專利名稱：：作為ccr－3受體拮抗劑的氮雜環(huán)丁烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及有機化合物、它們的制備方法及其作為藥物的用途。一方面，本發(fā)明提供游離形式或鹽形式的式I化合物其中，Ar為苯基，任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、酰氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或有3-15個環(huán)原子的單價的環(huán)狀有機基團；R2為氫、C1-C8烷基或C3-C10環(huán)烷基且R3為被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為C3-C10環(huán)烷基(任選含有與其稠合的苯并基團)，有5-11個環(huán)原子(其中1-4個為雜原子)的雜環(huán)基團、苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、?；⑾趸?、-SO2NH2、任選被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、-SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、在氮原子任選C1-C8烷基取代的C1-C8酰氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基-甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子、其中有1、2或3個為雜原子的雜環(huán)基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、?；?、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4；且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1且當(dāng)n為0時，那么p為0。說明書中所用術(shù)語含義如下在此所用“C1-C8烷基”指直鏈或支鏈的C1-C8烷基，可以是例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、直鏈或支鏈的己基、直鏈或支鏈的庚基，或直鏈或支鏈的辛基。優(yōu)選的C1-C8烷基為C1-C4烷基。在此所用“C3-C10環(huán)烷基”可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)庚基、環(huán)辛基、二環(huán)辛基、二環(huán)壬基、三環(huán)壬基或三環(huán)癸基。在此所用“C1-C8烷氧基”指直鏈或支鏈的C1-C8烷氧基，可以是例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、直鏈或支鏈的戊氧基、直鏈或支鏈的己氧基、直鏈或支鏈的庚氧基，或直鏈或支鏈的辛氧基。優(yōu)選的C1-C8烷氧基為C1-C4烷氧基。在此所用“C1-C8鹵代烷基”指上文中所定義的C1-C8烷基被一或多個鹵素原子取代，優(yōu)選1、2或3個鹵素原子。在此所用“C1-C8鹵代烷氧基”指上文中所定義的C1-C8烷氧基被一或多個鹵素原子取代，優(yōu)選1、2或3個鹵素原子。在此所用”氨基羰基”指通過氮原子連接到羰基的氨基。在此所用“C1-C8烷基氨基”及“二(C1-C8烷基)氨基”指分別被上文中所定義的一或兩個相同或不同的C1-C8烷基取代的氨基。優(yōu)選的C1-C8烷基氨基及二(C1-C8烷基)氨基分別為C1-C4烷基氨基及二(C1-C4烷基)氨基。在此所用“C1-C8烷基氨基羰基”及“二(C1-C8烷基)氨基羰基”指上文中所定義的氨基羰基分別在氮原子上被一或兩個上文中所定義的相同或不同的C1-C8烷基取代。優(yōu)選的C1-C8烷基氨基羰基及二(C1-C8烷基)氨基羰基分別為C1-C4烷基氨基羰基及二(C1-C4烷基)氨基羰基。在此所用“C1-C8烷硫基”指連接到-S-上的如上文中所定義的C1-C8烷基。在此所用“?；敝竿榛驶?，例如C1-C8烷基羰基，其中C1-C8烷基可以是在上文中提及的C1-C8烷基，任選被一或多個鹵素原子取代；環(huán)烷基羰基，例如C3-C8環(huán)烷基羰基，其中C3-C8環(huán)烷基可為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；環(huán)上有一或兩個選自氮、氧及硫的雜原子的5元或6元的雜環(huán)基羰基，例如呋喃基羰基或吡啶基羰基；芳基羰基，例如C6-C10-芳基羰基如苯甲?；?；或芳烷基羰基，例如C6-C10-芳基-C1-C4烷基羰基，例如芐基羰基或苯基乙基羰基。優(yōu)選的酰基為C1-C4烷基羰基。在此所用“酰氧基”指烷基羰基氧基，例如C1-C8烷基羰基氧基，其中C1-C8烷基可為在上文中提及的C1-C8烷基，任選被一或多個鹵素原子取代；環(huán)烷基羰基氧基，例如C3-C8環(huán)烷基羰基氧基，其中C3-C8環(huán)烷基可為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；環(huán)上有一或兩個選自氮、氧及硫的雜原子的5元或6元的雜環(huán)基羰基氧基，例如呋喃基羰基氧基或吡啶基羰基氧基；芳基羰基氧基，例如(C6-C10)-芳基羰基氧基例如苯甲酰氧基；或芳烷基羰基氧基，例如(C6-C10)-芳基-C1-C4烷基羰基氧基，例如芐基羰基氧基或苯基乙基羰基氧基，或芳氧基烷基羰基氧基，例如，(C6-C10)-芳氧基-C1-C8烷基羰基氧基，以上任一項的芳基部分任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、鹵素、C1-C8烷基羰基、氨基磺酰基、C1-C8烷基氨基磺酰基及二(C1-C8烷基)氨基磺?；?。優(yōu)選的酰氧基為C1-C4烷基羰基氧基、或苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基，其苯環(huán)任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基或氨基磺?；Ｔ诖怂谩磅０被敝副蝗缟衔闹兴x的?；〈陌被Ｔ诖怂谩胞u素”可為氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴。在此所用“C1-C8烷氧基羰基”指通過氧原子與羰基連接的如上文中所定義的C1-C8烷氧基。在此所用“二-(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基”指氨基羰基甲氧基，該基團在氨基氮原子上被如上文中所定義的C1-C8烷基雙取代，其中兩個C1-C8烷基可相同或不同?！叭芜x被取代”指所述基團可在一或多個位置上被任一或多個后面列舉的基團取代。在Ar中，苯基可被例如1、2或3個、優(yōu)選一或兩個鹵素原子(優(yōu)選氟原子及氯原子)取代，或被一或兩個C1-C8烷基、氰基或硝基取代，或被C1-C8烷基及一或兩個鹵素原子(優(yōu)選氟或氯)取代。當(dāng)有一個鹵素取代基時，優(yōu)選與基團X為對位。當(dāng)有2或3個鹵素取代基時，優(yōu)選一個與基團X為對位且其它取代基至少有一個為與對位的鹵素取代基呈鄰位。當(dāng)R3為被取代的苯基時，其例如可以被1、2、3、4或5個(優(yōu)選1、2或3個)如上提及的取代基取代。R3可為例如，被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氰基、羥基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷氧基、-CO-NH2、二(C1-C4烷基)氨基羰基甲氧基，任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4烷基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基-羰基氨基。當(dāng)R3為被取代的苯基時，優(yōu)選該苯基被一或多個選自下列的取代基取代氰基，鹵素，任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，-CO-NH2，-SO2-NH2，-SO2-C1-C4烷基，C1-C4烷基-氨基羰基，二(C1-C4烷基)氨基羰基-甲氧基或C1-C4烷基-羰基氨基，特別是氰基苯基，更特別是間-氰基苯基；及被雙取代的苯基，其中一個取代基為C1-C4烷氧基或二(C1-C4烷基)氨基羰基甲氧基，優(yōu)選與連接R3與式I所示分子的其它部分的鍵呈鄰位，另一個取代基優(yōu)選與C1-C4烷氧基呈對位，為C1-C4烷氧基、鹵素、氰基或C1-C4烷基。當(dāng)R3為被任選取代的苯氧基取代的C1-C4烷基時，苯氧基的取代基可為，例如1、2或3個選自下列的取代基鹵素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基羰基。當(dāng)R3為雜環(huán)基團時，該基團可以為例如，含有5-11個環(huán)原子、其中有1、2、3或4個(優(yōu)選一或兩個)為選自氮、氧或硫的雜原子的基團，例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基，或5-、6-或7-元的與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基，環(huán)上優(yōu)選有一或兩個氧或氮環(huán)原子，所述雜環(huán)基團可任選被選自下列的取代基取代鹵素、任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-SO2-C1-C8烷基，C3-C10環(huán)烷基，苯基，苯基-C1-C4烷基及C2-C4-炔基。當(dāng)R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基團時，所述基團可以為例如，含有一個5元或6元環(huán)的基團，環(huán)上有1、2或3個雜原子，任選與苯環(huán)稠合，例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或苯并哌啶基，任選被一或多個選自下列的取代基取代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10環(huán)烷基及鹵素。當(dāng)R1為被任選取代的C1-C8烷基時，該基團優(yōu)選為任選取代的C1-C4烷基，特別是C1-C4烷基或被取代的甲基或乙基。當(dāng)R1被環(huán)狀有機基團取代時，后者可以是碳環(huán)或雜環(huán)基團，例如C3-C15碳環(huán)基團或有一或多個(優(yōu)選1、2或3個)選自氮、氧及硫的環(huán)雜原子的5-元至7-元的雜環(huán)基團。C3-C15碳環(huán)基團可以為，例如有3-8個碳原子的環(huán)脂肪族基團，優(yōu)選C5-或C6環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基或環(huán)己基。C3-C15碳環(huán)基團也可以為例如C6-C15芳族基團，例如未取代的或被選自下列基團的取代基取代的苯基C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、鹵素、氰基、-CON(R4)R5、-SO2N(R4)R5或C1-C8烷基磺酰氨基，其中R4及R5如上文中所定義。雜環(huán)基團的環(huán)上可有一個氮、氧或硫原子，或有兩個氮原子，或一個氧原子及一或兩個氮原子，或一個硫原子及一或兩個氮原子。雜環(huán)基團優(yōu)選雜環(huán)芳基，特別是5元或6元的雜環(huán)基，例如呋喃基、咪唑基、噻唑基或吡啶基。優(yōu)選的實施方案中包括那些其中R1為氫或被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基的方案。在此說明書中及如下的權(quán)利要求中，除非上下文需要，詞匯“含有”和“包括”指包括所述的整體或步驟或整體或步驟的組合，但不排除任一其它整體或步驟或整體或步驟的組合。優(yōu)選的化合物包括那些以游離形式或鹽形式存在的式I化合物，其中Ar為被一或兩個選自鹵素及C1-C8烷基的取代基取代的苯基；R1為氫、任選被羥基或C1-C8烷氧基取代的C1-C4烷基、酰氧基、被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上可任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺?；虮惠粱〈腃1-C8烷基；R2為氫或C1-C8烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C8烷基，或被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺?；?，或被萘基取代的C1-C8烷基；或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C8環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子)的雜環(huán)基，或苯基、芐基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷硫基、二(C1-C8烷基)氨基或C1-C8烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該基團含有一個任選與苯環(huán)稠合的N-雜環(huán)；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧或硫；且m為1、2、3或4。