伐他汀，可獲得滿意的效果。
可采用的角鯊烯合成酶抑制劑的劑量范圍為從約10mg到約2000mg，優(yōu)選從約25mg到約200mg。
優(yōu)選的口服劑型例如片劑或膠囊可以包含HMG CoA還原酶抑制劑，其量為約0.1到約100mg，優(yōu)選為約5到約80mg，更優(yōu)選約10到約40mg。
優(yōu)選的口服劑型例如片劑或膠囊可以包含角鯊烯合成酶抑制劑，其量為從約10到約500mg，優(yōu)選從約25到約200mg。
其它的降血脂類試劑還可以是脂加氧酶抑制劑，包括15-脂加氧酶(15-LO)抑制劑，例如WO 97/12615中公開的苯并咪唑衍生物，WO 97/12613公開的15-LO抑制劑，WO 96/38144公開的異噻唑酮，以及在Sendobry等，″Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lackingsignificant antioxidant properties，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli等，″15-Lipoxygenase and its InhibitionANovel Therapeutic Target for Vascular Disease″，CurrentPharmaceutical Design，1999，5，11-20中公開的15-LO抑制劑。
式I的化合物可以與降血脂類試劑以相同的口服劑型或以各自的口服劑型一起服用。
上述的組合物可以按照上述的劑型以單一的或是分開的劑量每天給藥1到4次。在開始時對病人用低劑量組合給藥，然后逐漸到高劑量組合給藥是可取的。
優(yōu)選的降血脂類試劑是普伐他汀，辛找他汀，洛伐他汀，阿伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀，埃塔伐他汀和羅素他汀。
當選擇與式I的SGLT2抑制劑一起使用的其它類型治療劑為1，2，3或更多種的抗肥胖癥試劑時，這樣的抗肥胖癥試劑可包括β3腎上腺素能激動劑，脂肪酶抑制劑，血清素(和多巴胺)再吸收抑制劑，甲狀腺受體β藥物，食欲抑制劑，NPY拮抗劑，瘦素(leptin)類似物和/或MC4激動劑。
可選擇與式I的化合物聯(lián)合使用的β3腎上腺素能激動劑可以是AJ9677(Takeda/Dainippon)，L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或其它例如在專利號為5,541,204，5,770,615，5,491,134，5,776,983和5,488,064的美國專利所公開的β3激動劑，優(yōu)選AJ9677，L750355和CP331648。
可選擇與式I的化合物聯(lián)合使用的脂肪酶抑制劑可以是奧利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，優(yōu)選奧利司他。
可選擇與式I的化合物聯(lián)合使用的血清素(和多巴胺)再吸收抑制劑可為西布曲明(sibutramine)，托吡酯(topiramate，Johnson&Johnson)或阿索開(axokine，Regeneron)，優(yōu)選西布曲明和托吡酯。
可選擇與式I的化合物聯(lián)合使用的甲狀腺受體β化合物可以是WO97/21993(U.Cal SF)，WO99/00353(KaroBio)和GB98/284425(KaroBio)中所公開的甲狀腺受體配體，優(yōu)選KaroBio的申請中的化合物。
可選擇與式I的化合物聯(lián)合使用的食欲抑制劑可以是右旋安菲他明(dexamphetamine)，芬特明(phentermine)，苯丙醇胺或馬吲哚(mazindol)，優(yōu)選右旋安菲他明。
上述的各種抗肥胖癥試劑可以與式I的化合物為相同的劑型，或為不同的劑型，可以采用本領域公知的或PDR中的劑量和療程。
可選擇與本發(fā)明聯(lián)合使用的抗血小板試劑的例子包括阿昔單抗(abciximab)，噻氯匹啶(ticlopidine)，埃替非巴肽(eptifibatide)，雙嘧哌胺醇(dipyridamole)，阿司匹林，阿那格雷(anagrelide)，替羅非班(tirofiban)和/或氯吡格雷(clopidogrel)。
