專利名稱：：用作新的組蛋白脫乙?；敢种苿┑倪哙夯?、哌啶基和嗎啉基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)抑制酶催活性的化合物。本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法，包含所述化合物的組合物，和所述化合物在體外和體內(nèi)抑制HDAC中的應(yīng)用，以及所述化合物作為藥物，例如作為抑制增殖性病癥例如癌癥和牛皮癬的藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：在所有真核細(xì)胞中，染色質(zhì)中的基因組DNA與組蛋白結(jié)合以形成核小體。每個核小體均由蛋白八聚體組成，蛋白八聚體由兩個拷貝的各組蛋白H2A、H2B、H3和H4組成。DNA沿著該蛋白核心纏繞，其中組蛋白的堿性氨基酸與DNA的帶負(fù)電荷的磷酸酯基團相互作用。這些核心組蛋白的最常見翻譯后修飾是保守的高堿性N-末端賴氨酸殘基的ε-氨基的可逆乙?；?。穩(wěn)態(tài)組蛋白乙?；怯稍诟偁幮越M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(們)與組蛋白脫乙?；?們)(在本文中稱為“HDAC”)之間的動態(tài)平衡建立的。人們很早以前就已將組蛋白乙?；兔撘阴；c轉(zhuǎn)錄控制聯(lián)系起來。最近通過克隆編碼不同組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與組蛋白脫乙?；傅幕蚨o組蛋白乙酰化與轉(zhuǎn)錄控制之間的聯(lián)系提供了可能的解釋。組蛋白的可逆乙?；蓪?dǎo)致染色質(zhì)改型，從而作為基因轉(zhuǎn)錄的控制機制。一般情況下，組蛋白的高度乙酰化促進(jìn)基因表達(dá)，而組蛋白脫乙?；c轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。據(jù)表明組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶起轉(zhuǎn)錄輔激活物的作用，而經(jīng)發(fā)現(xiàn)組蛋白脫乙?；笇儆谵D(zhuǎn)錄抑制途徑。組蛋白乙?；c脫乙酰化之間的動態(tài)平衡對于正常細(xì)胞生長是必不可少的。抑制組蛋白脫乙?；笇?dǎo)致細(xì)胞周期停止、細(xì)胞分化、細(xì)胞程序死亡和轉(zhuǎn)化的表型發(fā)生逆轉(zhuǎn)。因此，HDAC抑制劑可在細(xì)胞增殖性疾病或病癥中具有很大的治療潛力(Marks等人，NatureReviewsCancer1194-202，2001)。組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)抑制劑的研究表明，這些酶的確在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用。抑制劑曲古抑菌素A(TSA)引起細(xì)胞周期在G1和G2期停止，恢復(fù)不同細(xì)胞系的轉(zhuǎn)化表型，并且誘導(dǎo)Friend白血病細(xì)胞和其它細(xì)胞分化。據(jù)報道TSA(和辛二酰苯胺異羥肟酸SAHA)能抑制細(xì)胞生長，誘導(dǎo)終末分化，和防止在小鼠中形成腫瘤(Finnin等人，Nature，401188-193，1999)。還據(jù)報道，曲古抑菌素A可用于治療纖維變性例如肝纖維變性和肝硬化(Geerts等人，歐洲專利申請EP0827742，于1998年3月11日出版)。2001年5月31日出版的專利申請WO01/38322公開了通式cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z所示的組蛋白脫乙?；敢种苿?，提供了用于治療細(xì)胞增殖疾病和病癥的組合物和方法。2001年9月27日出版的專利申請WO01/70675公開了式cy2-Cy1-X-Y1-W和Cy-S(O)2-NH-Y3-W所示的組蛋白脫乙?；敢种苿⑶疫€提供了用于治療細(xì)胞增殖疾病和病癥的組合物和方法。所要解決的問題是提供具有高酶催活性，并且還表現(xiàn)出有利性質(zhì)例如細(xì)胞活性和提高的生物利用度，優(yōu)選口服生物利用度，具有很小的或不具有副作用的組蛋白脫乙?；敢种苿?。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的新化合物解決了上述問題。本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)在結(jié)構(gòu)上不同。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出優(yōu)良的體外組蛋白脫乙?；敢种泼复呋钚?。本發(fā)明化合物具有關(guān)于細(xì)胞活動的有利性質(zhì)，以及在G1和G2關(guān)卡上抑制細(xì)胞周期進(jìn)行的特定性質(zhì)(p21誘導(dǎo)能力)。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出良好的代謝穩(wěn)定性和高生物利用度，它們特別表現(xiàn)出口服生物利用度。本發(fā)明涉及式(I)化合物其N-氧化物形式、可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中t是0、1、2、3或4，并且當(dāng)t是0時，則為直接的鍵；每個Q是氮或每個X是氮或每個Y是氮或每個Z是-NH-、-O-或-CH2-；R1是-C(O)NR3R4、-NHC(O)R7、-C(O)-C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)N(OH)R7、-NR8C(O)C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)C＝N(OH)R7或另一Zn-鰲合基，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；R7是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基吡嗪基、吡啶酮、吡咯烷酮或甲基咪唑基；R8是氫或C1-6烷基；R2是氫、羥基、氨基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羥基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、羥基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-L-是選自下列的二價基團-NR9C(O)-、-NR9SO2-或-NR9CH2-，其中R9是氫、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；是選自下列的基團其中每個s獨立地為0、1、2、3、4或5；每個R5和R6獨立地選自氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10環(huán)烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺?；磺杌鵆1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；羥基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羥基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺?；?；芳基磺?；被环佳趸环佳趸鵆1-6烷基；芳基C2-6鏈烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基；氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；噻吩基(thiophenyl)；被下列基團取代的噻吩基(thiophenyl)二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；被羥基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；嗎啉基C1-6烷氧基；嗎啉基C1-6烷基；嗎啉基C1-6烷基氨基；嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺?；哙夯?；萘基磺?；哙せ?；萘基磺?；?；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺?；?；氨基磺?；哙夯鵆1-6烷氧基；氨基磺?；哙夯?；氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羥基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氫嘧啶基哌嗪基；四氫嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺?；被?C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基氨基(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺?；哙夯?、氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯?、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、羥基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(羥基C1-4烷基)氨基、二(羥基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、嗎啉基、嗎啉基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷基、嗎啉基C1-4烷基氨基、嗎啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、四氫嘧啶基哌嗪基、四氫嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羥基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羥基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基氨基、羥基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基或噻吩基C1-4烷基氨基；每個R5和R6可在氮上以替代氫；上述芳基是苯基，或被一個或多個分別獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羥基羰基的取代基取代的苯基。術(shù)語“組蛋白脫乙?；敢种苿被颉敖M蛋白脫乙?；傅囊种苿笔侵改軌蚺c組蛋白脫乙酰化酶相互作用并抑制其活性，更具體來說其酶催活性的化合物。抑制組蛋白脫乙?；傅拿复呋钚允侵附档徒M蛋白脫乙?；笇⒁阴；鶑慕M蛋白上除去的能力。這樣的抑制優(yōu)選是特異性的，即組蛋白脫乙?；敢种苿┙档徒M蛋白脫乙酰化酶將乙酰基從組蛋白上除去的能力時所需的濃度低于產(chǎn)生某些其它不相關(guān)的生物作用時所需的抑制劑的濃度。如在上文定義和下文中使用的鹵素通指氟、氯、溴和碘；C1-4烷基定義具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基和具有5-6個碳原子的其更高級同系物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C1-6烷二基定義具有1-6個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基及其支鏈異構(gòu)體例如2-甲基戊烷二基、3-甲基戊烷二基、2，2-二甲基丁烷二基、2，3-二甲基丁烷二基等；三鹵代C1-6烷基定義含有3個相同或不同的鹵素取代基的C1-6烷基，例如三氟甲基；C2-6鏈烯二基定義含有一個雙鍵并且具有2-6個碳原子的二價直鏈和支鏈烴基，例如乙烯二基、2-丙烯二基、3-丁烯二基、2-戊烯二基、3-戊烯二基、3-甲基-2-丁烯二基等；氨基芳基定義被被氨基取代的芳基；C3-10環(huán)烷基包括具有3-10個碳原子的環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。術(shù)語“另一Zn-鰲合基”是指能夠與可在酶催結(jié)合位點存在的Zn離子相互作用的基團。可藥用加成鹽包括可藥用酸加成鹽和可藥用堿加成鹽。上述可藥用酸加成鹽是指包含式(I)化合物能夠形成的有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。具有堿性的式(I)化合物可通過用合適的酸處理所述堿形式而轉(zhuǎn)化成其可藥用酸加成鹽。合適的酸包括例如無機酸，如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等類似酸；或有機酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等類似酸。具有酸性的式(I)化合物可通過用合適的有機或無機堿處理所述酸形式而轉(zhuǎn)化成其可藥用堿加成鹽。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機堿例如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺形成的鹽，以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。術(shù)語“酸或堿加成鹽”還包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這樣的形式的實例是例如水合物、醇化物等。本文所用術(shù)語“式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式”定義由通過相同鍵順序鍵合的相同原子構(gòu)成，但是具有不可互換的不同三維結(jié)構(gòu)的式(I)化合物可能具有的所有可能化合物。除非另外提及或指出，化合物的化學(xué)命名包括所述化合物可能具有的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和/或?qū)τ丑w。純形式或彼此混合物形式的式(I)化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)化合物的N-氧化物形式是指包含這樣的式(I)化合物，其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中一個或多個哌啶、哌嗪或噠嗪基的氮被N-氧化那些N-氧化物。