特別優(yōu)選的化合物包括那些以游離或鹽形式存在的化合物，其中Ar為被一或兩個選自鹵素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基；R1為氫、任選被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、酰氧基、被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?、或被萘基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?，或被萘基取代的C1-C4烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C5-C8環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子)的雜環(huán)基，或苯基、芐基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該基團含有一個任選與苯環(huán)稠合的N-雜環(huán)；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧或硫；且m為1、2、3或4。第二個方面，本發(fā)明提供游離形式或鹽形式的式I化合物，其中Ar為任選被一或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基C1-C8烷氧基、酰氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或一個環(huán)上有3-15個原子的單價的環(huán)狀有機基團；R2為氫或C1-C8烷基且R3為被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C10環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中1-4個為雜原子)的雜環(huán)基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、?；⑾趸?、-SO2NH2、任選被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、-SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、任選在氮原子上被C1-C8烷基取代的C1-C8酰氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子(其中1、2或3個為雜原子)的雜環(huán)基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、?；?、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4，且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1、p+q＝1，且當(dāng)n為0時，那么p為0。優(yōu)選的游離形式或鹽形式的式I化合物包括這樣的化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、酰氧基、被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?，或被萘基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?，或被萘基取代的C1-C4烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C5-C8環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子)的雜環(huán)基團，或苯基、芐基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基，或R2和R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該基團含有一個任選與苯環(huán)稠合的N-雜環(huán)；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧；且m為2、3或4。在第三個方面，本發(fā)明提供游離形式或鹽形式的式I化合物，其中Ar為任選被一或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、酰氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或環(huán)上有3-15個原子的單價的環(huán)狀有機基團；R2為氫或C1-C8烷基且R3為被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C10環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中1-4個為雜原子)的雜環(huán)基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、?；?、硝基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、酰氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或二(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子(其中1、2或3個為雜原子)的雜環(huán)基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、?；?、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4；且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1，且當(dāng)n為0時，那么p為0。優(yōu)選的游離形式或鹽形式的式I化合物包括這樣的化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?或被萘基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基，或被萘基取代的C1-C4烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C5-C8環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子)的雜環(huán)基團，或苯基、芐基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該基團含有一個任選與苯環(huán)稠合的N-雜環(huán)；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧；及m為2、3或4。特別優(yōu)選的游離形式或鹽形式的式I化合物包括(1)式II化合物其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位于基團X的對位；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)或被萘基取代的C1-C4烷基；R3為被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氰基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基羰基氨基或C1-C4烷氧基，或R3為任選被氟取代的萘基，或R3為被苯氧基取代的C1-C4烷基，該苯氧基任選被一或兩個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基羰基，或R3為被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基(其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基)，或R3為含有一個5元或6元雜環(huán)(其中一或兩個環(huán)原子為選自氮、氧及硫的雜原子)的任選與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基團，該苯環(huán)任選被一或兩個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷氧基及C1-C4烷基羰基；X為-O-；且m為2或3。(2)式III化合物其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位于基團X的對位；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基且R3為C5-C9環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子(其中一或兩個為氮或氧原子)的雜環(huán)基團，任選被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基氟、氯、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基，在苯基上被一或兩個選自鹵素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基-C1-C4烷基、被萘基取代的C1-C4烷基，或含有一個與其稠合的苯并基團的C5-C6環(huán)烷基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個與任選被至多2個C1-C4烷氧基取代的苯環(huán)稠合的6元N-雜環(huán)；X為-O-或-C(＝O)-；且m為2或3。(3)式III化合物，其中Ar為在基團X的對位被氯取代的苯基，并任選在基團X的間位被氯取代；R1為氫或被羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4-酰氧基取代的C1-C4烷基；R2為氫；R3為一個有5-11個環(huán)原子(其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子)的雜環(huán)基團，優(yōu)選含有5個原子(其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子)、被一或兩個選自下列的取代基取代的雜環(huán)基C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基及-SO2-C1-C4烷基，或R3為任選被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氰基、任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、氨基羰基、-SO2NH2、-SO2-C1-C4烷基及在氮原子上任選被C1-C4烷基取代的C1-C4-酰氨基；X為-O-、-CH2-或-C(＝O)-；且m為2。(4)式IIIa化合物其中Ar為苯基，其任選在基團X的對位被氟或氯取代和/或任選在基團X的間位被氟、氯或被C1-C4烷基取代；R1為氫或任選被羥基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基；R3為C3-C6環(huán)烷基，或R3為一個有5-11個環(huán)原子(其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子)的雜環(huán)基團，優(yōu)選含有5個原子(其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子)、被一或兩個選自C1-C4烷基及C3-C6環(huán)烷基的取代基取代的雜環(huán)，或R3為被C1-C4烷氧基取代的苯基；X為-O-、-CH2-或-C(＝O)-；Y為O或S；且m為1或2。(5)式IV化合物其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，其中所述取代基之一在基團X的對位；R1為氫或被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R3為任選被鹵素、C1-C4烷基或氰基取代的苯基，或R3為有5-10個環(huán)原子的芳族N-或S-雜環(huán)基團，或R3為苯基-C1-C4烷基；X為-O-；且m為2或3。