專利名稱：用于硬殼膠囊的布洛芬溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于液體填充硬殼膠囊的可藥用穩(wěn)定組合物，其優(yōu)選是光潔透明的，和含有該組合物的硬殼膠囊，以及制備這種硬殼膠囊的方法，其中所述硬膠囊的殼優(yōu)選是光潔透明的。
布洛芬(2-(4-異丁基苯基)丙酸是一種具有抗炎和止痛活性的藥物。它被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者其它的關(guān)節(jié)炎性疾病、軟組織風(fēng)濕病以及痛風(fēng)。
一般來說，適合于對抗急性疼痛的藥物需要迅速顯示出其效果，而這只有通過活性成分的快速釋放和良好的生物利用度才能達(dá)到。
盡管布洛芬可溶解于某些生理可相容的溶劑中，但是一旦加入少量的水或者被引入至含水介質(zhì)例如人造胃液中就會立即產(chǎn)生沉淀。如果這樣一種溶液經(jīng)口服后到達(dá)胃部，布洛芬就會沉淀下來從而無法被重新吸收。
美國專利4,690,823描述了一種軟明膠膠囊，它含有溶解于70-85重量份聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物中或者含有30-76重量份聚亞烷基二醇和7-40重量份表面活性劑的混合物中的15-30重量份的布洛芬。該專利描述了這種膠囊可以很快釋出活性成分并且其生物利用度高。活性成分遇到含水介質(zhì)例如人造胃液不會再次沉淀。
美國專利4,690,823進(jìn)一步公開了在45℃-65℃的溫度下，布洛芬可容易地溶解于聚氧乙烯-聚氧丙烯聚合物或者含有聚亞烷基二醇和表面活性劑的混合物中，并且一直保持溶液狀態(tài)直到冷卻至室溫。當(dāng)將這種溶液引入至含水介質(zhì)中(更具體地是引入至人造胃液中)時不會出現(xiàn)沉淀，這樣一來布洛芬就可以從該溶液中迅速并且完全被吸收。所用布洛芬的用量高達(dá)40％布洛芬。無需加入堿性氫氧化物。在實施例中使用了聚氧乙烯-(40)[和-(60)]-三羥基硬脂酸甘油酯作為表面活性劑。
美國專利6,096,338公開了一種用于疏水性藥物的載體系統(tǒng)，它含有a)可消化油、b)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其中該表面活性劑含有親水性表面活性劑成分(它可以充分抑制所述可消化油在體內(nèi)脂解)以及親脂性表面活性劑成分(它至少能夠?qū)嵸|(zhì)性地降低所述親水性表面活性劑成分的抑制效果)。該專利公開了Miglyol812通常被用作優(yōu)選的中級鏈狀脂肪酸三甘油酯?？梢允褂萌我獾目伤幱糜H水性表面活性劑。在諸多實例中，CremophoreEL和CremophoeRH40被提及作為親水性表面活性劑的實例。
美國專利5,141,961涉及將至少一種難溶性藥物活性成分溶解在含有聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的混合物中的方法。
WO 96/19202公開了一種提高布洛芬溶解性的溶劑體系，它含有1重量％-10重量％的乙酸銨作為布洛芬增溶劑。該溶劑體系是布洛芬可藥用的高濃縮澄清微膠體溶液，它適合用來填充用于口服的軟凝膠劑，以澄清溶液的重量計其含有至少大約25重量％的布洛芬、大約1重量％-10重量％的水以及大約50重量％-74重量％的至少一種選自親水親脂平衡常數(shù)為8-25的非離子性聚氧乙基化表面活性劑的可藥用增溶物質(zhì)，其可以單獨使用或者與溶解度參數(shù)為8.0-15.0的溶劑體系聯(lián)合使用。
WO 92/20334公開了可藥用組合物中的S(-)2-(4-異丁基苯基)丙酸鈉(S(+)布洛芬的鈉鹽)用于治療炎癥、疼痛和發(fā)熱的用途。液體填充組合物合適地含有a)10-80％的S(-)2-(4-異丁基苯基)丙酸鈉和b)20-90％的脂肪酸酯賦形劑，該脂肪酸酯賦形劑含有一種或多種多羥基酯和天然植物油脂肪酸的甘油三酸酯。
WO 00/30619公開了一種自身乳化的布洛芬溶液和使用這種溶液的軟明膠膠囊。該溶液可以提供自身乳化的含有聚氧乙烯蓖麻油衍生物和布洛芬的布洛芬制劑，它提高了幾乎不溶于水的布洛芬的穩(wěn)定性、濃度以及生物利用度。聚氧乙烯蓖麻油衍生物的含量為大約30重量％至大約35重量％。
在WO 00/30619的聚氧乙烯蓖麻油衍生物的一個優(yōu)選實施方案中，疏水性成分占全部混合物的大約83％，其主要成分是甘油聚乙二醇蓖麻醇酸酯。親水性成分(大約17％)由聚乙二醇和乙氧基化甘油組成。