某些式(I)化合物還可以以其互變異構(gòu)體形式存在。雖然這樣的形式?jīng)]有在上文的式中明確指出，但是它們也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)在下文中使用時，術(shù)語“式(I)化合物”也包括可藥用加成鹽以及所有的立體異構(gòu)體形式。本文所用術(shù)語“組蛋白脫乙?；浮焙汀癏DAC”是指能夠?qū)⒁阴；鶑脑诮M蛋白N-末端的賴氨酸殘基的ε-氨基上除去的任何一個酶家族。除非在上下文中另有說明，否則術(shù)語“組蛋白”是指任何組蛋白，包括任何種類的H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。人HDAC蛋白或基因產(chǎn)物包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9和HDAC-10。組蛋白脫乙?；高€可以源自原生動物或真菌來源。第一組值得關(guān)注的化合物由定義如下的那些式(I)化合物組成，其中施以一個或多個下列限定a)t是0或1；b)每個Q是c)每個X是氮；d)R1是-C(O)NH(OH)；e)R2是氫、羥基、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；f)-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；g)是選自(a-1)或(a-20)的基團；h)每個s獨立地為0或1；i)每個R5獨立地選自氫或苯基。第二組值得關(guān)注的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中施以一個或多個下列限定a)t是1；b)每個Q是c)每個X是氮；d)每個Y是氮；e)每個Z是-O-或-CH2-；f)R1是-C(O)NH(OH)；g)R2是氫；h)-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；i)是選自(a-1)或(a-20)的基團；j)每個s獨立地為0或1；k)每個R5獨立地選自氫或苯基。第三組值得關(guān)注的化合物由其中R1是-C(O)NH(OH)的式(I)化合物組成。第四組值得關(guān)注的化合物由其中R1是-C(O)NH(OH)，且R2是氫的式(I)化合物組成。第五組值得關(guān)注的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中施以一個或多個下列限定a)t是0；b)R1是-C(O)NR3R4、-C(O)-C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)N(OH)R7、-NR8C(O)C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)C＝N(OH)R7或另一Zn-鰲合基，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；c)R2是氫、羥基、氨基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；d)-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；e)是選自下列的基團(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)；f)每個s獨立地為0、1、2、3或4；g)R5是氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺?；涣u基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；噻吩基(thiophenyl)；呋喃基；被羥基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一個或兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；h)R6是氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺?；?；羥基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。第六組值得關(guān)注的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中施以一個或多個下列限定a)R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；b)是選自下列的基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)；c)每個R5和R6獨立地選自氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺?；?；氰基C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；羥基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羥基C1-6烷基)氨基；芳基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺?；?；芳基磺?；被?；芳氧基；芳基C2-6鏈烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；噻吩基(thiophenyl)；被下列基團取代的噻吩基二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；嗎啉基C1-6烷氧基；嗎啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺?；?；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺?；哙夯?；氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯?；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羥基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、羥基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羥基C1-4烷基氨基、二(羥基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基或噻吩基C1-4烷基氨基。一組優(yōu)選的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；是選自下列的基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)；每個R5和R6獨立地選自氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺?；?；氰基C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；羥基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羥基C1-6烷基)氨基；芳基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺?；?；芳基磺?；被环佳趸?；芳基C2-6鏈烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；噻吩基；被下列基團取代的噻吩基二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；嗎啉基C1-6烷氧基；嗎啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺?；话被酋；哙夯鵆1-6烷氧基；氨基磺?；哙夯?；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基；二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基；羥基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺?；哙夯?、氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯?、二(C1-4烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、羥基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羥基C1-4烷基氨基、二(羥基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基或噻吩基C1-4烷基氨基。另一組優(yōu)選的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中t是0；R1是-C(O)NR3R4、-C(O)-C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)N(OH)R7、-NR8C(O)C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)C＝N(OH)R7或另一Zn-鰲合基，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；R2是氫、羥基、氨基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；是選自下列的基團(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)；每個s獨立地為0、1、2、3或4；R5是氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺?；涣u基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；噻吩基；呋喃基；被羥基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一個或兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；且R6是氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺?；?；羥基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。另一組優(yōu)選的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中t是0或1；每個Q是每個X是氮；R1是-C(O)NH(OH)；R2是氫、羥基、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；是選自(a-1)或(a-20)的基團；每個s獨立地為0或1；并且每個R5獨立地選自氫或苯基。一組更優(yōu)選的化合物由定義如下的式(I)化合物組成，其中t是1；每個Q是每個X是氮；每個Y是氮；每個Z是-O-或-CH2-；R1是-C(O)NH(OH)；R2是氫；-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；是選自(a-1)或(a-20)的基團；每個s獨立地為0或1；并且每個R5獨立地選自氫或苯基。最優(yōu)選的化合物是化合物No4、No10、No8、No6、No1、No12和No14。式(I)化合物與其可藥用鹽和N-氧化物及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式可通過常規(guī)方法制得。一般合成途徑包括例如a)其中R1是-C(O)NH(OH)的式(I)異羥肟酸類，所述化合物稱為式(I-a)化合物，可通過將式(II)中間體與合適的酸例如三氟乙酸反應(yīng)來制得。所述反應(yīng)在合適的溶劑例如甲醇中進(jìn)行。b)式(II)中間體可這樣制得將式(III)中間體與式(IV)中間體在合適的試劑例如N′-(乙基碳化亞氨?；?-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽(EDC)和1-羥基-1H-苯并三唑(HOBT)存在下反應(yīng)。該反應(yīng)可在合適的溶劑例如DCM與THF的混合物中進(jìn)行。c)式(III)中間體可通過將式(V)中間體與合適的堿例如NaOH在合適的溶劑例如乙醇存在下反應(yīng)來制得。式(I)化合物還可以使用固相合成技術(shù)方便地制得。固相合成通常包括將合成中的中間體與聚合物載體反應(yīng)。之后可在多個合成步驟中使用聚合物負(fù)載的中間體。每個步驟之后，將樹脂過濾，用各種溶劑洗滌其多次以除去雜質(zhì)。在每個步驟，可將樹脂裂解，以在下一個步驟中與多種不同中間體反應(yīng)，由此可合成大量化合物。在該合成的最后一個步驟，用試劑處理樹脂或?qū)渲庸?，以把樹脂從樣本上裂解下來。關(guān)于固相化學(xué)中使用的技術(shù)的更詳細(xì)解釋描述在例如“TheCombinatorialIndex”(B.Bunin，AcademicPress)和Novabiochem’s1999Catalogue&PeptideSynthesisHandbook(NovabiochemAG，Switzerland)中，二者均引入本文以供參考。式(I)化合物和某些中間體在其結(jié)構(gòu)中具有至少一個立體異構(gòu)(stereogenic)中心。該立體異構(gòu)中心可以呈R或S構(gòu)型。如在上述方法中制得的式(I)化合物通常是對映體的外消旋混合物，可以按照本領(lǐng)域已知的拆分方法將其彼此分離。通過與合適的手性酸反應(yīng)可將外消旋的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)鹽形式。然后可將所述非對映異構(gòu)鹽形式分離，例如通過選擇性或分級結(jié)晶來進(jìn)行分離，并且用堿將對映體釋放出來。分離對映體形式的式(I)化合物的另一種方法是使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可以通過條件是發(fā)生立體有擇反應(yīng)，由相應(yīng)的立體化學(xué)純的異構(gòu)體形式的適當(dāng)原料制得。優(yōu)選地，如果希望獲得特定的立體異構(gòu)體，通過立體有擇制備方法合成所述化合物。這些方法可有利地使用對映體純的原料。