可選擇與本發(fā)明聯(lián)合使用的抗高血壓試劑的例子包括ACE抑制劑，鈣拮抗劑，α-阻斷劑，利尿劑，中心作用試劑(centrally actingagents)，血管緊張素-II拮抗劑，β-阻斷劑和血管活性肽酶抑制劑。
ACE抑制劑的例子包括賴諾普利(lisinopril)，依拉普利(enalapril)，喹那普利(quinapril)，苯那普利(benazepril)，福辛普利(fosinopril)，雷米普利(ramipril)，卡托普利(captopril)，依那普利拉(enalaprilat)，莫昔普利(moexipril)，群拉普利(trandolapril)和培哚普利(perindopri)；鈣拮抗劑的例子包括氨氯地平(amlodipine)，地爾硫卓(diltiazem)，硝苯吡啶(nifedipine)，異搏定(verapamil)，非洛地平(felodipine)，尼索地平(nisoldipine)，伊拉地平(isradipine)和尼卡地平(nicardipine)；α-阻斷劑的例子包括特拉唑嗪(terazosin)，多沙唑嗪(doxazosin)和哌唑嗪(prazosin)；利尿劑的例子包括氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)，托拉塞米(torasemide)，呋塞米(furosemide)，螺旋內酯固酮(spironolactone)和吲達帕胺(indapamide)；中心作用試劑的例子包括可樂定(clonidine)和胍法新(guanfacine)；血管緊張素-II拮抗劑的例子包括洛沙坦(losartan)，纈沙坦(valsartan)，伊貝沙坦(irbesartan)，坎地沙坦(candesartan)和替米沙坦(telmisartan)；β-阻斷劑的例子包括美托洛爾(metoprolol)，普萘洛爾(propranolol)，阿替洛爾(atenolol)，卡維地洛(carvedilol)和梭達羅(sotalol)；血管活性肽酶抑制劑的例子包括奧帕曲拉(omapatrilat)和gemopatrilat。
在實施本發(fā)明的方法時，可以采用與藥物載體或稀釋劑相聯(lián)合的藥物組合物，所述藥物組合物包含有結構I的化合物，含有或不含其它的抗糖尿病試劑和/或降血脂類試劑，或其它類型的治療劑。可利用常規(guī)的固體或液體載體或稀釋劑和適于所需的給藥方式的藥物添加劑來配制藥物組合物。所述化合物可以通過口服途徑，如以片劑，膠囊，顆?；蚍勰┑男问较虬ㄈ祟?，猴子，狗等在內的哺乳動物給藥，或可以通過腸胃外途徑以如可注射制備物的形式進行給藥，或可以通過鼻內或經皮的藥貼進行給藥。對成年人的劑量優(yōu)選為每天10到2,000mg，這一劑量可以單劑或分開劑每天給藥1到4次。
在無菌的條件下將250mg結構I的化合物放入小瓶中，進行凍干和密封，得到典型的可注射制劑。為了使用，將小瓶內的物質和2mL生理鹽水相混合，得到可注射的制劑。
可采用下列的分析系統(tǒng)測定本發(fā)明化合物的SGLT2抑制劑活性。
分析SGLT2活性應用標準的分子生物學技術，通過人類腎臟mRNA的反轉錄和擴增，對人類SGLT2(GeneBank號M95549)的mRNA序列進行克隆。所述cDNA序列被穩(wěn)定地轉染到CHO細胞中，基本上按照Ryan等(1994)中所述的方法分析克隆的SGLT2活性。在Ryan等描述的方法基礎上，進行如下改動，評估克隆選擇細胞系中的SGLT2活性抑制。細胞在96孔板上生長2-4天，直至每個孔中含有75,000或30,000個細胞，這些細胞存在于F-12營養(yǎng)混合物(Ham′s F-12)，10％胎牛血清，300μg/ml Geneticin和青霉素-鏈霉素中。當細胞匯合時，用10mM Hepes/Tris，pH7.4，137mM N-甲基-D-葡糖胺，5.4mMKCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgSO4洗滌兩次。然后在37℃，在10mM Hepes/Tris，pH7.4，137mM NaCl，5.4mM KCl，2.8mM CaCl2，1.2mM MgSO4中使10μm[14C]AMG和10μm抑制劑(最終的DMSO＝0.5％)與細胞溫育1.5小時。用含有0.5mM根皮苷的冷1XPBS使吸收分析停止，然后用0.1％NaOH裂解細胞。加入MicroScint閃爍液體之后，搖動細胞1小時，然后在TopCount閃爍計數(shù)器上測定[14C]AMG的量。分別在NaCl存在和缺乏的情況下測定對照組。為確定EC50值，在合適的響應范圍的2個對數(shù)間隔內采用10個抑制劑濃度，并在整個板的范圍內對三份同樣的板取平均。