在WO 00/30619的聚氧乙烯蓖麻油衍生物的另一優(yōu)選實施方案中，疏水性成分為全部混合物的大約75％。疏水性成分主要含有乙二醇聚乙二醇(glycol polyethylene glycol)的脂肪酸酯和聚乙二醇的脂肪酸酯。親水性部分(大約25％)由聚乙二醇和乙氧基化甘油組成。
布洛芬在制劑中的含量為大約33重量％-38重量％。為了防止冷卻后布洛芬由溶液中重結(jié)晶，WO 00/30619建議通過加入絡(luò)合劑例如可溶性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)來提高和穩(wěn)定溶液在室溫下的濃度。
WO 00/30619的藥物遞送系統(tǒng)可以是具有兩部分的標(biāo)準(zhǔn)明膠膠囊，但是更優(yōu)選是具有一部分的軟明膠膠囊，它用明膠膠囊密封。
EP 0 413 171 B1公開了用于治療嚴(yán)重疼痛癥狀的藥劑，由含有下述成分的軟明膠膠囊組成30-50重量份的布洛芬和1.5-4重量份的可待因和/或其生理可相容鹽，其部分溶解于和部分懸浮于68.5-46重量份的聚氧乙烯-聚氧丙烯-二醇或者含有30-76重量份的聚氧乙烯-聚氧丙烯-二醇或聚乙二醇或聚丙二醇和7-40重量份的生理可相容表面活性劑的混合物中。
US-A-5,360,615公開了一種提高用于包囊藥物溶解性的溶劑體系，特別是提高酸性藥劑例如布洛芬的溶解性從而得到高度濃縮的溶液用來軟凝膠填充，它含有10-80％的聚乙二醇、提高溶解度有效量的氫氧化物或氫離子以及1-20重量％的水。優(yōu)選地，對于每摩爾當(dāng)量的酸性藥劑中的酸使用0.2-1.0摩爾當(dāng)量的氫氧根離子。
美國專利5,360,615所公開的適合用于填充軟凝膠或具有兩部分的膠囊或者用于片劑形成的布洛芬溶液含有40-80重量％的布洛芬、每摩爾布洛芬使用0.1-1.5摩爾的氫氧根離子、1-20重量％的水、以及4-12重量％的甘油或丙二醇的聚乙二醇溶液，其中所述氫氧根離子更優(yōu)選為每摩爾布洛芬使用0.2-0.5摩爾氫氧根離子。
本發(fā)明目的之一在于提供一種用于填充硬膠囊的可藥用澄清溶液，其可以克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷。這種填充的膠囊應(yīng)該可以作為藥劑使用，即可以方便地服用同時在載體中還可以含有高濃度的布洛芬，其制備簡單并且可以迅速顯示出高的活性。用于填充硬殼膠囊的這種溶液應(yīng)該顯示出可以提高布洛芬的溶解性和生物利用度。
硬殼膠囊是具有兩部分的帶殼藥物膠囊，所述殼通常已知是由成膜材料或組合物組成的。適宜的成膜材料可以是親水性聚合物，優(yōu)選明膠。其它適宜的膠囊殼材料包括淀粉、改性淀粉例如羥丙基化羥乙基化淀粉、酪蛋白、殼聚糖、大豆蛋白、紅花蛋白質(zhì)、藻酸鹽、膠化膠(gellangum)、角叉菜膠、黃原膠、支鏈淀粉(pullulan)、鄰苯二甲?；髂z(phtalated gelatin)、琥珀酰化明膠、纖維素鄰苯二甲酸酯-乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯乙酸酯-鄰苯二甲酸酯、丙烯酸或甲基丙酸烯酯或其混合物的聚合產(chǎn)物。以親水性聚合物的重量計，膠囊殼材料還可以含有0-40％的藥學(xué)上可接受的增塑劑?？梢允褂玫脑鏊軇┻x自聚乙二醇、甘油、山梨醇、二辛基-硫代琥珀酸鈉、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、1，2-丙二醇、甘油的單、二或三乙酸酯或者它們的混合物。
另外，膠囊殼材料還可以含有占親水性聚合物重量的0-10％的可藥用潤滑劑。潤滑劑可選自硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸錫、滑石、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、礦物油、硬脂酸或硅氧烷或者它們的混合物。
此外，膠囊殼材料還可以含有占親水性聚合物重量的0-10％的可藥用著色劑。著色劑可選自偶氮喹啉并酞酮(azo-quino phthalone-)、三苯基甲烷、呫噸染料(xanthene-dyes)、鐵氧化物或氫氧化物、二氧化鈦或天然染料或者它們的混合物。另外的適宜著色劑有晚霞黃(sunsetyellow)、吸引紅(allura red)、莧菜紅、胭脂紅、azogeranine、酒石黃、亮黑、斑蝥黃、專利藍(lán)、堅牢綠、亮藍(lán)、酸性綠、赤蘚紅、喹啉黃、靛藍(lán)、酸性黃或者炭黑。