式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構(gòu)形式具有有價值的藥理性質(zhì)，因為它們具有組蛋白脫乙酰化酶(HDAC)抑制作用。本發(fā)明提供了抑制細(xì)胞，包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞的異常生長的方法，包括施用有效量的本發(fā)明化合物。細(xì)胞的異常生長是指獨立于正常調(diào)控機制的細(xì)胞生長(例如失去接觸抑制)。這既包括通過引起癌細(xì)胞的生長停滯、終末分化和/或細(xì)胞程序死亡而直接抑制腫瘤生長，也包括通過抑制腫瘤的新血管生成而間接抑制腫瘤生長。本發(fā)明還提供了抑制腫瘤生長的方法，包括給需要這種治療的個體，例如哺乳動物(尤其是人)施用有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明特別提供了通過施用有效量的本發(fā)明化合物來抑制腫瘤生長的方法?？杀灰种频哪[瘤的實例包括但不限于肺癌(例如腺癌，包括非小細(xì)胞肺癌)、胰腺癌癥(例如胰腺癌，如外分泌胰腺癌)、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌，如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，前列腺癌，包括晚期前列腺癌，淋巴系造血腫瘤(例如急性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt′s淋巴瘤)、骨髓性白血病(例如急性骨髓性白血病(AML))、甲狀腺濾泡癌、骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)、間充質(zhì)起源的腫瘤(例如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤)、黑素瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、良性皮膚腫瘤(例如角化棘皮瘤)、乳腺癌(例如晚期乳腺癌)、腎癌、卵巢癌、膀胱癌和表皮癌。本發(fā)明化合物可用于其它治療目的，例如a)在對腫瘤施加放射以治療癌癥之前、期間或之后，通過施用本發(fā)明化合物來提高腫瘤對放療的敏感性；b)治療關(guān)節(jié)病和骨病癥，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、多關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)強硬性脊柱炎和全身性紅斑狼瘡；c)抑制平滑肌細(xì)胞增殖，包括血管增殖病癥、動脈粥樣硬化和再狹窄；d)治療炎性病癥和皮膚病癥例如潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、過敏性鼻炎、移植物對宿主疾病、結(jié)膜炎、哮喘、ARDS、Behcets病、移植物排斥、uticaria、變應(yīng)性皮炎、斑禿、硬皮病、疹病、濕疹、皮肌炎、痤瘡、糖尿病、全身性紅斑狼瘡、Kawasaki′s病、多發(fā)性硬化、肺氣腫、囊性纖維變性和慢性支氣管炎；e)治療子宮內(nèi)膜異位、子宮平滑肌瘤、機能障礙性子宮出血和子宮內(nèi)膜增生；f)治療眼睛血管生成，包括影響視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管的血管??；g)治療心臟機能障礙；h)抑制免疫抑制病癥，例如治療HIV感染；i)治療腎機能障礙；j)抑制內(nèi)分泌病癥；k)抑制糖異生機能障礙；l)治療神經(jīng)病，例如帕金森病，或?qū)е抡J(rèn)知障礙的神經(jīng)病例如阿爾茨海默氏病，或與多谷氨酰胺有關(guān)的神經(jīng)元疾??；m)抑制神經(jīng)肌肉病變，例如肌萎縮性側(cè)索硬化；n)治療脊柱肌肉萎縮；o)治療易于通過增強基因表達(dá)來治療的其它病癥；p)增強基因治療。因此，本發(fā)明公開了用作藥物的式(I)化合物，以及這些式(I)化合物在制備用于治療一種或多種上述病癥的藥物中的應(yīng)用。式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構(gòu)形式可具有有價值的診斷性質(zhì)，因為它們可用于檢測或鑒定生物樣本中的HDAC，包括檢測或測定標(biāo)記的化合物與HDAC之間的復(fù)合物的形成。檢測或鑒定方法可使用用標(biāo)記劑例如放射性同位素、酶、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)等標(biāo)記的化合物。放射性同位素的實例包括125I、131I、3H和14C。通常是通過與能催化可檢測的反應(yīng)的適當(dāng)物質(zhì)綴合來使得酶可以被檢測。其實例包括例如β-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、堿性磷酸酶、過氧化物酶和蘋果酸脫氫酶，優(yōu)選辣根過氧化物酶。發(fā)光物質(zhì)包括例如魯米諾、魯米諾衍生物、熒光素、水母蛋白和熒光素酶。生物樣本可定義為身體組織或體液。體液的實例是腦脊髓液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液等。由于它們有用的藥理性質(zhì)，可將本發(fā)明化合物配制成各種適于給藥目的的藥物形式。為了制備本發(fā)明藥物組合物，將有效量的堿或酸加成鹽形式的特定化合物作為活性組分與可藥用載體充分混和，根據(jù)給藥所需的制劑形式，所述載體可呈多種不同形式?？筛鶕?jù)需要將這些藥物組合物制成優(yōu)選適于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或胃腸外注射的單位劑型。例如，在制備作為口服劑型的組合物時，可采用任何常用的藥物介質(zhì)，對于口服液體制劑例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液，所述藥物介質(zhì)是例如水、二醇、油、醇等；或者，對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，所述藥物介質(zhì)是固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們便于給藥，片劑和膠囊代表著最有利的口服單位劑型，顯然在這些劑型中使用的是固體藥物載體。對于胃腸外給藥用組合物，載體通常包括無菌水，至少大部分是無菌水，也可以包含其它組分以例如促進(jìn)溶解。例如，可制備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射的懸浮液，其中可采用合適的液體載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透促進(jìn)劑和/或合適的潤濕劑，任選與以較小比例采用的任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑聯(lián)合使用，所述添加劑不給皮膚帶來顯著的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)對皮膚的給藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可通過多種不同方式給藥，例如作為透皮貼劑、點滴劑(spot-on)或膏劑來給藥。將上述藥物組合物配制成易于給藥和具有劑量一致性的單位劑型是尤其有利的。在本說明書和權(quán)利要求書中使用的單位劑型是指適于作為單位劑量的物理上不連續(xù)的單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生所需療效的預(yù)定量的活性組分和所需藥物載體。這樣的單位劑型的實例有片劑(包括劃痕片或包衣片)、膠囊、丸劑、袋裝粉劑、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、以茶匙為量取單位的制劑(teaspoonful)、以糖匙為量取單位的制劑(tablespoonful)等，及其分隔的復(fù)合體。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于從下文給出的試驗結(jié)果中確定出有效量。治療有效量通常為0.005mg/kg-100mg/kg體重，特別為0.005mg/kg-10mg/kg體重。在一天中將所需劑量分為2、3、4或更多份亞劑量以適當(dāng)間隔施用可能是合適的。所述亞劑量可配制成單位劑型，例如每個單位劑型含有0.5-500mg，特別是10mg-500mg活性組分。本發(fā)明的另一個方面涉及HDAC抑制劑與另一種抗癌劑的結(jié)合，所述結(jié)合尤其是用作藥物，更具體來說是用于治療癌癥或相關(guān)疾病。為了治療上述病癥，本發(fā)明化合物可有利地與一種或多種其它治療劑聯(lián)合使用，更特別是與其它抗癌劑聯(lián)合使用?？拱﹦┑膶嵗?鉑配位化合物，例如順鉑、卡鉑或oxalyplatin；-紫杉烷類化合物，例如紫杉醇或多西他賽；-拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，例如喜樹堿化合物如伊立替康或托泊替康；-拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，例如抗腫瘤鬼臼毒素，如依托泊苷或替尼泊苷；-抗腫瘤長春花屬生物堿，例如長春堿、長春新堿或長春瑞濱；-抗腫瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、吉西他濱或卡培他濱；-烷化劑，例如氮芥或亞硝基脲化合物，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀或洛莫司??；-抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物，例如柔紅霉素、多柔比星、伊達(dá)比星或米托蒽醌；-HER2抗體例如曲妥單抗；-雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑例如他莫昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、faslodex或雷洛昔芬；-芳香酶抑制劑，例如依西美坦、阿那曲唑、來曲唑和伏氯唑；-分化劑例如類維生素A、維生素D和視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)，例如accutane；-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑例如氮雜胞苷；-激酶抑制劑例如flavoperidol、甲磺酸伊馬替尼或gefitinib；-呋喃基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；或-其它HDAC抑制劑。本文所用術(shù)語“鉑配位化合物”是指提供離子形式的鉑的任何腫瘤細(xì)胞生長抑制性鉑配位化合物。術(shù)語“紫杉烷類化合物”是指具有紫杉烷環(huán)系，并且與得自一些種類紫杉(紫杉屬)樹的提取物有關(guān)或衍生自它們的一類化合物。所用術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑”是指能夠改變真核細(xì)胞中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的酶。它們對于重要的細(xì)胞功能和細(xì)胞增殖很關(guān)鍵。在真核細(xì)胞中有兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶，即I型和II型。拓?fù)洚悩?gòu)酶I是分子量為約100,000的單體酶。該酶與DNA結(jié)合，并引入短暫的單鏈斷裂，打開雙螺旋(或使其展開)，之后將斷裂處再閉合，然后從DNA鏈中脫離出來。拓?fù)洚悩?gòu)酶II具有類似作用機制，其涉及引入DNA鏈斷裂或形成自由基。所用術(shù)語“喜樹堿化合物”是指與母喜樹堿化合物有關(guān)或衍生自母喜樹堿化合物的化合物，母喜樹堿化合物是得自中國樹種Camptothecinacuminata和印度樹種Nothapodytesfoetida的水不溶性生物堿。所用術(shù)語“鬼臼毒素化合物”是指與從曼德拉草植物中提取的母鬼臼毒素有關(guān)或衍生自該母鬼臼毒素的化合物。所用術(shù)語“抗腫瘤長春花屬生物堿”是指與長春花植物(長春花)的提取物有關(guān)或衍生自它們的化合物。術(shù)語“烷化劑”包括一組不同的化學(xué)藥品，它們具有共同的特征，即在生理條件下，它們具有能夠給在生物學(xué)上至關(guān)重要的大分子例如DNA提供烷基的能力。對于大部分更重要的烷化劑例如氮芥和亞硝基脲，經(jīng)過復(fù)雜的降解反應(yīng)—某些反應(yīng)是酶催反應(yīng)之后，在體內(nèi)產(chǎn)生活性烷基化部分。烷化劑最重要的藥理作用是它們擾亂關(guān)于細(xì)胞增殖，特別是DNA合成和細(xì)胞分裂的基本機制。烷化劑干擾迅速增殖組織中的DNA功能和完整性的能力給它們的治療應(yīng)用和多種毒害性質(zhì)提供了基礎(chǔ)。術(shù)語“抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物”包括得自真菌Strep.peuticusvar.caesius的抗生素及其衍生物，其特征是具有四環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)上具有通過糖苷鍵連接的不常見的糖daunosamine。據(jù)表明，原發(fā)性乳腺癌中人表皮生長因子受體2蛋白(HER2)的擴增與一些患者的不良臨床預(yù)后有關(guān)。曲妥單抗是高度純化的重組DNA衍生的人源化單克隆IgG1kappa抗體，其以高親和力和特異性與HER2受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合。多種乳腺癌具有雌激素受體，并且這些腫瘤的生長可通過雌激素來刺激。所用術(shù)語“雌激素受體拮抗劑”和“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑”是指與雌激素受體(ER)結(jié)合的雌二醇的競爭性抑制劑。當(dāng)與ER結(jié)合時，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)受體的三維形狀發(fā)生改變，抑制其與DNA上的雌激素反應(yīng)元件(ERE)結(jié)合。在絕經(jīng)后的婦女中，循環(huán)雌激素的主要來源是，通過周圍組織中芳香酶的作用將腎上腺和卵巢雄激素(雄甾烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化成雌激素(雌酮和雌二醇)。