Ryan MJ，Johnson G，Kirk J，F(xiàn)uerstenberg SM，Zager RA和Torok-Storb B.1994.HK-2an immortalized proximal tubule epithelialcell line from normal adult human kidney.Kidney International 4548-57。
以下的工作實施例代表了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。除非另外指明，所有的溫度都為攝氏溫度。
實施例 A.5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮將商購的5-溴-2-氯苯甲酸(250g，1.06mol)加入到含有草酰氯(1.1mol)的450ml CH2Cl2中，攪拌制成懸浮液，再向其中加入1.5mlDMF。一旦氣體的氣體釋放停止，將反應物攪拌過夜，然后采用旋轉蒸發(fā)器在真空下除去揮發(fā)物。將粗制的5-溴-2-氯苯甲酰氯溶解于200ml CH2Cl2中，將黃色的溶液轉移至裝配有架空的攪拌器和內部溫度計的2L三口燒瓶中。將攪拌的混合物冷卻到-3℃，然后加入苯乙醚(130g，1.08mol)。通過固體添加漏斗在30分鐘的時間內逐漸加入AlCl3(140g，1.07mol)，以確保溫度不超過4℃。在加入60％的AlCl3之后開始釋放的大量HCl氣體通過攪拌的濃NaOH溶液吸收。HPLC表明在加料完成之后10分鐘，反應完成95％。混合物在4℃攪拌1小時，之后，將反應置于冰上而猝滅反應。然后，用H2O(1L)稀釋懸浮液，用CH2Cl2萃取三次。合并的有機萃取物用1N HCl洗滌2次，用H2O洗滌1次，用1M NaOH洗滌2次，用鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4進行干燥。除去揮發(fā)物之后進行HPLC分析，結果表明殘留物是鄰位/對位異構體的1∶7混合物。從400ml純EtOH中重結晶2次，得到230g(64％)5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮。
B.5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯基甲烷在10℃，將Et3SiH(400ml，2.51mol)和5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(390g，1.15mol)加入到900mL 1∶2的1，2-二氯乙烷/MeCN混合物中，向上述攪拌的溶液中以一定速度加入BF3·Et2O(150mL，1.58mol)，溫度不超過20℃。當心在加入過程中適度的放熱。在20℃攪拌過夜之后，HPLC表明反應完成了90％。在加入另外的40ml Et3SiH和15ml BF3·Et2O之后，反應加熱到50℃進行3hr。(注意升高的溫度會增加Ritter反應產物N-乙酰基-5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯基甲胺的形成)。經過冷卻，用含有120g KOH的300ml H2O猝滅反應。攪拌2小時之后，對各層進行分離。用CH2Cl2萃取水層2次；合并的有機層用分成幾份的300ml 2M KOH洗滌1次，用含有10％鹽水的H2O洗滌2次以促進相分離，用鹽水洗滌2次，然后用Na2SO4干燥。除去揮發(fā)物之后，殘留物在純EtOH中重結晶，產生了230g 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯基甲烷的白色固體。