此外，膠囊殼材料可含有占親水性聚合物重量的0-95％的添加劑。添加劑可選自向日葵蛋白質(zhì)、大豆蛋白、棉籽蛋白質(zhì)、花生蛋白、油菜籽蛋白、乳糖、阿拉伯樹膠、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、纖維素乙?；彵蕉姿狨ァ⒘u丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蟲漆、膨潤土、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl-acetatephtalate)、鄰苯二甲酰化明膠、琥珀?；髂z、瓊脂、羥烷基淀粉或者它們的混合物。
根據(jù)本發(fā)明的固體藥物劑型還可以含有包衣層，它選自cellacephate、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(polyvinyl acetatephthalate)、甲基丙烯酸聚合物、hypromellose phthalate、羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或者它們的混合物。
優(yōu)選地，該成膜組合物適合于通過常規(guī)浸漬模塑方法在高速生產(chǎn)設(shè)備上制備得到光潔透明的硬膠囊。
因此，本發(fā)明提供了一種用于填充硬殼膠囊的可藥用溶液，優(yōu)選其為光潔透明的并且以溶液總重量計含有a)35-75重量％的布洛芬、b)1-10重量％的堿氫氧化物、以及c)15-55重量％的乳化劑，它選自聚氧乙烯烷基醚、中鏈甘油三酸酯、丙二醇酯、甘油酯、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蓖麻油或者它們的化合物，其中堿氫氧化物b)和布洛芬a)之間的摩爾比例為0.1-0.5。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了含有布洛芬的硬殼膠囊，其優(yōu)選為光潔透明的并且含有一種溶液，以溶液總重量計該溶液含有a)35-75重量％的布洛芬、b)1-10重量％的堿氫氧化物、以及c)15-55重量％的乳化劑，它選自聚氧乙烯烷基醚、中鏈甘油三酸酯、丙二醇酯、甘油酯、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蓖麻油或者它們的化合物，其中堿氫氧化物(alkalihydroxide)b)和布洛芬a)之間的摩爾比例為0.1-0.5。
本發(fā)明所使用成分a)布洛芬的量相對于溶液總重量為35-75重量％，優(yōu)選為40-55重量％，最優(yōu)選為45-50重量％。
本發(fā)明中通常使用布洛芬的外消旋混合物形式。
所使用成分b)堿氫氧化物的用量相對于溶液總重量為1-10重量％，優(yōu)選為1-5重量％。
本發(fā)明中用作成分b)的堿氫氧化物優(yōu)選為氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)或者它們的混合物。本發(fā)明最優(yōu)選的堿氫氧化物為KOH。
本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中所使用KOH的量為每摩爾布洛芬使用0.2-0.35摩爾，也就是說，每摩爾的布洛芬藥劑使用0.2-0.35摩爾當(dāng)量的堿氫氧化物。
本發(fā)明的成分c)相對于溶液總重量為15-55重量％，可以使用的乳化劑選自聚氧乙烯烷基醚、中鏈甘油三酸酯、丙二醇酯、甘油酯、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或者它們的混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的聚氧乙烯烷基醚為聚羥氧(polyoxyl)2十六烷基醚、聚羥氧10十六烷基醚、聚羥氧20十六烷基醚、聚羥氧4十二烷基醚、聚羥氧23十二烷基醚、聚羥氧2油基醚、聚羥氧10油基醚、聚羥氧20油基醚、聚羥氧2十八烷基醚、聚羥氧10十八烷基醚、聚羥氧20十八烷基醚、聚羥氧100十八烷基醚或者聚羥氧20十六烷基十八烷基醚(polyoxyl 20 cetostearyl ether)。
優(yōu)選的中鏈甘油三酸酯為辛酸/癸酸甘油三酯，例如MTC油、Miglyol810或者M(jìn)iglyol812。特別優(yōu)選的是Miglyol812。