對于患有激素依賴性乳腺癌的某些絕經(jīng)后患者，通過芳香酶抑制或失活來除去雌激素是有效的選擇性治療。本文所用術(shù)語“抗雌激素劑”不僅包括雌激素受體拮抗劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，還包括上述芳香酶抑制劑。術(shù)語“分化劑”包括可以以不同方式抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化的化合物。已知維生素D和類維生素A在調(diào)節(jié)多種正常和惡性細(xì)胞類型的生長和分化中起重要作用。視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA’s)通過抑制細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的視黃酸分解代謝來增加內(nèi)源性視黃酸的水平。DNA甲基化改變是人瘤形成中最重常見的異常。所選基因的啟動子內(nèi)的高甲基化通常與所牽涉的基因的失活有關(guān)。所用術(shù)語“DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”是用于指通過藥理性地抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和再激活腫瘤抑制基因表達(dá)來起作用的化合物。術(shù)語“激酶抑制劑”包括涉及細(xì)胞周期進(jìn)行和程序化細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的激酶的有效抑制劑。所用術(shù)語“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”是指設(shè)計用來阻止Ras和其它細(xì)胞內(nèi)蛋白的法尼基化的化合物。據(jù)表明它們可影響惡性細(xì)胞增殖和存活。術(shù)語“其它HDAC抑制劑”包括但不限于-短鏈脂肪酸化合物，例如丁酸酯、4-苯基丁酸酯或丙戊酸；-異羥肟酸，例如辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、異羥肟酸聯(lián)芳酯A-161906、二環(huán)芳基-N-羥基甲酰胺、吡咯沙敏、CG-1521、PXD-101、磺酰胺異羥肟酸、LAQ-824、曲古柳菌素A(TSA)、oxamflatin、scriptaid、間羧基肉桂酸、雙異羥肟酸或trapoxin-異羥肟酸類似物；-環(huán)四肽，例如trapoxin、apidicin或縮肽(depsipeptide)；-苯甲酰胺化合物例如MS-275或CI-994，或-depudecin。為了治療癌癥，可給如上所述的患者聯(lián)合施用本發(fā)明化合物與放射。放射是指離子化放射，特別是γ放射，尤其是通過目前常用的直線加速器或放射性核素發(fā)射的放射。通過放射性核素對腫瘤的放射可以在外部或內(nèi)部。本發(fā)明還涉及抗癌劑與本發(fā)明HDAC抑制劑的本發(fā)明聯(lián)合用藥。本發(fā)明還涉及用于醫(yī)療例如用于抑制腫瘤細(xì)胞生長的本發(fā)明聯(lián)合用藥。本發(fā)明還涉及用于抑制腫瘤細(xì)胞生長的本發(fā)明聯(lián)合用藥。本發(fā)明還涉及抑制人個體中腫瘤細(xì)胞生長的方法，包括給所述個體施用有效量的本發(fā)明聯(lián)合用藥。本發(fā)明還提供了抑制細(xì)胞，包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞的異常生長的方法，包括施用有效量的本發(fā)明聯(lián)合用藥。其它治療劑和HDAC抑制劑可同時(例如在各自的或單一的組合物中)或以任何順序依次給藥。對于后一種情況，可將兩類化合物在一定期間內(nèi)，以足以保證獲得有利或協(xié)同作用的量和方式給藥。應(yīng)當(dāng)理解，對于該聯(lián)合用藥的每個組分，優(yōu)選的給藥方法和順序以及各自的劑量和給藥方案將取決于所施用的具體其它治療劑和HDAC抑制劑、它們的給藥途徑、所治療的具體腫瘤以及所治療的具體宿主。最佳給藥方法和順序以及劑量和給藥方案可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)方法并根據(jù)本文所提供的信息而容易地確定。有利起見，鉑配位化合物以每個療程1-500mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如50-400mg/m2的劑量給藥，特別是對于順鉑，以每個療程約75mg/m2的劑量給藥，對于卡鉑，以每個療程約300mg/m2的劑量給藥。有利起見，紫杉烷類化合物以每個療程50-400mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如75-250mg/m2的劑量給藥，特別是對于紫杉醇，以每個療程約175-250mg/m2的劑量給藥，對于多西他賽，以每個療程約75-150mg/m2的劑量給藥。有利起見，喜樹堿化合物以每個療程0.1-400mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如1-300mg/m2的劑量給藥，特別是對于伊立替康，以每個療程約100-350mg/m2的劑量給藥，對于托泊替康，以每個療程約1-2mg/m2的劑量給藥。有利起見，抗腫瘤鬼臼毒素衍生物以每個療程30-300mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如50-250mg/m2的劑量給藥，特別是對于依托泊苷，以每個療程約35-100mg/m2的劑量給藥，對于替尼泊苷，以每個療程約50-250mg/m2的劑量給藥。有利起見，抗腫瘤長春花屬生物堿以每個療程2-30mg每平方米(mg/m2)身體表面積的劑量給藥，特別是對于長春堿，以每個療程約3-12mg/m2的劑量給藥，對于長春新堿，以每個療程約1-2mg/mu的劑量給藥，對于長春瑞濱，以每個療程約10-30mg/m2的劑量給藥。有利起見，抗腫瘤核苷衍生物以每個療程200-2500mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如700-1500mg/m2的劑量給藥，特別是對于5-FU，以每個療程200-500mg/m2的劑量給藥，對于吉西他濱，以每個療程約800-1200mg/m2的劑量給藥，對于卡培他濱，以每個療程約1000-2500mg/m2的劑量給藥。有利起見，烷化劑例如氮芥或亞硝基脲化合物以每個療程100-500mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如120-200mg/m2的劑量給藥，特別是對于環(huán)磷酰胺，以每個療程約100-500mg/m2的劑量給藥，對于苯丁酸氮芥，以每個療程約0.1-0.2mg/kg的劑量給藥，對于卡莫司汀，以每個療程約150-200mg/m2的劑量給藥，對于洛莫司汀，以每個療程約100-150mg/m2的劑量給藥。有利起見，抗腫瘤蒽環(huán)類衍生物以每個療程10-75mg每平方米(mg/m2)身體表面積，例如15-60mg/m2的劑量給藥，特別是對于多柔比星，以每個療程約40-75mg/m2的劑量給藥，對于柔紅霉素，以每個療程約25-45mg/m2的劑量給藥，對于伊達(dá)比星，以每個療程約10-15mg/m2的劑量給藥。有利起見，曲妥單抗以每個療程1-5mg每平方米(mg/m2)身體表面積，特別是2-4mg/m2的劑量給藥。有利起見，根據(jù)具體活性劑和所治療的病癥，抗雌激素劑以約1-100mg的日劑量給藥。他莫昔芬有利地以5-50mg，優(yōu)選10-20mg的日劑量口服給藥，每天分兩次給藥，治療持續(xù)足夠長的時間以達(dá)到和維持療效。托瑞米芬有利地以約60mg的日劑量口服給藥，每天給藥一次，治療持續(xù)足夠長的時間以達(dá)到和維持療效。阿那曲唑有利地以約1mg的劑量口服給藥，每天給藥一次。屈洛昔芬有利地以約20-100mg的劑量口服給藥，每天給藥一次。雷洛昔芬有利地以約60mg的劑量口服給藥，每天給藥一次。依西美坦有利地以約25mg的劑量口服給藥，每天給藥一次。對于每個療程，這些劑量可施用1、2或更多次，每個療程可例如每7、14、21或28天反復(fù)進(jìn)行一次。由于具有有用的藥理性質(zhì)，可將本發(fā)明聯(lián)合用藥的組分，即其它治療劑與HDAC抑制劑配制成各種藥物形式以進(jìn)行給藥。這些組分可在各自的藥物組合物中單獨配制，或者在含有這兩類組分的單一藥物組合物中配制。因此，本發(fā)明還涉及包含其它治療劑和HDAC抑制劑以及一種或多種藥物載體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物形式的本發(fā)明聯(lián)合用藥(combination)，所述組合物包含本發(fā)明的抗癌劑和HDAC抑制劑以及一種或多種藥物載體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明聯(lián)合用藥在制備用于抑制腫瘤細(xì)胞生長的藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及產(chǎn)品，其中包含作為第一種活性組分的本發(fā)明HDAC抑制劑和作為第二種活性組分的抗癌劑，所述產(chǎn)品是用于同時、獨自或依次使用來治療癌癥患者的聯(lián)合用制劑。具體實施例方式實驗部分提供下列實施例來舉例說明本發(fā)明。在下文中，“DCM”是指二氯甲烷，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“iPrOH”是指異丙醇，“MeOH”是指甲醇，“EtOH”是指乙醇，“TEA”是指三乙胺，“TFA”是指三氟乙酸，“THF”是指四氫呋喃，“BSA”是指牛血清白蛋白，“DMSO”是指二甲亞砜，“Hepes”是指4-(-2-羥基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸。D20是指用光在鈉的D-線波長于20℃的溫度測定的旋光度。在實際值后面提及了測定旋光度所用的溶液的濃度和溶劑。A.制備中間體實施例A1a)制備中間體1在0℃，將[1，1′-聯(lián)苯]-4-磺酰氯(0.016mol)在DCM(50ml)中的溶液滴加到4-(苯基甲基)-2-嗎啉甲胺(0.0145mol)和TEA(0.023mol)在DCM(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后攪拌過夜，倒入冰水內(nèi)，用DCM萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(6g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了3.1g(62％)中間體1，熔點128℃。b)制備中間體2將中間體1(0.0071mol)和Pd/C(0.5g)在MeOH(50ml)和乙酸(5ml)中的混合物在3巴壓力下于室溫氫化5天，然后經(jīng)由硅藻土過濾。將硅藻土用DCM/MeOH洗滌。將濾液蒸發(fā)。將殘余物(3g)置于乙醚中。將沉淀過濾，用乙醚洗滌并干燥，獲得了2.6g(100％)中間體2，熔點151℃。c)制備中間體3中間體4在0℃于氮氣流下，將氫化鈉60％(0.014mol)分批加到中間體2(0.0069mol)在THF(30ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在0℃攪拌1小時。滴加2-(甲基磺?；?-5-嘧啶甲酸乙酯(0.009mol)在THF(20ml)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌4小時，倒入冰水內(nèi)，并用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(3g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH99/5)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.6g)通過硅膠柱色譜(chiralpak)純化(洗脫劑CH3CN100)。收集兩個級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.255g(8％)中間體3(A)，[α]D20＝-32.6(c＝0.00485DMF)和0.25g(8％)中間體4(B)，[α]D20＝+33.8(c＝0.005，DMF)。實施例A2a)制備中間體5在5℃于氮氣流下，將四氫鋁酸(1-)鋰(0.04mol)分批加到THF(40ml)中。滴加1-芐基-4-三苯基甲基哌嗪-2-甲酸乙酯(0.01mol)在THF(40ml)中的溶液。將該混合物攪拌2小時，倒入EtOAc/水中，經(jīng)由硅藻土過濾。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，獲得了4.05g中間體5。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟。b)制備中間體6在5℃于氮氣流下，將二氮烯二甲酸二(1-甲基乙基)酯(0.0097mol)在THF(10ml)中的溶液滴加到中間體5(0.0064mol)、1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(0.0097mol)和三苯基膦(0.0097mol)在THF(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌6小時，倒入冰水內(nèi)，并用EtOAc萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(11g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/EtOAc99/1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了2.8g(75％)中間體6，熔點100℃。c)制備中間體7將肼一氫溴酸鹽(0.005mol)加到中間體6(0.0025mol)在EtOH(25ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物攪拌回流4小時，然后冷卻至室溫。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物置于NaCl中，并用EtOAc/DCM萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了3.55g中間體7。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟。d)制備中間體8將中間體7(0.0025mol)、2-萘磺酰氯(0.0027mol)和TEA(0.004mol)在DCM(20ml)中的混合物于室溫攪拌過夜，倒入冰水內(nèi)，并用DCM萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(3.8g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/EtOAc98/2)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.8g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了0.693g(41％)中間體8，熔點219℃。e)制備中間體9將中間體8(0.0009mol)在HCl12N(0.6ml)和2-丙酮(18ml)中的混合物于室溫攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物置于水中。將水層用乙醚洗滌，用碳酸鉀堿化，并用EtOAc萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.5g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥。將殘余物(0.38g)置于水/EtOAc中。將有機層蒸發(fā)。將殘余物置于乙醚中。過濾出沉淀并干燥，獲得了0.044g(48％)中間體9，熔點210℃。f)制備中間體10在室溫將2-(甲基磺?；?-5-嘧啶甲酸乙酯(0.0029mol)加到中間體9(0.002mol)和碳酸鉀(0.007mol)在乙腈(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后在80℃攪拌過夜，冷卻至室溫，倒入冰水內(nèi)，并用EtOAc萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(2g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH99/1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.76g(48％)中間體10。實施例A3a)制備中間體11在0℃于氮氣流下，將2-萘磺酰氯(0.016mol)在DCM(50ml)中的溶液滴加到4-(苯基甲基)-2-嗎啉甲胺(0.015mol)和TEA(0.024mol)在DCM(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物于室溫攪拌過夜，倒入冰水內(nèi)，并用DCM萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了6g(100％)中間體11。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)步驟。b)制備中間體12在室溫，將氯代甲酸(carbonochloridicacid)1-氯乙酯(0.016mol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液加到中間體11(0.014mol)在1，2-二氯乙烷(48ml)內(nèi)的混合物中，將該混合物在室溫攪拌45分鐘，然后在80℃攪拌3小時。加入MeOH(100ml)。將該混合物在80℃攪拌4天，倒入水中，并用EtOAc萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(3.5g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH92/8/0.5)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.38g，9％)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了0.21g中間體12，熔點140℃。實施例A4a)制備中間體13在0℃，將[1，1′-聯(lián)苯]-4-羰基氯(0.016mol)在DCM(50ml)中的溶液滴加到4-(苯基甲基)-2-嗎啉甲胺(0.0145mol)和TEA(0.023mol)在DCM(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫攪拌12小時，倒入冰水內(nèi)，并用DCM萃取。將有機層用10％碳酸鉀洗滌，分離，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(6.2g)從CH3CN/乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥。將母液層蒸發(fā)。將殘余物(3.3g)通過硅膠(15-40，μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH98/2/0.1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了1.5g(27％)。將一部分產(chǎn)物(0.39g)從CH3CN/乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了0.12g中間體13，熔點133℃。b)制備中間體14在室溫，將氯代甲酸(carbonochloridicacid)1-氯乙酯(0.0066mol)加到中間體13(0.006mol)在1，2-二氯乙烷(35ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫攪拌45分鐘，然后在80℃攪拌3小時。加入MeOH(60ml)。將該混合物在80℃攪拌8天，然后冷卻至室溫。將溶劑蒸發(fā)。加入EtOAc。將沉淀過濾，用乙醚洗滌并干燥，獲得了1.8g(100％)中間體14，熔點284℃。實施例A5a)制備中間體15在0℃，將2-萘羰基氯(0.017mol)在DCM(60ml)中的溶液滴加到4-(苯基甲基)-2-嗎啉甲胺(0.015mol)和TEA(0.026mol)在DCM(60ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３诌^夜，倒入冰水內(nèi)。分離出有機層，用10％碳酸鉀洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從乙醚/DIPE中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了4.6g(85％)中間體15，熔點104℃。b)制備中間體16將中間體15(0.0109mol)和Pd/C(2g)在MeOH(80ml)和乙酸(8ml)中的混合物在3巴壓力下于室溫氫化4天，然后經(jīng)由硅藻土過濾。將硅藻土用MeOH/DCM洗滌。將濾液蒸發(fā)。將殘余物(7.2g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.8g中間體16。實施例A6a)制備中間體17在5℃，將2-萘磺酰氯(0.011mol)在DCM(5ml)中的溶液加到3-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.01mol)和TEA(0.014mol)在DCM(15ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在20℃攪拌18小時。加入碳酸鉀10％。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)至干，獲得了4.6g(＞100％)中間體17。b)制備中間體18將中間體17(0.0089mol)在HCl/iPrOH5N(40ml)中的混合物于50℃攪拌15分鐘，用NH4.OH堿化。將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物置于DCM中，并過濾。將濾液干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)至干，獲得了2.9g(＞100％)中間體18。實施例A7a)制備中間體19將N-(苯基甲基)-苯甲胺(1mol)溶解在乙醚中，用6NHCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。過濾出沉淀并干燥，獲得了234g鹽酸鹽，加入在乙酸(1600ml)中的4-氧代-1-哌啶甲酸乙酯和(CH2O)n(30g)。將該混合物在60-65℃攪拌110分鐘，然后冷卻至室溫，倒入冰/水/NH4OH中。用乙醚萃取所得白色油狀沉淀。將分離的有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑在室溫蒸發(fā)，獲得了436g中間體19。b)制備(反式)中間體20將中間體19(最多0.55mol粗產(chǎn)物)在EtOH(1500ml)中攪拌。分批加入一部分硼酸氫鈉，產(chǎn)生了放熱，溫度升至30℃。將該反應(yīng)混合物在冰水浴上冷卻，再加入一部分硼酸氫鈉(總共1.5mol)，同時將反應(yīng)溫度保持在±16℃。將反應(yīng)混合物在±16℃攪拌1小時。通過蒸發(fā)將該混合物濃縮至初始體積的一半。將該濃縮物冷卻。加入水。將該混合物進(jìn)一步濃縮(劇烈起泡)直至所有乙醇蒸發(fā)。將該含水濃縮物冷卻，然后用乙醚萃取。分離出有機層，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將油狀萃取液溶解在DIPE中，用HCl/2-丙醇處理。獲得了有粘性的沉淀。將溶劑蒸發(fā)。把殘余物懸浮在溫?zé)岬囊译嬷?，然后冷卻，通過過濾除去沉淀。將濾液蒸發(fā)。將殘余物溶解在水中，用NH4OH堿化，然后用乙醚萃取。將分離的有機層干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(267g)通過HPLC分離(洗脫劑甲苯/乙醇98.5/1.5)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將一部分產(chǎn)物從乙腈中結(jié)晶，過濾并干燥，獲得了107g(反式)中間體20。c)制備(反式)中間體21將中間體20(0.01mol)和Pd/C(1.5g)在EtOH(200ml)中的混合物在3巴壓力下于50℃氫化過夜，然后經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干，獲得了2.1g(＞100％)中間體21。d)制備(反式)中間體22在5℃于氮氣流下，將2-萘磺酰氯(0.0054mol)在DCM(2ml)中的溶液加到中間體21(0.0049mol)和TEA(0.0069mol)在DCM(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫攪拌18小時。加入10％碳酸鉀。用DCM萃取該混合物。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)至干，獲得了2g(100％)中間體22(反式)。e)制備(反式)中間體23將中間體22(0.0043mol)在HCl6N(20ml)中的混合物攪拌和回流24小時。將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物用NaOH3N堿化。加入EtOAc。將該混合物于室溫攪拌過夜。將沉淀過濾，用乙醚洗滌并干燥，獲得了1.37g(97％)中間體23(反式)。B.制備最終的化合物實施例B1a)制備中間體24將中間體4(0.0004mol)和NaOH(0.0008mol)在EtOH(10ml)中的混合物于80℃攪拌48小時，然后冷卻至室溫。將沉淀過濾，用乙醚洗滌并干燥，獲得了0.188g(90％)中間體24(B)Na。b)制備中間體25在室溫，將N’-(乙基碳化亞氨?；?-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一鹽酸鹽(0.0005mol)在DCM(5ml)中的溶液然后將1-羥基-1H-苯并三唑(0.0005mol)在THF(5ml)中的溶液依次加到中間體24(0.0003mol)和O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-羥基胺(0.0005mol)在DCM(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物于室溫攪拌過夜，倒入水中，并用DCM萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.29g)通過硅膠(10μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH99/1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.142g(66％)中間體25(B)。c)制備化合物1將中間體25(B)(0.0002mol)在TFA(1ml)和MeOH(15ml)中的混合物于室溫攪拌4天。過濾出沉淀并干燥。將殘余物(0.08g)置于MeOH/CH3CN中。將沉淀過濾，用MeOH洗滌，然后用乙醚洗滌，干燥，獲得了0.046g化合物1(B)，[α]D20＝+32.85(c＝0.0047，DMF)，熔點164℃。實施例B2制備中間體26將中間體10(0.0088mol)和Pd/C10％(1.3g)在乙酸(2ml)和EtOH(200ml)中的混合物在3巴壓力下于室溫攪拌9天，然后經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物置于DCM中。將有機層用10％碳酸鉀洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(2.7g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑甲苯/iPrOH/NH4OH90/10/0.2)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.29g(8％)中間體26。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體26，獲得了0.065g(51％)化合物2，熔點243℃?；衔?實施例B3按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體10，獲得了0.26g(100％)化合物3，熔點135℃?；衔?實施例B4制備中間體27在℃于氮氣流下，將氫化鈉60％(0.0059mol)加到中間體2(0.0039mol)在THF(15ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在0℃攪拌1小時。