C.2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸內酯在Ar環(huán)境中，通過滴液漏斗向-5℃的含有葡糖酸內酯(239g，1.34mol)和N-甲基嗎啉(1180ml，10.73mol)的2.4L THF攪拌溶液中加入氯代三甲基硅烷(1022mL，8.05mol)，滴加速率使溫度不超過5℃。1hr后，將攪拌的反應加熱到35℃維持5hr，再讓反應攪拌過夜，使反應冷卻到20℃。用3.6L甲苯稀釋之后，將混合物冷卻到0-5℃，然后小心地加入7L H2O，添加速度使溫度不超過10℃。注意加入第一部分H2O便會導致嚴重的放熱?；旌现?，使相發(fā)生分離，然后將它們分開。用NaH2PO4(2L)水溶液，H2O(1L)和鹽水(1L)洗滌有機相。然后采用旋轉蒸發(fā)器在真空下濃縮有機層；用250mL甲苯兩次吸收得到的淡黃色油，再次濃縮得到616g標題化合物。
在Ar環(huán)境中，向-78℃的含有B部分的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯基甲烷(150g，0.46mol)的1.15L 1∶2無水THF/甲苯攪拌溶液中滴加含有2.5M n-BuLi的184mL己烷，保證溫度保持低于-70℃。加入之后攪拌30分鐘，用套管將此溶液轉移到-78℃的含有C部分的2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-β-D-葡萄糖酸內酯(236g，0.51mol)的1.1L甲苯攪拌溶液中，轉移速度應使反應保持低于-70℃。溶液在-78℃攪拌30分鐘，然后加入含有甲基磺酸(41.8mL，0.64mol)的1L MeOH猝滅反應。反應攪拌過夜，溫度升到20℃。HPLC分析顯示了與預期的O-甲基葡糖苷的質量相對應的兩個新的峰；比率典型地從95∶5變化到80∶20。預期的產物對應于保留時間較短的主要峰。注意采用更長的反應時間或加入50％以上的甲基磺酸會將所有的異構產物轉化為所需的O-甲基葡糖苷。反應一旦完成后，就通過加入含有NaHCO3(37g，0.37mol)的200mL H2O猝滅反應。如果pH不為弱堿性，則加入更多的NaHCO3，然后用H2O稀釋2倍，用EtOAc萃取3次。用鹽水洗滌合并的EtOAc級分，通過Na2SO4進行干燥。采用旋轉蒸發(fā)器進行濃縮之后，將殘留物溶解于熱的甲苯中(150mL)。將得到的溶液傾倒入1升攪拌的己烷中。用真空過濾器收集沉淀，得到的濾餅用500mL己烷洗滌2次，然后在空氣中干燥得到171g標題化合物，其為白色固體。
向-10℃的含有D部分的O-甲基葡糖苷(123g，0.28mol)的1.2L1∶1 CH2Cl2/MeCN的攪拌溶液中加入Et3SiH(65.27g，0.56mol)，然后加入BF3·Et2O(59.75g，0.42mol)，加入速率應使溫度保持在-5℃至-10℃之間。將攪拌的溶液升溫到0℃保持5hr以上。當HPLC分析表明反應完成時，加入飽和的NaHCO3水溶液(310mL)猝滅反應。采用旋轉蒸發(fā)器在真空下除去有機揮發(fā)物。殘留物在2LEtOAc和2L H2O之間進行分配。相分離之后，用分成幾份的2LEtOAc萃取H2O層兩次。用H2O(2L)和鹽水(2L)洗滌合并的有機層，然后通過MgSO4干燥，之后采用旋轉蒸發(fā)器濃縮，生成104.6g黃色的固化泡沫。將這一殘留物溶解在CH2Cl2(750mL)中之后，加入吡啶(200g，2.53mol)，然后一次加入Ac2O(261.1g，2.56mol)。由此發(fā)生的放熱使溫度從28℃升高到47℃，在放熱平息之后，加入DMAP(1.56g，13mmol)。一旦HPLC分析表明反應即將完成，1.5hr后通過加入H2O(1.8L)使反應淬滅。用CH2Cl2(總體積2.7L)萃取混合物2次，合并的有機層用1N HCl(1.8L)洗滌2次，用鹽水(1.8L)洗滌2次，然后采用MgSO4干燥。在采用旋轉蒸發(fā)器進行濃縮之后，從純EtOH(750mL)中重結晶殘留物，得到89.5g預期的四乙?；摩?C-葡糖苷，其為白色固體。母液包含了相應的α-C-葡糖苷以及極性更大的呋喃糖異構體。
作為選擇，可以利用下面的步驟，使D部分的O-甲基葡糖苷首先乙?；?，然后再還原為預期的四乙酰化C-芳基葡糖苷。