優(yōu)選的丙二醇酯為丙二醇丙二醇二椰油酸酯cocoate、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二壬酸酯、丙二醇二十一酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單羥基硬脂酸酯、丙二醇單十二酸酯、丙二醇單十四酸酯或者丙二醇單油酸酯。特別優(yōu)選的是丙二醇單十二酸酯。
優(yōu)選的甘油酯為甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯或者甘油棕櫚酰硬脂酸酯。特別優(yōu)選的是甘油單油酸酯。
優(yōu)選的脫水山梨醇酯為脫水山梨醇二異硬脂酸酯、脫水山梨醇二油酸酯、脫水山梨醇單十二酸酯、脫水山梨醇單異硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇倍半硬脂酸酯、脫水山梨醇三異硬脂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯或者脫水山梨醇三硬脂酸酯。特別優(yōu)選的是脫水山梨醇三油酸酯。
優(yōu)選的聚氧乙烯蓖麻油衍生物為聚烴氧5蓖麻油、聚烴氧9蓖麻油、聚烴氧15蓖麻油、聚烴氧35蓖麻油、聚烴氧40蓖麻油、聚烴氧40氫化蓖麻油或者聚烴氧60氫化蓖麻油。特別優(yōu)選的是聚烴氧乙烯35蓖麻油(CremophorEL)或者聚烴氧乙烯-40-氫化蓖麻油(CremophorRH40)。
優(yōu)選的聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯為聚乙氧基醚20、聚乙氧基醚21、聚乙氧基醚40、聚乙氧基醚60、聚乙氧基醚61、聚乙氧基醚65、聚乙氧基醚80、聚乙氧基醚81、聚乙氧基醚85或者聚乙氧基醚120。特別優(yōu)選的是聚乙氧基醚60。
優(yōu)選的聚氧乙烯硬脂酸酯為聚烴氧-6-硬脂酸酯、聚烴氧-8-硬脂酸酯、聚烴氧-12-硬脂酸酯或者聚烴氧-20-硬脂酸酯。
乳化劑c)的密度可以在較大范圍內(nèi)變動，但是通常在60℃下為0.85-1.1。
優(yōu)選地，乳化劑c)為聚氧乙烯蓖麻油衍生物，特別優(yōu)選為聚氧-35-蓖麻油(CremophorEL)或者聚氧-40-氫化蓖麻油(CremophorRH40)，其含量為全部組合物重量的40-55重量％，特別是45-50重量％。
在特別優(yōu)選的實施方案中，所用聚氧乙烯蓖麻油衍生物的量為全部組合物重量的10-40％，更優(yōu)選為15-35重量％，同時混合有中鏈甘油三酸酯的量為7-35重量％，優(yōu)選為10-25重量％，最優(yōu)選為12-18重量％，其中特別優(yōu)選辛酸/癸酸三甘油酯Miglyol812。
含有成分a)、b)和c)和/或水和/或其它成分的本發(fā)明溶液優(yōu)選為澄清透明的，并且通常在25℃其粘度為500-5000cps，優(yōu)選為1000-4000cps，最優(yōu)選為1200-2500cps。
本發(fā)明一方面提供了含有上述溶液的布洛芬硬殼膠囊，該溶液含有成分a)、b)和c)和/或水和/或其它成分。
硬殼膠囊這種體系含有布洛芬制劑和用于包囊該布洛芬制劑的膠囊殼。正因為如此，對于為了獲得理想的生物利用度而言，不僅僅用來填充的布洛芬制劑很關(guān)鍵，而且囊殼的組成也很關(guān)鍵，它與布洛芬制劑必須是能相容的。潛在的填液體填充與囊殼之間的相互反應(yīng)可能會同時導(dǎo)致膠囊的物理和化學(xué)性質(zhì)均不穩(wěn)定。因此，用于形成該布洛芬劑型膠囊的囊殼組成對于本發(fā)明也很關(guān)鍵。
因此，本發(fā)明使用了由前述成膜材料組成的硬殼膠囊。
優(yōu)選地，本發(fā)明的膠囊為光潔透明的。
用于液體填充的硬殼膠囊其體積通常為0.3-1.0ml?？衫皿w積一般為85-95體積％。與軟膠囊相比，硬殼膠囊的水分含量通常大大低于軟膠囊。
在硬膠囊包囊過程中，通常是預(yù)先制備得到空的膠囊，而對于軟膠囊，包囊和填充是同時進(jìn)行的。
可以使用各種不同的方法來封口本發(fā)明的硬殼膠囊。優(yōu)選的方法是利用由前述成膜材料組成的帶材料進(jìn)行封邊，以及利用水醇溶液進(jìn)行封口。
硬殼膠囊的封口在本領(lǐng)域是眾所周知的。首先調(diào)整膠囊，然后在旋轉(zhuǎn)于明膠浴中的輪子上面?zhèn)魉鸵淮位騼纱?。通過齒輪粘上一定量的明膠用于囊冒和囊體的粘合。膠囊保存在單獨的載體中進(jìn)行干燥。