滴加2-(甲基磺酰基)-5-嘧啶甲酸乙酯(0.0051mol)在THF(10ml)中的溶液。將該混合物在0℃攪拌2小時，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?小時，倒入冰水內(nèi)，并用EtOAc萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(2g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了0.075g中間體27，熔點170℃。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體27，獲得了0.236g(64％)化合物4，熔點163℃?；衔?實施例B5制備中間體28在0℃于氮氣流下，將氫化鈉60％(0.0043mol)分批加到中間體2(0.0036mol)和6-氯-3-吡啶甲酸乙酯(0.0047mol)在DMF(20ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在90℃攪拌12小時，然后冷卻至室溫，并倒入冰水內(nèi)。加入EtOAc。用EtOAc萃取該混合物。將有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(1.7g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/EtOAc85/15，然后是DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.42g)從乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了0.36g(22％)中間體28，熔點186℃。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體28，獲得了0.155g(62％)化合物5，熔點210℃?；衔?實施例B6制備中間體29在0℃于氮氣流下將氫化鈉(0.0032mol)加到中間體12(0.0016mol)在THF(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫攪拌1小時。在0℃滴加2-(甲基磺?；?-5-嘧啶甲酸乙酯(0.0019mol)在THE(10ml)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌2小時。加入冰和EtOAc。用EtOAc萃取該混合物。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.75g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH99/1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.22g(73％)中間體29。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體29，獲得了0.055g(50％)化合物6，熔點179℃。化合物6實施例B7制備中間體30在0℃于氮氣流下將氫化鈉60％(0.0052mol)加到中間體12(0.0026mol)在DMF(20ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在0℃攪拌1小時。在0℃滴加6-氯-3-吡啶甲酸乙酯(0.0034mol)在DMF(10ml)中的溶液。讓該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?0℃攪拌12小時，倒入冰水內(nèi)，并用DCM萃取。將有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(1.4g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc60/40)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.5g(42％)中間體30。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體30，獲得了0.23g(66％)化合物7，熔點157℃?；衔?實施例B8制備中間體31將中間體14(0.003mol)、2-(甲基磺?；?-5-嘧啶甲酸乙酯(0.004mol)和碳酸鉀(0.0061mol)在乙腈(30ml)中的混合物于室溫攪拌12小時，倒入水中，并用EtOAc萃取。分離出有機層，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(1.4g)從CH3CN/乙醚中結(jié)晶。過濾出沉淀并干燥，獲得了1.1g(79％)中間體31，熔點184℃。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體31，獲得了0.156g(47％)化合物8，熔點290℃。化合物8實施例B9制備中間體32在0℃于氮氣流下，將氫化鈉(0.0044mol)加到中間體16(0.0022mol)在THF(15ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在0℃攪拌1小時。滴加2-(甲基磺?；?-5-嘧啶甲酸乙酯(0.0029mol)在THF(5ml)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌4小時，倒入冰水內(nèi)，并用EtOAc萃取。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(1g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH97/3/0.1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.58g(90％)中間體32。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體32，獲得了0.091g(50％)化合物9，熔點246℃?；衔?實施例B10制備中間體33在5℃于氮氣流下，將氫化鈉60％油分散液(0.0042mol)分批加到中間體18(0.0032mol)在THF(10ml)內(nèi)的混含物中。將該混合物攪拌30分鐘。加入2-(甲基磺酰基)-5-嘧啶甲酸乙酯(0.0039mol)在THF(2ml)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌18小時。加入碳酸鉀10％。用DCM萃取該混合物。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物(1.6g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM100至DCM/MeOH98/2)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.9g(60％)中間體33。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體33，獲得了0.19g(50％)化合物10，熔點210℃。化合物10實施例B11制備反式中間體34在5℃于氮氣流下，將氫化鈉(0.0102mol)分批加到中間體23(0.004mol)在THF(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物攪拌1小時。加入5-嘧啶甲酸2-(甲基磺?；?-乙酯(0.0053mol)在THF(5ml)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌24小時。加入10％碳酸鉀。用DCM萃取該混合物。分離出有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并將溶劑蒸發(fā)至干。將殘余物(1.1g)通過硅膠(15-40μm)柱色譜純化(洗脫劑DCM/MeOH/NH4OH95/5/0.1)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，獲得了0.17g(9％)中間體34，熔點189℃。按照類似于實施例[B1]中描述的方法處理中間體34，獲得了0.194g(68％)化合物11(反式)，熔點176℃。反式化合物11表F-1列出了依據(jù)一個上述實施例制得的化合物。在表中使用下列縮寫.C2HF3O2表示三氟乙酸鹽，Co.No.表示化合物編號，Ex.[Bn°]是指與在Bn°實施例中描述的相同方法。某些化合物的特征是用熔點(mp.)表示。表F-1C.藥理實施例關(guān)于抑制組蛋白脫乙?；傅捏w外分析(參見實施例C.1)測定了用式(I)化合物獲得的對HDAC酶催活性的抑制。使用用于測定細(xì)胞毒性或存活的比色分析在A2780腫瘤細(xì)胞上測定式(I)化合物的細(xì)胞活性(MosmannTim，JournalofImmunologicalMethods6555-63，1983)(參見實施例C.2)。使用在水介質(zhì)中的動力學(xué)溶解度來度量化合物在稀釋時保持在水溶液中的能力(參見實施例C.3)。在3個連續(xù)步驟中用一種含水緩沖溶劑將DMSO貯備液稀釋。對于每次稀釋，用比濁計測定濁度。藥物代謝是指脂溶性異生或內(nèi)生化合物在酶的作用下轉(zhuǎn)化成極性、水溶性并且可排泄的代謝物。藥物代謝的主要器官是肝臟。代謝產(chǎn)物的活性經(jīng)常低于母藥物或者沒有活性。然而，某些代謝物可具有增強的活性或毒性作用。因此，藥物代謝可包括“解毒”和“中毒”過程。決定生物體處理藥物和化學(xué)物質(zhì)的能力的主要酶系統(tǒng)之一是細(xì)胞色素P450單加氧酶，其是依賴于NADPH的酶?？墒褂脕喖?xì)胞人組織在體外測定化合物的代謝穩(wěn)定性(參見實施例C.4)。這里化合物的代謝穩(wěn)定性以將這些化合物與微粒體培養(yǎng)15分鐘后被代謝藥物所占的％表示。通過LC-MS分析來定量測定化合物。作為對DNA損害的響應(yīng)，腫瘤抑制基因p53在轉(zhuǎn)錄上激活多種基因，包括WAF1/CIP1基因。在正常細(xì)胞內(nèi)，在涉及細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白激酶(CDKs)和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)了WAF1基因的21kDa產(chǎn)物，但是在轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中沒有發(fā)現(xiàn)，并且該產(chǎn)物似乎是CDK活性的一般抑制劑。p21WAF1結(jié)合并抑制CDKs的一個后果是阻止了CDK依賴性磷酸化作用以及隨后的Rb蛋白失活，而Rb蛋白是細(xì)胞周期進(jìn)行所必不可少的。因此，作為對細(xì)胞與HDAC抑制劑接觸的響應(yīng)而誘導(dǎo)的p21WAF1是在G1和G2關(guān)卡上抑制細(xì)胞周期進(jìn)行的有效且特異性的指示劑。用p21WAF1酶聯(lián)免疫吸附測定(癌基因的WAF1ELISA)確定化合物誘導(dǎo)p21WAF1的能力。p21WAF1測定是采用鼠單克隆和兔多克隆抗體的“夾層”酶免疫測定。對人WAF1蛋白有特異性的兔多克隆抗體已固定在試劑盒中提供的塑料孔的表面上。欲測定樣本中存在的任何p21WAF將與捕捉抗體結(jié)合。生物素化的檢測單克隆抗體還識別人p21WAF1蛋白，并且與已被捕捉抗體保留的任何p21WAF1結(jié)合。檢測抗體又被辣根過氧化物酶綴合的鏈霉抗生物素蛋白結(jié)合。辣根過氧化物酶催化生色底物四甲基聯(lián)苯胺從無色溶液轉(zhuǎn)化成藍(lán)色溶液(或加入停止試劑后轉(zhuǎn)化成黃色)，其強度與結(jié)合在平板上的p21WAF1蛋白的量成比例。使用分光光度計來定量測定有色反應(yīng)產(chǎn)物。通過使用已知的p21WAF1濃度(提供冷凍干燥的)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線來實現(xiàn)定量測定(參見實施例C.5)。實施例C.1用于抑制組蛋白脫乙酰化酶的體外測定將HeLa核提取物(供應(yīng)商Biomol)以60μg/ml的濃度與2×10-8M放射標(biāo)記的肽底物一起培養(yǎng)。使用合成肽，即組蛋白H4的氨基酸14-21來作為度量HDAC活性的底物。該底物在NH2-未端部分被6-氨基己酸間隔物生物素化，在COOH-末端部分被酰胺基團保護，在賴氨酸16上被特定[3H]乙酰化。將該底物，即生物素-(6-氨基己酸)Gly-Ala-([3H]-乙?；?Lys-Arg-His-Arg-Lys-Val-NH2)加到含有25mMHepes、1M蔗糖、0.1mg/mlBSA和0.01％TritonX-100且pH為7.4的緩沖液中。30分鐘后，通過加入HCl和乙酸(終濃度分別為0.035mM和3.8mM)來終止給脫乙?；磻?yīng)。停止該反應(yīng)后，用乙酸乙酯萃取游離的3H-乙酸酯?；旌筒㈦x心后，在β-計數(shù)器中計數(shù)上層(有機)相等份試樣的放射性。對于每個實驗，對照(含有HeLa核提取物和DMSO，不含化合物)、空白培養(yǎng)(含有DMSO，但是不含HeLa核提取物或化合物)和樣本(含有溶解在DMSO中的化合物和HeLa核提取物)都是平行進(jìn)行。在第一個實例中，將化合物以10-5M的濃度測試。當(dāng)化合物在10-5M表現(xiàn)出活性時，制作濃度-反應(yīng)曲線，其中以在10-5M與10-12M之間的濃度測試化合物。在每個測試中，從對照和樣本值中減去空白值。對照樣本代表100％的底物脫乙?；τ诿總€樣本，放射性以相對于對照平均值的百分比表示。使用用于梯度數(shù)據(jù)的probit分析計算合適的IC50-值(將代謝物的量降至對照的50％時所需的藥物濃度)。在本申請中，受試化合物的作用以pIC50(IC50-值的負(fù)log值)表示。所有受試化合物都具有pIC50≥7(見表F-2)。實施例C.2用A2780細(xì)胞測定抗增殖活性將所有受試化合物溶解在DMSO中，在培養(yǎng)基中進(jìn)一步稀釋。在細(xì)胞增殖測定中，最終的DMSO濃度不要超過0.1％(v/v)。對照含有A2780細(xì)胞和DMSO，不含有化合物；而空白含有DMSO，但不含細(xì)胞。將MTT以5mg/ml溶解在PBS中。制備由0.1M甘氨酸和0.1MNaCl組成，并用NaOH(1N)緩沖至pH10.5的甘氨酸緩沖液(所有試劑均得自Merck)。將人A2780卵巢癌細(xì)胞(Dr.T.C.Hamilton[FoxChaseCancerCentre，Pennsylvania，USA]饋贈)在補充有2mML-甘氨酰胺、50μg/ml慶大霉素和10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細(xì)胞作為單層培養(yǎng)物在濕潤的5％CO2氣氛下于37℃常規(guī)保持。