式I所代表的化合物可以形成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式I化合物藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機酸鹽，例如氫鹵酸鹽例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽，硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；及有機酸鹽，例如脂肪族單羧酸鹽例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽及丁酸鹽，脂肪族羥基酸鹽例如乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或蘋果酸鹽，二羧酸鹽例如馬來酸鹽或琥珀酸鹽，芳族羧酸鹽例如苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽，芳族羥基酸鹽例如鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1-羥基萘-2-甲酸鹽或3-羥基萘-2-甲酸鹽，及磺酸鹽例如甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。這些鹽可以用已知的鹽形成方法從式I化合物制備。含有酸性基團例如羧基的式I化合物，可以與堿、特別是藥學(xué)上可接受的堿(例如本領(lǐng)域熟知的堿)形成鹽；適當(dāng)?shù)倪@樣的鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或與氨或藥學(xué)上可接受的有機胺或雜環(huán)堿例如乙醇胺、芐基胺或吡啶形成的鹽。這些鹽可以用已知的鹽形成方法從式I化合物制備。當(dāng)R1不為氫時，式I中R1所連接的碳原子不對稱，這種情況下化合物以單獨的光學(xué)活性的異構(gòu)體形式或其混合物形式存在，例如外消旋或非對映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包含單獨的光學(xué)活性的R及S異構(gòu)體，也包括其混合物，例如外消旋的或非對映異構(gòu)體混合物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為在下文實施例中描述的化合物。本發(fā)明也提供制備式I化合物的方法，其包括(i)(A)制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2為氫，使式V化合物其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式VI化合物反應(yīng)Y＝C＝N-R3VI其中Y及R3如上文中所定義，條件為當(dāng)R1含有一個活性官能團時，它可以為被保護形式，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(B)制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2為氫或C1-C8烷基，使式VII化合物其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式VIII化合物反應(yīng)其中R2及R3如上文中所定義，或且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(C)制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，使式IX化合物其中Ar及X如上文中所定義，與式X化合物反應(yīng)其中m、R1及Y如上文中所定義，R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子(其中1、2或3個為雜原子)的雜環(huán)基團，且L為鹵素，優(yōu)選溴；(D)制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0且Y為氧，使式IX化合物(其中Ar及X如上文中所定義)，與式XI化合物反應(yīng)其中L、m、R1及R3如上文中所定義；(E)制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0且Y為氧，使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定義)，與式XII化合物反應(yīng)其中R3如上文中所定義，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(F)制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0、R2為氫及Y為氧，使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定義)，與式XIII化合物反應(yīng)其中R3如上文中所定義，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1合有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(G)制備式I化合物，其中n為0、p為0且q為1，使式IX化合物(其中Ar及X如上文中所定義，以氫鹵酸鹽形式)與式XIV化合物反應(yīng)其中L、m、R1及R3如上文中所定義；(H)制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且Y為氧，使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定義)與式XV化合物反應(yīng)其中R2及R3如上文中所定義；或(I)制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0、Y為氧且R2為C1-C8烷基或C3-C10環(huán)烷基，使式V化合物(其中Ar、X、m及R1如上文中所定義)與式XVI化合物反應(yīng)其中R2為C1-C8烷基或C3-C10環(huán)烷基、R3如上文中所定義及Z為鹵素，條件為當(dāng)R1含有一個活性官能團時，它可以為被保護形式，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護官能團時，那么用氫置換該保護基團；及(ii)回收游離形式或鹽形式的產(chǎn)物。方法變通方案(A)可以由已知的胺與異氰酸酯反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)最好在有機溶劑中進行，例如鹵代烴如二氯甲烷(DCM)，或醚例如二氧雜環(huán)己烷。反應(yīng)溫度可以為例如從0至100℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(B)可以由已知的氨基甲酸苯基酯與胺反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)最好在有機溶劑中進行，例如二甲基亞砜(DMSO)。反應(yīng)溫度可以為例如從0至100℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(C)可以由已知的雜環(huán)仲胺與鹵代烷基脲反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)通常在叔胺存在的條件下，在式IX化合物鹽酸鹽和式X化合物之間進行。反應(yīng)最好在有機溶劑中進行，例如鹵代烴例如DCM。反應(yīng)溫度可以為例如從0至100℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(D)可以由已知的雜環(huán)仲胺與N-(鹵代烷基)酰胺反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)通常在叔胺存在的條件下，在式IX化合物鹽酸鹽和式XI化合物之間進行。反應(yīng)最好在有機溶劑例如乙腈中進行。反應(yīng)溫度可以為例如從0至100℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(E)可以由已知的胺與酰鹵酸形成酰胺的反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)。方法變通方案(F)可以由已知的形成酰胺的方法來實現(xiàn)，例如在叔胺及肽偶合試劑存在的條件下，反應(yīng)最好在有機溶劑中進行，例如鹵代烴例如DCM。反應(yīng)溫度可以為例如從0至40℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(G)可以由已知的雜環(huán)仲胺與N-(鹵代烷基)磺酰胺反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)通常在叔胺存在的條件下，最好在有機溶劑例如乙腈中進行。反應(yīng)溫度可以為例如從0至100℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(H)可以由已知的胺與氨基甲酸苯基酯的反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)最好在有機溶劑例如二甲基亞砜(DMSO)中進行。反應(yīng)溫度可以為例如從20至100℃，最好是環(huán)境溫度。方法變通方案(I)可以由已知的胺與鹵代-甲酰胺形成酰胺的反應(yīng)的方法或類似的方法來實現(xiàn)，例如在下文實施例中所描述的方法。反應(yīng)溫度可以為例如從0至40℃，最好是環(huán)境溫度。式V化合物可以通過使式IX化合物與式XVII化合物反應(yīng)來制備其中R1、L及m如上文中所定義，條件為當(dāng)R1含有一個活性官能團例如羥基時，該活性基團可以為被保護的形式，例如以叔丁氧基形式被保護的羥基，且R9為氫或胺保護基團，例如叔丁氧基羰基，且當(dāng)R9為保護基團時，產(chǎn)物中的R9用氫置換，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；當(dāng)R9為氫時，式XVII化合物與式IX化合物的鹽之間的反應(yīng)可以按US4559349中描述的方法進行。當(dāng)R9為保護基團時，式XVII化合物及式IX化合物之間的反應(yīng)可以按已知的方法進行，例如在叔有機堿、例如三乙基胺或1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在的條件下，最好在惰性有機溶劑中，例如極性溶劑如二甲基甲酰胺，適宜的反應(yīng)溫度為從0至40℃，優(yōu)選環(huán)境溫度。用氫置換保護基團R9可以采用已知的方法來實現(xiàn)，例如，當(dāng)R9為叔丁氧基羰基時，用羧酸例如三氟乙酸處理。置換R1中的保護基團可以采用已知的方法來實現(xiàn)，例如，當(dāng)R1含有以醚基形式被保護的羥基(例如叔丁氧基)時，用HBr在羧酸例如乙酸中處理；當(dāng)R9為保護基團時，此處理也用氫置換R9.在此涉及的被保護的官能團或保護基團中，保護基團可以根據(jù)官能團的性質(zhì)選擇，例如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，JohnWiley&SonsInc，SecondEdition，1991中的描述，該文獻也描述了適于用氫置換保護基團的方法。式VI化合物可由商業(yè)獲得或按已知的方法制備。式VII化合物可以在堿例如叔胺存在的條件下，通過使式V化合物與氯代甲酸苯酯反應(yīng)來制備，例如在下文實施例中描述的方法。式VIII化合物可由商業(yè)獲得或按已知的方法制備。其中X為-O-的式IX化合物可以通過在氫化鈉存在的條件下，使式XVIII化合物與式Ar-OH化合物反應(yīng)來制備，其中Ar如上文中所定義且R10為保護基團，并用氫置換產(chǎn)物中的R10。反應(yīng)可以在惰性有機溶劑例如DMF中進行。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度可以為從20℃至150℃，最好為50-70℃。用氫置換R10可以按已知的方法進行，例如當(dāng)R10為二芐基時，使式XVII化合物與Ar1-OH的反應(yīng)產(chǎn)物與氯代甲酸1-氯代乙酯反應(yīng)，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度為10-30℃，最好于室溫。其中X為-C(＝O)-的式IX化合物，可以通過使式XIXa化合物或式XIXb化合物或與式XX化合物反應(yīng)來制備Ar＝MgBrXX其中Ar及R10如上文中所定義，且用氫置換產(chǎn)物中的R10。式XIXa/b化合物與式XX化合物的反應(yīng)可以在惰性有機溶劑中進行，例如醚如THF和/或乙醚；適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度可以為從-10℃至10℃，最好從-5至5℃。產(chǎn)物中的R10用氫置換可以按在上文中描述的方法進行。其中X為-CH2-的式IX化合物為新的化合物，可以通過還原其中X為-C(＝O)-的式IX化合物來制備，例如采用已知的還原方法。優(yōu)選的方法包括還原成相應(yīng)的醇類、轉(zhuǎn)化為碘化物(iodine)然后還原。式X化合物可以通過使式XXI化合物與式H-N(R2)R3化合物反應(yīng)來制備，其中L、R1、R2及R3如式X中所定義，例如在下文實施例中所描述的方法。式XI化合物可以通過使式XXII化合物與式XIII化合物反應(yīng)來制備，例如在下文實施例中所描述的方法。式XII化合物及式XIII化合物為已知化合物或可采用已知的方法制備。式XIV化合物可以通過使式XXII化合物與式R3SO2Cl化合物反應(yīng)來制備，例如在下文實施例中所描述的方法。式XV、XVI、XVII、XVIII化合物為已知化合物或可采用已知的方法制備。