將含有D部分的O-甲基葡糖苷(3.0g，6.8mmol)和二異丙基乙胺(6.9mL，40mmol)的甲苯溶液(45mL)冷卻到0℃，然后加入乙酸酐(3.35mL，35.5mmol)和DMAP(84mg，0.68mmol)。使溶液逐步升溫到20℃，6小時之后進行的TLC分析表明完全轉化為四乙酸鹽。加入50mL 20％的H3PO4猝滅反應。層與層分離之后，用甲苯萃取水相2次。合并的有機相用50mL H2O洗滌1次，然后在真空下濃縮。將得到的油溶解于20mL甲苯中，再次濃縮得到無需進一步純化即可利用的稠油(4.15g)。
將上述粗制油(4.15g，6.8mmol)溶于含有1當量H2O(123mg，6.8mmol)的MeCN(60mL)中，將溶液冷卻到0℃，然后加入Et3SiH(3.27mL，20.5mmol)，再加入BF3·Et2O(1.73mL，13.7mmol)。攪拌1小時之后，使溶液升溫到20℃。4hr后，一旦定期的HPLC分析表明反應超過60％時不再有進展，則加入另外的2mL Et3SiH和1mL BF3·Et2O。兩小時之后，HPLC分析表明不再剩余原料。加入NaHCO3水溶液猝滅反應之后，攪拌混合物30分鐘，然后用EtOAc萃取3次。合并的有機層用含水NaHCO3和鹽水洗滌1次，然后用Na2SO4干燥。將在真空下濃縮得到的油溶解于70mL熱的25％EtOAc/己烷中。通過冷卻結晶出2.45g預期的四乙酰化β-C-芳基葡糖苷，隨后通過過濾而分離。
向含有四乙?；?C-葡糖苷(27.2g，49mmol)(如E部分所述制備)的480mL 2∶3∶1的THF/MeOH/H2O的20℃攪拌溶液中加入LiOH·H2O(2.3g，57mmol)。攪拌過夜之后，用旋轉蒸發(fā)器除去揮發(fā)物。將殘留物溶于EtOAc(300mL)中之后，用鹽水(150mL)洗滌1次，用含有10mL 5％KHSO4溶液的鹽水(50mL)洗滌1次，最后用鹽水(50mL)洗滌，之后通過Na2SO4進行干燥。用旋轉蒸發(fā)器除去揮發(fā)物，將得到的最小量CH2Cl2中的油在真空下作泡沫化處理，生成20.4g所需的標題所示的C-芳基葡糖苷，其為含有0.11mol％EtOAc的玻璃狀米色固體。
HPLC保留時間7.08min，純度94％，YMC S5 C-18 4.6×50mm柱，2.5mL/min，在220nm處檢測；8min梯度0-100％B，在100％B處維持5min；溶劑A10％MeOH/H2O+0.2％H3PO4；溶劑B90％MeOH/H2O+0.2％H3PO4。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.33(d，1H，J＝6Hz)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.31(dd，1H，J＝6Hz，J＝2.2Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，4.07-3.90(m，7H)，3.85(d，1H，J＝10.6Hz)，3.69(dd，1H，J＝5.3，10.6Hz)，3.42-3.25(m，4H)Hz)，1.34(t，3H，J＝7Hz)。
13C NMR(125MHz，CD3OD)δ158.8，140.0，139.9，134.4，132.9，131.9，130.8，130.1，128.2，115.5，82.9，82.2，79.7，76.4，71.9，64.5，63.1，39.2，15.2。
采用LC-MS對C21H25ClO6的分析計算值[M+Na+]431；實際值431。
權利要求
1.化合物，具有下列結構 或其藥學上可接受的鹽，其立體異構體或其前體藥物酯。
2.如權利要求1所述的化合物，具有結構
3.藥物組合物，包含權利要求1所述的化合物和其藥學上可接受的載體。
4.藥物聯(lián)合，包括權利要求3所述的SGLT2抑制劑化合物和除SGLT2抑制劑之外的抗糖尿病試劑，用于治療糖尿病并發(fā)癥的試劑，抗肥胖癥的試劑，抗高血壓的試劑，抗血小板的試劑，抗動脈粥樣硬化的試劑，和/或降低脂質的試劑。
5.如權利要求4所述的藥物聯(lián)合，包括所述的SGLT2抑制劑化合物和抗糖尿病試劑。