使用胰蛋白酶/EDTA溶液以1∶40的分裂比例每周傳代一次。所有培養(yǎng)基和補充物均得自LifeTechnologies。通過使用Gen-ProbeMycoplasmaTissueCulture試劑盒(供應(yīng)商BioMérieux)測定，細(xì)胞不含支原體污染物。將細(xì)胞接種在NUNCTM96-孔培養(yǎng)板(供應(yīng)商LifeTechnologies)中，讓其與塑料板粘著過夜。鋪板密度為在200μl培養(yǎng)基的總體積中每個孔1500個細(xì)胞。細(xì)胞與平板粘著后，更換培養(yǎng)基，將藥物和/或溶劑加到200μl的總體積中。培養(yǎng)4天后，用200μl新鮮培養(yǎng)基替換培養(yǎng)基，使用基于MTT的測定評價細(xì)胞密度和存活力。向每個孔中加入25μlMTT溶液，將細(xì)胞在37℃進(jìn)一步培養(yǎng)2小時。然后將培養(yǎng)基小心地抽吸出來，通過加入25μl甘氨酸緩沖液，然后加入100μlDMSO來讓藍(lán)色MTT-甲產(chǎn)物溶解。將微測試板在微板搖動器上搖動10分鐘，使用Emax96-孔分光光度計(供應(yīng)商Sopachem)測定在540nm的吸收度。在實驗內(nèi)，每個實驗條件的結(jié)果是3個平行測定孔的平均結(jié)果。對于初步篩選目的，在10-6M的單一固定濃度下測試化合物。對于活性化合物，重復(fù)進(jìn)行實驗以建立完整的濃度-反應(yīng)曲線。對于每個實驗，均平行進(jìn)行對照(不含有藥物)和空白培養(yǎng)(不含細(xì)胞或藥物)。從所有對照和樣本值中減去空白值。對于每個樣本，關(guān)于細(xì)胞生長的平均值(吸收度單位)以相對于對照細(xì)胞生長平均值的百分比表示。使用用于梯度數(shù)據(jù)的probit分析(Finney，D.J.，ProbitAnalyses，2ndEd.Chapter10，GradedResponses，CambridgeUniversityPress，Cambridge1962)計算合適的IC50-值(將細(xì)胞生長降至對照的50％時所需的藥物濃度)。在本申請中，受試化合物的作用以pIC50(IC50-值的負(fù)log值)表示。大部分受試化合物在10-6M測試濃度下表現(xiàn)出細(xì)胞活性，并且有12種化合物具有pIC50≥5(見表F-2)。實施例C.3在水介質(zhì)中的動力學(xué)溶解度在第一個稀釋步驟中，將10μl溶解在DMSO中的濃的活性化合物貯備液(5mM)加到100μl磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液pH7.4中，并混和。在第二個稀釋步驟中，將等份試樣(20μl)的第一個稀釋步驟溶液進(jìn)一步加到100μl磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液pH7.4中，并混和。最后，在第三個稀釋步驟中，將第二個稀釋步驟的樣本(20μl)在100μl磷酸鹽檸檬酸鹽緩沖液pH7.4中進(jìn)一步稀釋，并混和。所有稀釋都是在96-孔板中進(jìn)行的。進(jìn)行完最后一個步驟之后，立即用比濁計測定這三個連續(xù)稀釋步驟的濁度。對于每種化合物，以一式三份進(jìn)行稀釋以排除偶然誤差。根據(jù)濁度測定，用3個等級進(jìn)行等級評定。具有高溶解度的化合物得3分，并且對于該化合物，第一次稀釋是澄清的。具有中等溶解度的化合物得2分。對于這些化合物，第一次稀釋是不澄清的，第二次稀釋是澄清的。具有低溶解度的化合物得1分，對于這些化合物，第一次和第二次稀釋都是不澄清的。測定11種化合物的溶解度。有6種化合物得到3分，兩種化合物得到2分，3種化合物得到1分(參見表F-2)。實施例C.4代謝穩(wěn)定性按照Gorrod等人的方法(Xenobiotica5453-462，1975)，通過將組織機械勻化，然后離心分離來制備亞細(xì)胞組織制備物。將肝臟組織在冰冷的0.1MTris-HCl(pH7.4)緩沖液中洗滌來洗去多余的血液。然后將組織吸干，稱重，使用外科剪刀粗略地剪碎。使用裝配有Teflon研杵的Potter-S(Braun，Italy)或SorvallOmni-Mix勻化器，將組織片在3倍體積冰冷的0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中勻化7×10秒。對于這兩種裝置，在勻化處理期間，都將容器保持在冰中/冰上。使用Sorvall離心機或Beckman超速離心機，將組織勻漿以9000×g于4℃離心20分鐘。將所得上清液在-80℃貯存，并指定為‘S9’。可使用Beckman超速離心機將S9級份以100.000×g進(jìn)一步離心60分鐘(4℃)。將所得上清液小心地抽吸出來，取等份試樣，并指定為‘胞質(zhì)溶膠’。將沉淀物以1ml最終體積/0.5g初始組織重量重懸在0.1M磷酸鹽緩沖液(pH7.4)中，并指定為‘微粒體’。將所有亞細(xì)胞級份取等份試樣，立即在液氮中冷凍，并在-80℃貯存直至使用。對于欲測試的樣本，培養(yǎng)混合物含有PBS(0.1M)、化合物(5μM)、微粒體(1mg/ml)和NADPH生成系統(tǒng)(0.8mM葡萄糖-6-磷酸酯，0.8mM氯化鎂和0.8單位的葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶)。對照樣本含有相同材料，但是通過將微粒體熱滅活(在95℃加熱10分鐘)來替換微粒體?；衔镌趯φ諛颖局械幕厥章适冀K是100％。將該混合物在37℃預(yù)培養(yǎng)5分鐘。通過加入0.8mMNADP讓反應(yīng)在時間點零(t＝0)開始，將該樣本培養(yǎng)15分鐘(t＝15)。通過加入2倍體積的DMSO來終止該反應(yīng)。然后將樣本以900×g離心10分鐘，在分析之前將上清液于室溫貯存不超過24小時。所有培養(yǎng)都是以一式兩份進(jìn)行。用LC-MS分析進(jìn)行上清液的分析。在XterraMSC18(50×4.6mm，5μm，水，US)上進(jìn)行樣本洗脫。使用Alliance2790(供應(yīng)商水，US)HPLC系統(tǒng)。使用緩沖液A(25mM乙酸銨(pH5.2)在H2O/乙腈(95/5)中的溶液)、溶劑B(乙腈)和溶劑C(甲醇)以2.4ml/分鐘的流速進(jìn)行洗脫。所采用的梯度是，以線性方式，將有機相濃度在5分鐘內(nèi)從0％提高至50％B和50％C，然后在1分鐘內(nèi)提高至100％B，之后有機相濃度保持不變1.5分鐘。樣本的總注射體積為25μl。使用裝配有ESI源的Quattro(供應(yīng)商Micromass，Manchester，UK)三重四極質(zhì)譜儀作為檢測器。將該ESI源和去溶劑化溫度分別設(shè)定為120和350℃，使用氮氣作為氣霧劑以及干燥氣體。以正掃描方式(單離子反應(yīng))獲得數(shù)據(jù)，錐管電壓設(shè)定在10V，停延時間為1秒。代謝穩(wěn)定性以在活性微粒體(E(act))存在下培養(yǎng)15分鐘后，化合物的％代謝表示(％代謝＝100％-((在t＝15時E(act)的總離子電流(TIC)/在t＝0時E(act)的TIC)×100)。代謝百分比低于20％的化合物定義為高度代謝穩(wěn)定的。代謝百分比為20％-70％的化合物定義為中等穩(wěn)定的，代謝百分比高于70％的化合物定義為低代謝穩(wěn)定的。在進(jìn)行代謝穩(wěn)定性篩選時，始終包括三種參照化合物。使用維拉帕米作為具有低代謝穩(wěn)定性的化合物(％代謝＝73％)。使用西沙必利作為具有中等代謝穩(wěn)定性的化合物(％代謝為45％)，使用丙醇作為具有中到高代謝穩(wěn)定性的化合物(25％代謝)。使用這些參照化合物來驗證代謝穩(wěn)定性測定。測試10種化合物。有6種化合物的代謝百分比低于20％，4種化合物的代謝百分比為20％-70％。實施例C.5p21誘導(dǎo)能力下列方案已被用于測定p21蛋白在人A2780卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)水平。將A2780細(xì)胞(20000個細(xì)胞/180μl)接種在96微孔板內(nèi)的補充有2mML-甘氨酰胺、50μg/ml慶大霉素和10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中。在細(xì)胞裂解前24小時，將化合物以10-5、10-6、10-7和10-8M的終濃度加入。所有受試化合物都是溶解在DMSO中，并在培養(yǎng)基中進(jìn)一步稀釋。加入化合物24小時后，將上清液從細(xì)胞中取出。用200μl冰冷的PBS洗滌細(xì)胞。抽吸出細(xì)胞，加入30μl裂解緩沖液(50mMTris.HCl(pH7.6)，150mMNaCl，1％Nonidetp40和10％甘油)。將平板在-70℃培養(yǎng)過夜。從箔袋中取出適當(dāng)數(shù)目的微量滴定孔，置于空的凹空支持器內(nèi)。制備洗滌緩沖液(20×平板洗滌濃縮液100mlPBS與表面活性劑的20倍濃溶液，含有2％氯乙酰胺)的操作溶液(1×)。將冷凍干燥的p21WAF標(biāo)準(zhǔn)物用蒸餾水重新配制，用樣本稀釋劑(在試劑盒中提供的)進(jìn)一步稀釋。通過在樣本稀釋劑中進(jìn)行1∶4稀釋來制備樣本。將樣本(100μl)與p21WAF1標(biāo)準(zhǔn)物(100μl)吸移到合適的孔中，在室溫培養(yǎng)2小時。將孔用1×洗滌緩沖液洗滌3次，然后向每個孔中吸移100μl檢測抗體試劑(生物素化的單克隆p21WAF1抗體的溶液)。將孔在室溫培養(yǎng)1小時，用1×洗滌緩沖液洗滌3次。將400×綴合物(過氧化物酶辣根綴合物400倍濃溶液)稀釋，向孔中加入100μl1×溶液。將孔在室溫培養(yǎng)30分鐘，然后用1×洗滌緩沖液洗滌3次，用蒸餾水洗滌1次。向孔中加入底物溶液(生色底物)(100μl)，將孔在黑暗中于室溫培養(yǎng)30分鐘。向每個孔中以與前面加入底物溶液相同的順序加入停止溶液。使用分光光度平板該數(shù)器在450/595nm的雙重波長下測定每個孔中的吸收度。對于每個實驗，均平行進(jìn)行對照(不含有藥物)和空白培養(yǎng)(不含細(xì)胞或藥物)。從所有對照和樣本值中減去空白值。對于每個樣本，p21WAF1誘導(dǎo)值(吸收度單位)以相對于對照中所存在的p21WAF1值的百分比表示。高于130％的誘導(dǎo)百分比定義為顯著誘導(dǎo)。在該測定中測試11種化合物。它們都表現(xiàn)出了顯著誘導(dǎo)作用。表3mF最終的堿不溶性產(chǎn)物與起始菌絲體的比例(干重)Ch∶GIF比例幾丁質(zhì)與葡聚糖的比例，用13C-NMR測定。測試2的富含幾丁質(zhì)的堿不溶組分的X光散射研究(SiemensD5000，Cu-Kα，λ＝0.15406nm，2θ＝1.5到30°，fente1mm，T＝25℃)，其幾丁質(zhì)-葡聚糖比例為85∶15±8(w/w)，顯示在2θ＝20°時有大的散射條帶(圖3)。在此例子中，按照Struszczyk等.(J.Appl.Polym.Sci.(1987)，33，177-189)計算出該化合物的結(jié)晶指數(shù)為67％，而提取自蝦殼的幾丁質(zhì)為87％。實施例6從幾丁質(zhì)制備真菌殼聚糖此實施例闡述了從β-葡聚糖酶水解黑曲霉菌絲體的幾丁質(zhì)∶葡聚糖組分后獲得的幾丁質(zhì)制備殼聚糖。將實施例4中通過β-葡聚糖酶水解獲得的4g不溶組分、40gNaOH和40ml水置于120℃1小時。將所得懸浮液懸浮于200ml水，加入乙酸以達(dá)到pH3.5。12小時后，過濾溶液并收集過濾物。在此例子中，通過加入氫氧化銨將過濾物的pH調(diào)至9.5以促進(jìn)殼聚糖沉淀。離心后，洗滌并冷凍干燥，獲得1g酸可溶組分。此例子中，此化合物的固相13C-NMR譜顯示該酸可溶組分是純的殼聚糖，沒有殘留的β-葡聚糖鏈。N-乙酰-D-葡糖胺的比例為14mol％，粘度測定分子量約為20,000Da，通過烏氏毛細(xì)管測粘法測量。權(quán)利要求1.式(I)化合物其N-氧化物形式、其可藥用加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中t是0、1、2、3或4，并且當(dāng)t是0時，則為直接的鍵；每個Q是氮或每個X是氮或每個Y是氮或每個Z是-NH-、-O-或-CH2-；R1是-C(O)NR3R4、-NHC(O)R7、-C(O)-C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)N(OH)R7、-NR8C(O)C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)C＝N(OH)R7或另一Zn-鰲合基，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；R7是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、C1-6烷基吡嗪基、吡啶酮、吡咯烷酮或甲基咪唑基；R8是氫或C1-6烷基；R2是氫、羥基、氨基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、羥基羰基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、羥基氨基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-L-是選自下列的二價基團-NR9C(O)-、-NR9SO2-或-NR9CH2-，其中R9是氫、C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；是選自下列的基團其中每個s獨立地為0、1、2、3、4或5；每個R5和R6獨立地選自氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；被芳基和C3-10環(huán)烷基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；氰基C1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；羥基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羥基C1-6烷基)氨基；(芳基)(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；芳基磺?；环蓟酋；被环佳趸?；芳氧基C1-6烷基；芳基C2-6鏈烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基；氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基磺?