式XIXa化合物可以通過使式XXIII化合物與O，N-二甲基羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)來制備，在肽偶合試劑例如二-咪唑-1-基-甲酮存在的條件下，最好在惰性有機溶劑例如THF中，適于在回流溫度反應(yīng)。式XIXb、XX、XXI、XXII及XXIII化合物為已知化合物或可采用已知的方法制備。游離形式的式I化合物可以以常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽形式的化合物，且反之亦然。游離形式或鹽形式的化合物可以以水合物或含有結(jié)晶溶劑的溶劑化物的形式獲得。式I化合物可從反應(yīng)混合物中回收并用常規(guī)的方法純化。異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體，可以用常規(guī)的方法獲得，例如通過分級結(jié)晶或從相應(yīng)的不對稱取代(例如光學(xué)活性)的原料進行不對稱合成獲得。游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物(在下文中可互換的稱作本發(fā)明的化合物)為有用的藥物。因此，本發(fā)明也提供用作藥物的游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物。本發(fā)明的化合物作為CCR-3受體拮抗劑，可以抑制炎性細胞特別是嗜曙紅細胞的滲透和活化，并抑制過敏反應(yīng)。本發(fā)明化合物的抑制性質(zhì)在如下測定試驗中證明。CCR-3結(jié)合測定試驗在該測定中，測定本發(fā)明的化合物對人嗜酸性粒細胞趨化因子(eotaxin)與人CCR-3結(jié)合的影響。采用麥胚凝集素(WGA)和聚乙烯toluidene(PVT)SPA珠(可自Amersham獲得)，通過WGA和細胞表面的糖蛋白的糖殘基之間的特異性反應(yīng)，來捕獲表達人CCR-3的重組細胞。[125I]-人嗜酸性粒細胞趨化因子(可自Amersham獲得)可以特異性地與CCR-3受體結(jié)合使[125I]人嗜酸性粒細胞超化因子密切臨近SPA珠。該臨近作用可以使[125I]-人嗜酸性粒細胞趨化因子發(fā)射的-粒子激發(fā)所述珠產(chǎn)生熒光團，從而產(chǎn)生光。而溶液中的游離的[125I]-人嗜酸性粒細胞趨化因子沒有與閃爍體密切臨近，因此不會產(chǎn)生光。所以，可以將閃爍計數(shù)作為測定受試化合物抑制嗜酸性粒細胞趨化因子與CCR-3結(jié)合的指標(biāo)。制備測定緩沖液將5.96克HEPES及7.0克氯化鈉溶解于蒸餾水中，加入1MCaCl2(1ml)水溶液及1MMgCl2(5ml)水溶液。用NaOH將溶液的pH值調(diào)為7.6，用蒸餾水將溶液的終體積調(diào)整為1L。然后將5克牛血清白蛋白及0.1克疊氮化鈉溶解于該溶液，得到的緩沖液于4℃儲存。在使用當(dāng)天每50毫升緩沖液加入一片CompleteTM蛋白酶抑制劑混合(cocktail)片(可自Boehringer獲得)。制備均化緩沖液Tris-堿(2.42克)溶解于蒸餾水，用鹽酸將pH值調(diào)為7.6，用蒸餾水將溶液稀釋至終體積為1L。于4℃存儲所得緩沖液。在使用當(dāng)天每50毫升緩沖液加入一片CompleteTM蛋白酶抑制劑混合片(可自Boehringer獲得)。制備膜采用不含酶的細胞解離緩沖液，將穩(wěn)定表達CCR3的匯合生長的大鼠嗜堿性白血病細胞(RBL-2H3)從組織培養(yǎng)燒瓶中分離出來，重新懸浮于磷酸鹽緩沖液中。將細胞離心分離(800g，5分鐘)，每克細胞采用1毫升均化緩沖液，將顆粒重新懸浮于冰冷的均化緩沖液中并在冰上孵育30分鐘。細胞在玻璃臼中杵10次并在冰上均化。離心分離(800g，5分鐘，4℃)勻漿，進一步離心分離(48,000g，30分鐘，4℃)上清液，并將沉淀重新溶解于含有10％(v/v)甘油的均化緩沖液中。膜制備物的蛋白質(zhì)含量根據(jù)Bradford方法(Anal.Biochem.(1976)72248)測定，分份快速冷凍并存儲于-80℃。測定實驗在OptiplateTM微量培養(yǎng)板(得自CanberraPackard)每孔250μl終體積中進行。在選取的OptiplateTM孔中加入50μl受試化合物于含有5％DMSO的測定緩沖液中的溶液(濃度從0.01nM至10μM)。將50μl含有5％DMSO的測定緩沖液加入其它選取的孔中以測定總結(jié)合。將處于含有5％DMSO的測定緩沖液中的50μl100nM的人嗜酸性粒細胞趨化因子(得自R&DSystem)加入其他選取的孔中以測定非特異結(jié)合。向所有的孔中，以250pM濃度(以獲得每孔50pM的最終濃度)加入處于含有5％DMSO的測定緩沖液中的50μl[125I]-人嗜酸性粒細胞趨化因子(得自Amersham)、加入處于測定緩沖液中的50μlWGA-PVTSPA珠(以獲得每孔1.0毫克珠的最終濃度)和處于測定緩沖液中的濃度為100μg的蛋白質(zhì)的100μl膜制備物(以獲得每孔10μg蛋白質(zhì)的最終濃度)。然后培養(yǎng)板于室溫孵育4小時。采用TopSeal-STM密封膠帶(得自CanberraPackard)、按照生產(chǎn)商的說明密封培養(yǎng)板。采用CanberraPackardTopCountTM閃爍計數(shù)器計數(shù)所得閃爍，每孔計數(shù)1分鐘。受試化合物抑制50％活性的濃度(IC50)用常規(guī)的方法從濃度-抑制曲線測定。在如上測定試驗中，如下實施例中的化合物的IC50值一般低于1μM。例如，實施例16、26、37、45、83、88、99、122、134、190及195中的化合物的IC50值分別為0.103μM、0.007μM、0.018μM、0.011μM、0.005μM、0.006μM、0.007μM、0.022μM、0.012μM、0.011μM及0.002μM。相對于對α-1腎上腺素受體的結(jié)合抑制而言，大部分實施例化合物顯示出對CCR-3結(jié)合抑制的選擇性。某些化合物，例如實施例190化合物，也是組胺H1拮抗劑。本發(fā)明的化合物對α-1腎上腺素受體結(jié)合的抑制性質(zhì)可通過如下試驗測定切開雄性Sprague-Dawley大鼠(175-200克)的腦皮質(zhì)并用玻璃/特氟隆均化器將其在10體積冰冷的0.32M蔗糖(含有1mM的二水合MgCl2及1mMK2HPO4)中均化。于1000xg離心分離膜15分鐘，丟棄沉淀并重復(fù)離心分離。合并上清液并于18,000xg離心分離15分鐘。沉淀在10體積水中滲透壓沖擊，并在冰上保持30分鐘。于39,000xg離心分離懸浮液20分鐘，重新懸浮于含有20mMTris的pH值7.4的Krebs-Henseleit緩沖液中(1.17mM無水MgSO4，4.69mMKCl，0.7mM無水K2HPO4，0.11MNaCl，11mMD-葡萄糖及25mMNaHCO3)并于-20℃保持2天。然后于20-23℃解凍膜，用Krebs-Henseleit緩沖液離心(于18,000xg，15分鐘)洗滌三次，使其于4℃過夜并再洗滌三次。最終的沉淀用125ml/100膜相同的緩沖液懸浮于玻璃/特氟隆均化器中。取樣測定蛋白質(zhì)濃度(用γ球蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)BradfordAssay法進行測定)，剩余部分分份并存儲于-80℃。所得膜進行放射配體結(jié)合測定試驗。測定試驗以一式三份采用含有[125I]-HEAT(Amersham)(40pM，Kd58.9±18.7pM)、未標(biāo)記的受試化合物及膜(57.1μg/毫升)的96孔培養(yǎng)板進行，得到250μl最終體積(測定緩沖液含有50mMTris-堿及0.9％(w/v)NaCl，pH7.4)。培養(yǎng)板于37℃孵育60分鐘，然后在WhatmanTMGF/C96孔過濾板上快速真空過濾。然后采用BrandelCell收集器(Gaithersburg，MD)，用10ml冰冷的測定緩沖液將每個培養(yǎng)板洗滌三次。培養(yǎng)板于50℃干燥3小時后，在每個孔中加入40μl的Microscint20，培養(yǎng)板于室溫進一步孵育20分鐘，殘余的放射性由PackardTopCountNXTTM閃爍計數(shù)器計數(shù)。受試化合物儲備液首先溶解于100％DMSO中，并用測定緩沖液稀釋至所需濃度，得到1％(v/v)DMSO。受試化合物抑制50％活性的濃度(IC50)用常規(guī)的方法從濃度-抑制曲線測定。因為本發(fā)明的化合物對CCR-3結(jié)合有抑制作用，所以它們可用于治療由CCR-3介導(dǎo)的疾病，特別是炎性或過敏性疾病。根據(jù)本發(fā)明，所述治療可以是對癥性或預(yù)防性的。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而，例如，減輕組織損害、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病惡化。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或病因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動性哮喘、職業(yè)性哮喘及細菌或病毒感染導(dǎo)致的哮喘。治療哮喘也應(yīng)當(dāng)理解為包括對各種宿主的治療，例如年齡小于4或5歲、有哮喘癥狀并診斷為或可診斷為“哮喘嬰兒(wheezyinfant)”，一種引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注且目前被認為是哮喘的初期或早期階段的患者類型(為方便起見，這種特別的哮喘病稱作“哮喘嬰兒綜合征”)。哮喘的預(yù)防治療效果表現(xiàn)在降低了癥狀發(fā)作的頻率和嚴(yán)重性，例如急性哮喘或支氣管痙攣的發(fā)作，改善肺功能或改善呼吸道高反應(yīng)性。它可進一步表現(xiàn)在降低了對其他癥狀治療的需要，即當(dāng)哮喘發(fā)生時控制或終止癥狀發(fā)作的治療，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。這種對哮喘的預(yù)防效用在易于發(fā)生“morningdipping”的患者中表現(xiàn)特別明顯?！癕orningdipping”被認為是一種哮喘綜合征，占哮喘患者中的很大一部分并以哮喘發(fā)作為特征，例如在早上4至6點，即在遠離一個任一先前施用的癥狀哮喘治療通常的治療時間點。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括急性肺損傷(ALI)、急性/成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、呼吸道或肺疾病(COPD，COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之關(guān)聯(lián)的呼吸困難，肺氣腫，以及其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療引起的呼吸道高反應(yīng)性的惡化。本發(fā)明也適用于治療各種類型或病因的支氣管炎，包括例如，急性、花生性的、卡他性的、格魯布性的、慢性的或癆病樣的支氣管炎。本發(fā)明適用的另外的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或病因的塵肺癥(通常是職業(yè)性的肺炎性疾病，經(jīng)常伴有呼吸道阻塞，包括慢性或急性的，并伴隨著重復(fù)性吸入灰塵而發(fā)生)，包括例如，鋁塵肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅塵肺、煙塵肺及棉塵肺。由于它們的抗炎癥活性，特別是對嗜曙紅細胞的活性有抑制作用，本發(fā)明的化合物也可用于治療與嗜曙紅細胞有關(guān)的疾病，例如嗜曙紅細胞過多，特別是與嗜曙紅細胞有關(guān)的呼吸道疾病(例如包括肺組織的病態(tài)嗜曙紅細胞滲透)包括超嗜曙紅細胞過多從而影響呼吸道和/或肺以及，例如，Lffler’s綜合征引起的或伴隨的與嗜曙紅細胞有關(guān)的呼吸道疾病，嗜曙紅細胞肺炎，寄生的(特別是后生動物)感染(包括局部嗜曙紅細胞過多)，野馬肺曲霉病，結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括Churg-Strauss綜合征)，嗜曙紅細胞肉芽瘤及藥物反應(yīng)引起的影響呼吸道的嗜曙紅細胞-有關(guān)的疾病。本發(fā)明的化合物也可用于治療炎性或過敏性皮膚疾病，例如牛皮癬、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、簇型斑禿癥、紅斑多態(tài)癥、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癲風(fēng)、超敏性脈管炎、風(fēng)疹、大疤類天瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松懈癥，及其它炎性或過敏性皮膚疾病。本發(fā)明的化合物可也用來治療其它疾病，特別是炎性疾病，例如，治療眼病例如結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎，及春天結(jié)膜炎，鼻病包括過敏性鼻炎，例如萎縮性、慢性或季節(jié)性鼻炎，炎性胃腸疾病例如腸炎如潰瘍性結(jié)腸炎及局限性回腸炎，骨及關(guān)節(jié)疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、僵硬脊椎炎及全身硬化，及其它疾病例如動脈硬化、多發(fā)性硬化、糖尿病(I型)、重癥肌無力、IgE過多綜合征及急性及慢性移植排斥反應(yīng)，例如心臟、腎臟、肝臟、肺或骨髓移植后的排斥反應(yīng)。