6.如權利要求5所述的聯(lián)合，其中所述的抗糖尿病試劑為雙胍，磺酰脲，葡糖苷酶抑制劑，PPARγ激動劑，PPARα/γ雙激動劑，aP2抑制劑，DP4抑制劑，胰島素增敏劑，胰高血糖素樣肽-1，胰島素，格列奈類藥物，PTP1B抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，和/或葡糖-6-磷酸酶抑制劑中的1，2，3或更多種。
7.如權利要求6所述的聯(lián)合，其中所述的抗糖尿病試劑為二甲雙胍，格列本脲，格列美脲，格列比脲，格列吡嗪，氯磺丙脲，格列齊特，阿卡波糖，米格列醇，吡咯列酮，曲格列酮，羅格列酮，胰島素，G1-262570，沙格列酮，JTT-501，NN-2344，L895645，YM-440，R-119702，AJ9677，瑞格列奈，那格列奈，KAD1129，AR-HO39242，GW-409544，KRP297，AC2993，LY315 902，和/或NVP-DPP-728A中的1，2，3或更多種。
8.如權利要求5所述的聯(lián)合，其中所述的SGLT2抑制劑化合物與抗糖尿病試劑的重量比范圍為從約0.01到約300∶1。
9.如權利要求4所述的聯(lián)合，其中所述的抗肥胖癥的試劑為β-3腎上腺素能激動劑，脂肪酶抑制劑，血清素(和多巴胺)再吸收抑制劑，甲狀腺受體β化合物，和/或食欲抑制劑。
10.如權利要求9所述的聯(lián)合，其中所述的抗肥胖癥的試劑為奧利司他，ATL-962，AJ9677，L750355，CP331648，西布曲明，托吡酯，阿索開，右旋安菲他明，芬特明，苯丙醇胺，和/或馬吲哚。
11.如權利要求4所述的聯(lián)合，其中所述的降低脂質的試劑為MTP抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，角鯊烯合成酶抑制劑，纖維酸衍生物，LDL受體活性的向上調節(jié)物，或ACAT抑制劑。
12.如權利要求11所述的聯(lián)合，其中所述的降低脂質的試劑為普伐他汀，洛伐他汀，辛找他汀，阿伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，尼伐他汀，威伐他汀，埃塔伐他汀，羅素他汀，非諾貝特，吉非貝齊，安妥明，阿伐麥布，TS-962，MD-700，和/或LY295427。
13.如權利要求1 1所述的聯(lián)合，其中所述的SGLT2抑制劑與降低脂質的試劑的重量比范圍為從約0.01到約300∶1。
14.治療或延緩糖尿病，糖尿病性的視網膜病，糖尿病性的神經病，糖尿病性的腎病，傷口愈合延遲，胰島素抵抗，高血糖癥，高胰島素血癥，血液中升高的脂肪酸或甘油水平，高脂血癥，肥胖癥，高甘油三酯血癥，X綜合癥，糖尿病并發(fā)癥，動脈粥樣硬化或高血壓癥的發(fā)展或發(fā)生，或增加高密度脂蛋白水平的方法，所述方法包括采用治療有效量的權利要求1所述的化合物向需要治療的哺乳動物給藥。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述的SGLT2抑制劑化合物具有結構
16.治療II型糖尿病的方法，包括單獨采用治療有效量的權利要求1所述的化合物或聯(lián)合采用治療有效量的權利要求1所述的化合物與其它的抗糖尿病試劑，用于治療糖尿病并發(fā)癥的試劑，抗肥胖癥的試劑，抗高血壓的試劑，抗血小板的試劑，抗動脈粥樣硬化的試劑和/或降低脂質的試劑向需要治療的哺乳動物給藥。
17.化合物，具有下列結構 或 或者其藥學上可接受的鹽，其所有的立體異構體，或其前體藥物酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了抑制SGLT2的化合物，其具有式(1)的化學結構。本發(fā)明還提供了單獨應用SGLT2抑制量的上述化合物或聯(lián)合應用SGLT2抑制量的上述化合物和其它抗糖尿病試劑或其它治療試劑來治療糖尿病和相關疾病的方法。
文檔編號A61P9/10GK1653075SQ03811353
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權日2002年5月20日
發(fā)明者B·埃爾斯沃斯, W·N·沃什伯恩, P·M·謝爾, G·吳, W·孟 申請人:百時美施貴寶公司