；被?C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；噻吩基(thiophenyl)；被下列基團取代的噻吩基(thiophenyl)二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基、C1-6烷氧基哌啶基、C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基、嗎啉基C1-6烷基、羥基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；被羥基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；哌啶基C1-6烷氧基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；嗎啉基C1-6烷氧基；嗎啉基C1-6烷基；嗎啉基C1-6烷基氨基；嗎啉基C1-6烷基氨基C1-6烷基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；哌嗪基C1-6烷基；萘基磺酰基哌嗪基；萘基磺酰基哌啶基；萘基磺酰基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基氨基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺?；哙夯鵆1-6烷氧基；氨基磺?；哙夯?；氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯?；二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基；羥基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基；哌啶基氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；(C1-6烷基哌啶基)(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；(C1-6烷基哌啶基)(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；羥基C1-6烷基氨基C1-6烷基；二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；四氫嘧啶基哌嗪基；四氫嘧啶基哌嗪基C1-6烷基；喹啉基；吲哚；苯基；被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基C1-4烷氧基、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、氨基磺?；被?C1-4烷基)氨基、氨基磺?；被?C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺?；被?C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基磺?；被?C1-4烷基)氨基C1-6烷基、氰基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺酰基哌嗪基、氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯?、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、羥基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(羥基C1-4烷基)氨基C1-4烷基、呋喃基、被-CH＝CH-CH＝CH-取代的呋喃基、吡咯烷基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、嗎啉基、嗎啉基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷基、嗎啉基C1-4烷基氨基、嗎啉基C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基氨基C1-6烷基、嘧啶基哌嗪基、嘧啶基哌嗪基C1-4烷基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基、哌啶基氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、(C1-4烷基哌啶基)(羥基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、(C1-4烷基哌啶基)(羥基C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基C1-4烷基、吡啶基C1-4烷氧基、羥基C1-4烷基氨基、二(羥基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷氧基或噻吩基C1-4烷基氨基；每個R5和R6可在氮上以替代氫；上述芳基是苯基，或被一個或多個分別獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、氰基或羥基羰基的取代基取代的苯基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或氨基芳基；是選自下列的基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-27)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-43)或(a-44)；每個R5和R6獨立地選自氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基磺?；磺杌鵆1-6烷基；羥基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基；羥基C1-6烷基氨基；氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基羰基；二(羥基C1-6烷基)氨基；芳基(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基氨基；芳基磺酰基；芳基磺?；被环佳趸?；芳基C2-6鏈烯二基；二(C1-6烷基)氨基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；氰基；噻吩基；被下列基團取代的噻吩基二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基或二(羥基C1-6烷基)氨基C1-6烷基；呋喃基；咪唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；哌啶基C1-6烷氧基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；嗎啉基C1-6烷氧基；嗎啉基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷氧基；C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷基哌嗪基磺酰基；氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷氧基；氨基磺酰基哌嗪基；氨基磺?；哙夯鵆1-6烷基；二(C1-6烷基)氨基磺?；哙夯?；二(C1-6烷基)氨基磺酰基哌嗪基C1-6烷基；羥基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；C1-6烷氧基哌啶基；C1-6烷氧基哌啶基C1-6烷基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷氧基C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基；(羥基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；吡咯烷基C1-6烷氧基；吡唑基；硫代吡唑基；被兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、哌啶基C1-4烷氧基、吡咯烷基C1-4烷氧基、氨基磺?；哙夯?、氨基磺酰基哌嗪基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯?、二(C1-4烷基)氨基磺?；哙夯鵆1-4烷基、羥基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、C1-4烷氧基哌啶基、C1-4烷氧基哌啶基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基、羥基C1-4烷氧基C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基、(羥基C1-4烷基)(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷氧基、嗎啉基C1-4烷基、C1-4烷基哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷氧基、C1-4烷基哌嗪基C1-4烷基、羥基C1-4烷基氨基、二(羥基C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基、氨基噻二唑基、氨基磺?；哙夯鵆1-4烷氧基或噻吩基C1-4烷基氨基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中t是0；R1是-C(O)NR3R4、-C(O)-C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)N(OH)R7、-NR8C(O)C1-6烷二基SR7、-NR8C(O)C＝N(OH)R7或另一Zn-鰲合基，其中R3和R4分別獨立地選自氫、羥基、羥基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；R2是氫、羥基、氨基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基、氨基羰基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；是選自下列的基團(a-1)、(a-3)、(a-4)、(a-5)、(a-6)、(a-7)、(a-8)、(a-9)、(a-10)、(a-11)、(a-12)、(a-13)、(a-14)、(a-15)、(a-16)、(a-17)、(a-18)、(a-19)、(a-20)、(a-21)、(a-22)、(a-23)、(a-24)、(a-25)、(a-26)、(a-28)、(a-29)、(a-30)、(a-31)、(a-32)、(a-33)、(a-34)、(a-35)、(a-36)、(a-37)、(a-38)、(a-39)、(a-40)、(a-41)、(a-42)、(a-44)、(a-45)、(a-46)、(a-47)、(a-48)或(a-51)；每個s獨立地為0、1、2、3或4；R5是氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺酰基；羥基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；噻吩基；呋喃基；被羥基C1-6烷基取代的呋喃基；苯并呋喃基；咪唑基；噁唑基；被芳基和C1-6烷基取代的噁唑基；C1-6烷基三唑基；四唑基；吡咯烷基；吡咯基；嗎啉基；C1-6烷基嗎啉基；哌嗪基；C1-6烷基哌嗪基；羥基C1-6烷基哌嗪基；C1-6烷氧基哌啶基；吡唑基；被一個或兩個選自C1-6烷基或三鹵代C1-6烷基的取代基取代的吡唑基；吡啶基；被C1-6烷氧基、芳氧基或芳基取代的吡啶基；嘧啶基；喹啉基；吲哚；苯基；或被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基；且R6是氫；鹵素；羥基；氨基；硝基；三鹵代C1-6烷基；三鹵代C1-6烷氧基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基磺?；?；羥基C1-6烷基；芳氧基；二(C1-6烷基)氨基；氰基；吡啶基；苯基；或被一個或兩個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯基。4.權(quán)利要求1和2的化合物，其中t是0或1；每個Q是每個X是氮；R1是-C(O)NH(OH)；R2是氫、羥基、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；是選自(a-1)或(a-20)的基團；每個s獨立地為0或1；并且每個R5獨立地選自氫或苯基。5.權(quán)利要求1、2和4的化合物，其中t是1；每個Q是每個X是氮；每個Y是氮；每個Z是-O-或-CH2-；R1是-C(O)NH(OH)；R2是氫；-L-是選自-NHC(O)-或-NHSO2-的二價基團；是選自(a-1)或(a-20)的基團；每個s獨立地為0或1；并且每個R5獨立地選自氫或苯基。6.權(quán)利要求1、2、4和5的化合物，其中所述化合物選自化合物No4、No10、No8、No6、No1、No12和No14。7.藥物組合物，其中包含可藥用載體以及作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-6的化合物。8.一種制備權(quán)利要求7的藥物組合物的方法，其中是將可藥用載體與權(quán)利要求1-6的化合物充分混合。9.用作藥物的權(quán)利要求1-6任一項的化合物。10.權(quán)利要求1-6任一項的化合物在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。11.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于，將式(II)中間體與合適的酸例如三氟乙酸反應(yīng)，以生成式(I-a)異羥肟酸，其中R1是-C(O)NH(OH)。12.檢測或鑒定生物樣本中的HDAC的方法，該方法包括檢測或測定在被標(biāo)記的權(quán)利要求1所定義的化合物與HDAC之間復(fù)合物的形成。13.抗癌劑與權(quán)利要求1-6任一項的HDAC抑制劑的聯(lián)合用藥(combination)。全文摘要本發(fā)明涉及具有組蛋白脫乙?；敢种泼复呋钚缘男碌氖?I)化合物，其中t、R文檔編號A61K31/53GK1642948SQ03805921公開日2005年7月20日申請日期2003年3月11日優(yōu)先權(quán)日2002年3月13日發(fā)明者K·范埃梅倫申請人:詹森藥業(yè)有限公司