本發(fā)明的化合物對炎性疾病(例如炎性呼吸道疾病)的抑制效果，可以通過有呼吸道炎癥或其它炎性疾病的動物模型來證明，例如小鼠或大鼠模型，例如Szarka等在J.Immunol.Methods(1997)20249-57中；Renzi等在Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939中；Tsuyuki等在J.ClinInvest.(1995)962924-2931中；及Cernadas等在(1999)Am.J.Respir.CellMol.Biol.201-8中所描述。本發(fā)明的化合物也可作為共治療劑與其它藥物一起使用，例如抗炎、支氣管擴張或抗組胺藥物，特別是用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如上文中提及的那些疾病，例如作為這些藥物治療活性的增強劑，或減少這些藥物所需劑量或副作用的一種方法。本發(fā)明的化合物可以與其它藥物混合成固定的藥物組合物，或可先于、同時或后于其它藥物單獨給藥。這樣的抗炎藥物包括類固醇，特別是糖-皮類固醇例如可滅喘(budesonide)、倍氯米松(beclamethasone)、氟替卡松(fluticasone)、環(huán)索奈德(ciclesonide)或莫美他松(mometasone)，LTB4拮抗劑例如那些在US5451700中描述的，LTD4拮抗劑例如孟魯司特(montelukast)及扎魯司特(zafirlukast)，多巴胺受體激動劑例如卡麥角林(cabergoline)，瑞力(bromocriptine)，羅匹尼羅(ropinirole)及4-羥基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鵠乙基]-氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其藥學(xué)上可接受的鹽(鹽酸鹽為Viozan-AstraZeneca)，及PDE4抑制劑例如Ariflo(GlaxoSmithKline)，Roflumilast(BykGulden)，V-11294A(Napp)，BAY19-8004(Bayer)，SCH-351591(Schering-Plough)，Arofylline(AlmirallProdesfarma)及PD189659(Parke-Davis)。這樣的支氣管擴張藥物包括抗膽堿能的或抗蕈毒堿(muscarinic)試劑，特別是異丙托溴銨，氧托溴銨及噻托溴銨，及β-2腎上腺素受體激動劑例如舒喘寧，特布他林，沙美特羅及，特別是，福莫特羅及其藥學(xué)上可接受的鹽，及PCT國際公布WO00/75114的式I化合物(游離形式或鹽形式或溶劑化物形式)，該文獻在此引作參考，優(yōu)選其實施例的化合物，特別是下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。共治療抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪，對乙酰氨基酚，延胡索酸氯馬斯汀，異丙嗪，氯雷替定(loratidine)，地氯雷替定(desloratidine)，二苯安明及鹽酸非索非那定。本發(fā)明的化合物與類固醇、β-2激動劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合可以例如，用于治療COPD或特別是哮喘。本發(fā)明的化合物與抗膽堿能的或抗蕈毒堿劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動劑或LTB4拮抗劑的組合可以用于例如，治療哮喘或特別是COPD。本發(fā)明的化合物與抗炎藥物的其它有用的組合是與其它趨化因子受體的拮抗劑組合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5拮抗劑例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125，SCH-55700及SCH-D，Takeda拮抗劑例如氯化N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨(TAK-770)，在US6166037(特別是權(quán)利要求18及19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)及WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)中描述的CCR-5拮抗劑。因此，本發(fā)明也提供治療由CCR-3引起的疾病的方法，例如炎性或過敏性疾病，特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病，該方法包括將有效量的上文所述的式I化合物以游離的或其藥學(xué)上可接受的鹽形式施用于需要的宿主，特別是人。在另一方面，本發(fā)明提供上文所述的式I化合物的游離的或其藥學(xué)上可接受的鹽形式用于制備藥物中的用途，該藥物用于治療由CCR-3引起的疾病，例如炎性或過敏性疾病，特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病。本發(fā)明的化合物可經(jīng)任一適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，例如口服，如以片劑或膠囊形式；腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)注射；吸入給藥，例如用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病；經(jīng)鼻給藥，例如用于治療過敏性鼻炎；皮膚局部給藥，例如用于治療特應(yīng)性皮炎；或直腸給藥，例如用于治療炎性腸疾病。在另一方面，本發(fā)明也提供含有游離的或其藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物作為其活性成份的藥物組合物，該組合物任選含有藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。該藥物組合物可含有共治療劑，例如上文所述的抗炎、支氣管擴張或抗組胺藥。這樣的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域已知的常規(guī)稀釋劑或賦形劑及技術(shù)制備。因此，口服藥可包括片劑及膠囊。局部給藥可采用如下形式霜劑、膏劑、凝膠劑或透皮輸送系統(tǒng)，例如貼劑。吸入的藥物組合物可含有氣溶膠或其它霧化制劑或干粉制劑。當(dāng)藥物組合物含有氣溶膠劑時，優(yōu)選含有例如，氫氟烷烴(HFA)拋射劑例如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并可含有一或多種本領(lǐng)域已知的共溶劑，例如乙醇(至多20％重量份)，和/或一或多種表面活性劑例如油酸或山梨聚糖三油酸酯，和/或一或多種填充劑例如乳糖。當(dāng)藥物組合物含有干粉制劑時，優(yōu)選含有，例如，含有至多10微米直徑大小的式I化合物，任選含有所需顆粒大小的稀釋劑或載體例如乳糖，以及保護產(chǎn)物不受潮濕作用而性能退化的化合物。當(dāng)藥物組合物含有霧化劑時，優(yōu)選含有，例如溶解于或懸浮在含水溶媒中的式I化合物，共溶劑例如乙醇或丙二醇及穩(wěn)定劑(可以是表面活性劑)。本發(fā)明包括(A)可吸入形式的本發(fā)明的化合物，例如氣溶膠或其它可霧化藥物組合物，或可吸入微粒形式，例如微粉化形式，(B)含有可吸入形式的本發(fā)明化合物的可吸入藥物；(C)含有可吸入形式的本發(fā)明的化合物及吸入裝置的藥物產(chǎn)品；及(D)含有可吸入形式的本發(fā)明的化合物的吸入裝置。根據(jù)本發(fā)明，化合物的劑量當(dāng)然應(yīng)根據(jù)如下情況變化，例如，要治療的特殊疾病、預(yù)期的效果及給藥模式?？偟膩碚f，適當(dāng)?shù)奈肴談┝繛?.01-30毫克/公斤，適當(dāng)?shù)目诜談┝繛?.01-100毫克/公斤。本發(fā)明通過下列實施例進一步舉例說明。實施例1-19式II化合物如表中所示，制備方法如下文中所描述。表中也給出了特征質(zhì)譜數(shù)據(jù)。除實施例7中X為C＝O外，其余實施例中X為O；式II中m的值為2?；衔锒紴橛坞x形式。實施例20-57式III化合物如下表所示，制備方法如下文中所描述。表中也給出了特征質(zhì)譜數(shù)據(jù)。除實施例34、37及49中X為C＝O外，其余實施例中X為O。除實施例54中R2為CH3和實施例55中R2及R3與連接的氮原子一起形成R3欄中所示的基團外，其余實施例中R2為氫。式III中m的值，在實施例20-56中為2，在實施例57中為3。實施例24-25、27、29-33及36為三氟乙酸鹽形式；其它為游離形式。實施例58-65式VI化合物如下表所示，制備方法如下文中所描述。表中也給出了熔點及/或質(zhì)譜特征數(shù)據(jù)。所有這些實施例的式IV中m的值為2，R1為氫且X為O。化合物都為游離形式。實施例66-128R2為氫且m為2的式III化合物如下表所示，制備方法如下文中所描述。表中也給出了熔點及/或質(zhì)譜特征數(shù)據(jù)。實施例77及92為三氟乙酸鹽形式，其它為游離形式。實施例129-203式IIIa化合物其中m為2(實施例129除外，其中的m為1)如下表所示，制備方法如下文中所描述。表中也給出了熔點及/或質(zhì)譜特征數(shù)據(jù)。所有化合物為游離形式。<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="746">實施例ArXR1YR2R3MS</table></tables>制備原料化合物(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇用三氟乙酸(2毫升)處理{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.46克，1.24毫摩爾)的二氯甲烷(6毫升)溶液，于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解于水中。所得水溶液用飽和的NaHCO3水溶液堿化并在二氯甲烷中提取。二氯甲烷經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到透明的油狀(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。[MH]+271.0{1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁基]-氮雜環(huán)丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮用三氟乙酰酸處理{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.188克，0.321毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并于環(huán)境溫度攪拌0.5小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用水及飽和的NaHCO3水溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到{1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁基]-氮雜環(huán)丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮。[MH]+505.2氮雜環(huán)丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮鹽酸鹽(1-二芐基-氮雜環(huán)丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮(19.8克，54.8毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液冷卻至-4℃，用1-氯代乙基氯代甲酸酯(8.0毫升，73.8毫摩爾)處理并使其升溫至環(huán)境溫度。攪拌反應(yīng)混合物18小時后蒸發(fā)。殘留物溶解于甲醇(220毫升)中并于環(huán)境溫度攪拌3.5小時。濃縮甲醇溶液，加入二乙醚沉淀產(chǎn)物。過濾收集沉淀物并在高真空下干燥得到氮雜環(huán)丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮鹽酸鹽。[MH]+195.95其它被取代的苯甲?；s環(huán)丁烷化合物用類似方法制備。(1-二芐基-氮雜環(huán)丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮在氮氣下，用1.0M的溴化4-氯代苯基鎂于二乙醚中溶液(100毫升，100毫摩爾)處理1-二芐基-氮雜環(huán)丁-3-甲腈(23.6克，95毫摩爾)于氯代苯(250毫升)中的溶液1小時，保證溫度不超過30℃。攪拌加熱反應(yīng)混合物至60℃并持續(xù)1小時，然后冷卻回環(huán)境溫度并用飽和的氯化銨水溶液(250毫升)中止反應(yīng)。