根據(jù)本發(fā)明，對硬殼膠囊進(jìn)行封口優(yōu)選是以通過施加囊體和囊冒之間區(qū)域的濕度而使明膠熔點降低為基礎(chǔ)的。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中設(shè)計了下述的方法膠囊被充滿之后，通過在囊冒和囊體接觸區(qū)域噴撒少量的水/乙醇混合物進(jìn)行封口，接著加熱使兩個膠囊部分熔合在一起。
用于完成按照上述方法進(jìn)行封裝的設(shè)備可以由商購得到。
按照Cadé和Madit的“Liquid Filling in Hard Gelatin Capsules-Preliminary Steps”，Bulletin Technique Gattefosse，1996進(jìn)行測量發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的膠囊在30％和50％的相對濕度下儲存四周后沒有顯示出任何的膠囊脆性。
使用本發(fā)明的溶液，可以制備得到處于兩部分硬殼膠囊中的單位劑量的布洛芬，其中該填充溶液含有溶解于其中的治療有效量的布洛芬。給藥劑量可以因所用的酸性藥劑、給藥方式、所需治療的疾病、接受治療的患者大小、年齡以及體重等改變而改變。
通過下面的非限制性實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。其中的百分比是相對于溶液總重量而言的。
表9.葡萄糖濃度對含有20mg/ml果膠(Slendid 100)的溶液中的BPN·HCl溶解度的影響。
*用丁丙諾啡游離堿表示
權(quán)利要求
1.用于液體填充硬殼膠囊的可藥用組合物，以組合物總重量計，其含有a)35-75重量％的布洛芬，b)1-10重量％的堿氫氧化物，以及c)15-55重量％的乳化劑，其選自聚氧乙烯烷基醚、中鏈甘油三酸酯、丙二醇酯、甘油酯、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蓖麻油或者它們的化合物，其中堿氫氧化物b)和布洛芬a)之間的摩爾比例為0.1-0.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中乳化劑c)是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中乳化劑c)是聚烴氧35蓖麻油或聚烴氧40氫化蓖麻油。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中乳化劑c)的含量為45-50重量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中乳化劑c)是聚氧乙烯蓖麻油衍生物和中鏈甘油三酸酯的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中乳化劑c)是聚烴氧35蓖麻油或聚烴氧40氫化蓖麻油與辛酸/癸酸甘油三酸酯的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中聚氧乙烯蓖麻油衍生物的含量為15-35重量％，中鏈甘油三酸酯的含量為12-18重量％。
8.含有組合物的液體填充藥物硬膠囊，以組合物總重量計該組合物含有a)35-75重量％的布洛芬，b)1-10重量％的堿氫氧化物，以及c)15-55重量％的乳化劑，其選自聚氧乙烯烷基醚、中鏈甘油三酸酯、丙二醇酯、甘油酯、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、蓖麻油或者它們的化合物，其中堿氫氧化物b)和布洛芬a)之間的摩爾比例為0.1-0.5。
9.液體填充的藥物硬膠囊，它含有根據(jù)權(quán)利要求4的組合物。
10.液體填充的藥物硬膠囊，它含有根據(jù)權(quán)利要求7的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于液體填充硬殼膠囊的可藥用穩(wěn)定組合物，含有該組合物的硬殼膠囊，以及制備這種硬殼膠囊的方法。其中所述硬膠囊的囊殼優(yōu)選是光潔透明的。
文檔編號A61K47/34GK1642537SQ03805774
公開日2005年7月20日 申請日期2003年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月11日
發(fā)明者E·M·吉拉德, N·馬迪特, R·A·斯科特 申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司