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將該油狀物溶解于甲醇(300毫升)中，用濃鹽酸(25毫升)處理，并于環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配于乙酸乙酯(250毫升)及飽和的碳酸氫鈉溶液(250毫升)之間。用更多的乙酸乙酯萃取水溶液相，用硫酸鎂及活性炭處理混合的有機相，過濾并蒸發(fā)得到(1-二芐基-氮雜環(huán)丁-3-基)-(4-氯代-苯基)-甲酮。[MH]+361.991-二芐基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷在氬氣下，用在礦物油(40.4毫摩爾)中的60％的氫化鈉分散液處理3，4-二氯代苯酚(4.12克，25.3毫摩爾)的DMF(150毫升)溶液并攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。加入甲磺酸1-二芐基-氮雜環(huán)丁-3-基酯(7.27克，22.96毫摩爾)的DMF(50毫升)溶液，于60℃攪拌反應(yīng)混合物20小時。反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及水之間。有機相用水洗滌(x2)，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶4乙酸乙酯/異己烷)得到1-二芐基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷。[M+H]383.8N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺酰胺先后用二甲基氨基吡啶(0.004克)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液和3-氰基-苯磺酰氯(0.2克，1.0毫摩爾)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液處理溴丙基胺氫溴化物(0.219克，1毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的懸浮液。加入三乙基胺(0.3毫升，2.16毫摩爾)并于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后用水及飽和的NaHCO3水溶液中止反應(yīng)，并在二氯甲烷中萃取。有機相用1MHCl溶液及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到粗N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺酰胺。(13CNMR，100MHz，CDCl3，30.2，32.6，41.9，114.3，117.5，130.7，130.9，131.1，136.3，142.1)。(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-4-氧代-丁酸苯甲酯用二異丙基乙基胺(7.51毫升，41.97毫摩爾)及2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓四氟硼酸鹽(4.49克，13.99毫摩爾)處理(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸1-苯甲酯(5.0克，13.99毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液。向反應(yīng)混合物內(nèi)加入3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(3.06克，13.99毫摩爾)并持續(xù)攪拌3小時。蒸發(fā)二氯甲烷，將殘留物分配于乙酸乙酯及飽和的NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯相用1MHCl溶液及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶1乙酸乙酯/己烷))得到(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-4-氧代-丁酸苯甲酯。[M-BOC]389.0(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯用碘(12.2克，48.1毫摩爾)處理聚合物結(jié)合的三苯基膦(18.25克，54.76毫摩爾)的DCM(100毫升)懸浮液，并于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入咪唑(3.72克，54.7毫摩爾)并進一步攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(6.76克，21.9毫摩爾)的DCM(100毫升)溶液。懸浮液回流攪拌1.5小時，然后通過CeliteTM過濾材料過濾，用DCM洗滌?；旌系挠袡C相用10％硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。采用8％乙酸乙酯于異己烷中的混合物為洗脫劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯。[M-BOC]320.12(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(31.4克，101毫摩爾)(采用Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean；TetrahedronLett.(1991)，32(7)，923-6.的方法制備)的二氯甲烷(280毫升)溶液冷卻至-20℃，加入48％的四氟硼酸水溶液(13.3毫升，101毫摩爾)。劇烈攪拌下在35分鐘內(nèi)滴加2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(50.8毫升，101毫摩爾)的己烷溶液。進一步攪拌30分鐘，10分鐘內(nèi)緩慢加入第二份三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.7毫升，25毫摩爾)。于-20℃，進一步攪拌30分鐘，10分鐘內(nèi)緩慢加入另一份三甲基甲硅烷基重氮甲烷(12.7毫升，25毫摩爾)。這種模式一直持續(xù)到加入了總量127毫升的三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(254毫摩爾)。最后一次加入后，于-20℃攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。然后用水淬滅反應(yīng)混合物并在二氯甲烷中萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑2∶8乙酸乙酯/己烷)得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯，為透明油狀物。[M-BOC]224.19(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁酸苯甲酯用叔丁基二苯基硅烷基氯(1.69毫升，6.5毫摩爾)處理(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-丁酸苯甲酯(1.34克，4.37毫摩爾)(采用Rodriguez，Marc；Linares，Muriel；Doulut，Sylvie；Heitz，Annie；Martinez，Jean等在TetrahedronLett.(1991)，32(7)，923-6中的方法制備)及咪唑(0.88克，13.01毫摩爾)的二甲基甲酰胺(7毫升)溶液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶1乙酸乙酯/己烷)得到(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁酸芐基酯。[M-BOC]448.0(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺在氫氣環(huán)境中，攪拌含有10％披鈀炭(66毫克)的{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯甲酯(0.2克，0.45毫摩爾)的甲醇溶液3小時，然后通過CeliteTM過濾材料過濾，蒸發(fā)濾液并用乙酸乙酯溶解殘留物，用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺。{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于環(huán)境溫度，攪拌4-氟代苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.192克，0.892毫摩爾)、三乙基胺(0.252毫升，3.24毫摩爾)及[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.448克，0.811毫摩爾)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液18小時，然后分配于乙酸乙酯及水之間。乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶99甲醇/二氯甲烷)得到{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[MH]+605.21-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲于環(huán)境溫度，攪拌1-[(S)-3-氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁基]-氮雜環(huán)丁-3-基}-(4-氟代-苯基)-甲酮(0.152克，0.301毫摩爾)及3，5-二甲氧基苯基異氰酸酯(0.054克，0.301毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)溶液18小時。蒸發(fā)溶劑粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑2∶98甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲。[MH]+684.1。-氨基甲酸叔丁酯于0℃，用2M硼氫化鋰的THF(4.33毫升)溶液處理(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基)-丁酸苯甲酯(2.37克，4.33毫摩爾)的干二乙醚(25毫升)溶液。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并在氬氣下攪拌3小時，然后加入水(10毫升)及0.5M檸檬酸溶液(20毫升)中止反應(yīng)。分離出醚并用更多的醚提取水溶液相?；旌系拿严嘟?jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在Biotage柱(90克)經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶3乙酸乙酯/己烷，然后用甲醇)得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯[M-BOC]344.1[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，用碘(1.56克，6.16毫摩爾)處理聚苯乙烯樹脂結(jié)合的三苯膦(2.33克，3毫摩爾/克)的干二氯甲烷(25毫升)懸浮液并攪拌15分鐘。加入咪唑(0.477克，7.0毫摩爾)并于室溫進一步攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。然后用[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-羥基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.24克，2.8毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液處理反應(yīng)混合物。在氬氣下反應(yīng)混合物回流2小時，然后通過CeliteTM過濾墊過濾，用二氯甲烷洗滌。用5％硫代硫酸鈉溶液及水洗滌濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶99甲醇/二氯甲烷)得到[(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-碘-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。[M-BOC]453.93-(4-氯代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯將粉末狀碳酸氫鈉(61.7克，730毫摩爾)加入氮雜環(huán)丁-3-基-(4-氯代-苯基)-甲酮鹽酸鹽(50克，210毫摩爾)的二噁烷∶水1∶1(800毫升)溶液，反應(yīng)混合物冷卻至10℃。逐步加入二-叔丁基-二碳酸酯(52.6克，240毫摩爾)并攪拌1.5小時使反應(yīng)混合物升溫至室溫。反應(yīng)混合物傾入水(1500毫升)中，過濾所得白色沉淀物并在真空下干燥得到3-(4-氯代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.45(9H)，4.10(1H)，4.20(4H)，7.47(2H)，7.80(2H)3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-甲酸叔丁酯在冷卻條件下，用硼氫化鈉處理3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(58克，140毫摩爾)的二甲基亞砜(450毫升)溶液。于室溫攪拌反應(yīng)混合物20小時，然后緩慢加入水(1000毫升)中止反應(yīng)。混合物水溶液用乙酸乙酯萃取，并用飽和的鹽水洗滌乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)biotage75柱快速層析純化(洗脫劑梯度∶異己烷∶乙酸乙酯為9∶1至85∶15)得到3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，2.70(1H)，2.80(2H)，3.55(2H)，3.90(2H)，6.97(2H)，7.17(2H)。{3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于環(huán)境溫度，攪拌3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷(1.0克，5.50毫摩爾)、(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.31克，5.50毫摩爾)及二異丙基乙基胺(1.91毫升，11.0毫摩爾)的干二甲基甲酰胺(20毫升)溶液18小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及水之間。用水及鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)采用5％甲醇于二氯甲烷溶液為洗脫劑的硅膠快速層析純化得到{3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]339.153-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺用三氟乙酸(2毫升)處理{3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.48克，1.43毫摩爾)的DCM(5毫升)溶液，并攪拌反應(yīng)混合物1.25小時。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物分配于1M氫氧化鈉溶液及DCM中的20％異丙醇之間。蒸發(fā)有機相得到3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺。[M+H]239.13。3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷鎓三氟乙酸鹽用三氟乙酸(20毫升)處理3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.61克，5.71毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液，并于環(huán)境溫度攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物然后重新懸浮于甲苯，蒸發(fā)至干燥得到3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷鎓三氟代乙酸鹽。游離堿的[MH]+182.12。按類似的方法制備所有其它被取代的芐基氮雜環(huán)丁烷化合物。{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯采用冰-水浴保持溫度在20-30℃之間，用1M氫化鋰鋁(5.1毫升)溶液處理(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-4-氧代-丁酸苯甲酯(1.0克，2.04毫摩爾)的干THF(10毫升)溶液。在氬氣下，于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后加入飽和的Na2SO4水溶液中止反應(yīng)，并通過celiteTM過濾。濾液分配于乙酸乙酯及飽和的鹽水之間。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)乙酸乙酯相。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[MH]+371.0。(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于環(huán)境溫度，攪拌3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.669克，3.04毫摩爾)、三乙基胺(1.7毫升，12.16毫摩爾)及((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0克，3.04毫摩爾)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液18小時，然后分配于乙酸乙酯及水之間。乙酸乙酯相用飽和的碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，為透明油狀物。[MH]+385.25。(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺用三氟乙酸(2毫升)處理{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.87克，2.26毫摩爾)的二氯甲烷(7毫升)溶液，并于環(huán)境溫度攪拌18小時。蒸發(fā)溶劑并用水溶解殘留物，用4.0M氫氧化鈉溶液堿化并在二氯甲烷中萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺。[MH]+285.20{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氟雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于室溫攪拌((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.038毫克，0.13毫摩爾)、3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.030克，0.13毫摩爾)及三乙基胺(0.073毫升，0.52毫摩爾)的DMF(1毫升)溶液18小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉溶液之間。用水及鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)采用1∶1的乙酸乙酯∶己烷為洗脫劑的硅膠快速層析純化得到{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]355.33(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基胺用三氟乙酸(0.042毫升)處理{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.019毫克，0.053毫摩爾)的DCM(1毫升)溶液，并于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘留物分配于DCM及1M氫氧化鈉溶液之間。用更多的DCM(x3)提取水溶液相，并用鹽水洗滌混合的有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基胺。[M+H]255.223-[(4-氯代-苯基)-羥基-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯3-(4-氯代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(62.5克，210毫摩爾)在乙醇(1000毫升)中的溶液冷卻至10℃，用硼氫化鈉(9.5克，250毫摩爾)處理。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入水并過濾收集沉淀物，在真空下干燥得到3-[(4-氯代-苯基)-羥基-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。熔點123-125℃。3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯聚合物負載的三苯膦(125克，370毫摩爾)懸浮于四氫呋喃∶乙腈9∶1(1000毫升)中，并用碘(95.2克，370毫摩爾)處理，然后攪拌15分鐘。先后加入咪唑(25.5克，370毫摩爾)和3-[(4-氯代-苯基)-羥基-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(44.7克，150毫摩爾)的四氫呋喃(150毫升)溶液，并于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物20小時。反應(yīng)混合物通過celiteTM過濾材料過濾并蒸發(fā)濾液。殘留物以氯仿溶解并用硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到3-[(4-氯代-苯基)-碘-甲基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯。1HNMR400MHz，CDCl3，δ1.35(9H)，3.21(1H)，3.37(1H)，3.60(2H)，4.05(1H)，5.12(1H)，7.20(4H)。(5-環(huán)丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯5-環(huán)丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(0.156克，1.03毫摩爾)的二甲基甲酰胺(3毫升)溶液冷卻至0℃，滴加氯代甲酸苯酯(0.13毫升，1.03毫摩爾)進行處理并于0℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及1.0M鹽酸溶液之間，并用水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(5-環(huán)丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]272.22采用適當(dāng)?shù)脑?，用類似的方法制?5-乙基-2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯、(2-叔-丁基-5-乙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯及(2，5-二乙基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。5-環(huán)丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺采用類似于5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的方式合成該化合物，不同之處在于采用3-環(huán)丁基-3-氧代丙腈代替3-氧代-戊腈。(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-比唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(3.0克，22毫摩爾)(65毫升)及碳酸氫鈉(2克，24毫摩爾)的THF溶液冷卻至0℃。在15分鐘之內(nèi)滴加入氯代甲酸苯酯(3.4克，22毫摩爾)。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，攪拌5小時后過濾并將濾液分配于乙酸乙酯及水之間。有機相用水、5％的檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。[M+H]258.17。3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽用1-氯代乙基氯代甲酸酯(0.832毫升，7.7毫摩爾)處理1-二芐基-3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷(2.14克，6.4毫摩爾)的干二氯甲烷(20毫升)溶液并攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解于甲醇并回流18小時。蒸發(fā)甲醇至飽和溶液，然后用二乙醚處理。過濾所得沉淀物并在真空下干燥得到3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽。1HNMR(D6DMSO，400Mhz)δ9.5(2H，brS)，7.6(1H，d)，7.2(1H，s)，6.9(1H，d)，5.1(1H，m)，4.4(2H，m)，3.95(2H，m)。按類似的方法制備所有其它被取代的苯氧基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽化合物。(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰氯用二氯甲烷(15毫克)稀釋碳酰氯(11.6毫摩爾)的甲苯(6毫升)溶液并冷卻至0℃。在30分鐘之內(nèi)緩慢地加入(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-胺(1.67克，10毫摩爾)及三乙基胺(1.78毫升，14.0毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液。在2小時之內(nèi)，攪拌并使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。然后于環(huán)境溫度進一步攪拌2小時，將反應(yīng)混合物分配于乙醚及1M鹽酸溶液之間。醚相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰氯，為白色固體形式。(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙腈于150℃，采用Dean-Stark儀器回流3-氧代-戊腈(1.582克，16.49毫摩爾)、乙二醇(1.026毫升，84.59毫摩爾)及催化劑量的對甲苯磺酸(8毫克)的甲苯(10毫升)溶液2天。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑得到(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙腈。1HNMR(400MHz，CDCl3)d4.15(2H，m)，4.05(2H，m)，2.65(2H，s)，1.80(2H，q)，0.95(3H，t)2-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-N-羥基-乙脒在冰浴中將NaOH(1.17克，29.3毫摩爾)的水/甲醇(1∶1)(18毫升)溶液冷卻至0℃，用羥胺鹽酸鹽(1.58克，22.78毫摩爾)處理，攪拌5分鐘。加入(2-乙基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-乙腈(1.42克，10.125毫摩爾)并于室溫攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后進一步回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻并分配于乙酸乙酯及水之間。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑得到2-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-N-羥基-乙脒。[M+H]175.215-乙基-異噁唑-3-基胺2-(2-乙基[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-N-羥基-乙脒(1.49g8.564毫摩爾)的乙醇(49毫升)溶液，用濃鹽酸溶液調(diào)至pH1，于50℃回流3天。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物溶解于水并用乙酸乙酯(x2)萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到5-乙基-異噁唑-3-基胺。[M+H]113.02(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺(10克，79.8毫摩爾)(500毫升)及碳酸鉀的THF溶液(12.14克，87.8毫摩爾)冷卻至0℃。在20分鐘之內(nèi)滴加入氯代甲酸苯酯(10.15毫升，80.6毫摩爾)。于0℃攪拌反應(yīng)混合物40分鐘，然后使其升溫至環(huán)境溫度并進一步攪拌2.5小時。反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及水之間。有機相用5％的檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。用硫酸鎂及活性炭處理混合的有機相，然后過濾并蒸發(fā)得到(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯。[M+H]246.215-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺3-氧代-戊腈(0.5克，5.15毫摩爾)及甲基肼(0.24克，5.15毫摩爾)的乙醇(5毫升)溶液加熱回流1.5小時。蒸發(fā)溶劑將殘留物分配于乙酸乙酯及鹽水之間。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺。(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯先后用吡啶(0.09毫升，1.10毫摩爾)、氯代甲酸苯酯(0.11毫升，0.911毫摩爾)的THF(1毫升)溶液處理2-乙基-2H-四唑-5-基胺(0.1克，0.88毫摩爾)的干THF(2毫升)溶液。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1.5小時，然后分配于乙酸乙酯及水之間。乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯，為白色固體形式。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ，7.90(1H，brs)，7.30(2H，m)，7.15，(3H，m)，4.60(2H，q)1.60(3H，t)。采用適當(dāng)?shù)脑?，按類似的方法可制備以下所有化合?3-乙炔基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(3-二甲基氨基甲?；?苯基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基氨基甲?；?苯基)-氨基甲酸苯酯、苯并噻唑-2-基-氨基甲酸苯酯、(4-甲磺酰基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(5-丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2-乙基-2H-四唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-氨磺酰-苯基)-氨基甲酸苯酯、(1-甲磺?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-氨基甲酸苯酯、喹啉-6-基-氨基甲酸苯酯、(5-環(huán)丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2，4-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-甲氧基甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-氨基甲?；?苯基)-氨基甲酸苯酯、[4-(乙?；?甲基-氨基)-苯基]-氨基甲酸苯酯、(3-異丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-叔-丁基-異噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(5-甲基-異噁唑-3-基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(2-氰基-4，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯、(4-氟代-2-甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯及(2-氟代-4-甲氧基-苯基)-氨基甲酸苯酯。(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基胺(2.5克，19.4毫摩爾)及吡啶(1.72毫升，21.3毫摩爾)的二氯甲烷(70毫升)溶液冷卻至-70℃，并用氯代甲酸苯酯(2.45毫升，19.6毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液滴加處理。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌3小時，在此期間沉淀物形成。過濾收集沉淀物，在真空下干燥得到(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯，為白色固體形式。[M+H]250.15{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯于環(huán)境溫度，攪拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺(0.05克，0.223毫摩爾)、氯代甲酸苯酯(0.056毫升，0.446毫摩爾)及二甲基氨基吡啶(0.027克，0.223毫摩爾)的二氯甲烷(4毫升)溶液24小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯。[MH]+344.9.{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯于環(huán)境溫度，攪拌3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(2.0克，9.85毫摩爾)及二異丙基乙基胺(4.28毫升，24毫摩爾)及(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.84克，12毫摩爾)的乙腈(20毫升)溶液3天。將反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷及水之間，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯[MH]+325.1。3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺于環(huán)境溫度，用4MHCl的二噁烷(5.7毫升)溶液攪拌處理3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.4克，7.4毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。蒸發(fā)溶劑并將殘留物分配于二氯甲烷及4MNaOH溶液之間。二氯甲烷相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺。[MH]+225.0。((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸苯甲酯(10.4克，32.3毫摩爾)的干二乙醚(70毫克)溶液冷卻至0℃，用2.0MLiBH4的THF溶液(32.2毫升，64.4毫摩爾)緩慢地處理。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度后攪拌。6小時后用0.5M檸檬酸水溶液緩慢地淬滅反應(yīng)混合物并用乙醚萃取。醚相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑梯度3∶7至6∶4乙酸乙酯/己烷)得到((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，為透明油狀物。[M-BOC]120.13((R)-3-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，(S)-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-碘-丁酸苯甲酯(0.2克，0.477毫摩爾)的干二乙醚(3毫升)溶液冷卻至0℃，用2.0M硼氫化鋰的THF溶液(0.95毫升，1.9毫摩爾)處理。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌18小時。加入水中止反應(yīng)并分配于乙酸乙酯及10％檸檬酸溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)采用1％甲醇于DCM中的溶液為洗脫劑的硅膠快速層析純化得到((R)-3-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯在氬氣下，用碘(12.5克，49.22毫摩爾)處理聚苯乙烯樹脂結(jié)合的三苯膦(18.645克，3毫摩爾/克)的干二氯甲烷(250毫升)懸浮液并攪拌15分鐘。加入咪唑(3.87克，55.94毫摩爾)并于室溫進一步攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。然后用((S)-3-羥基-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(4.9克，22.37毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)溶液處理反應(yīng)混合物，并在氬氣下回流1.5小時。通過celite墊過濾除去樹脂，用二氯甲烷洗滌。濾液用5％硫代硫酸鈉溶液及水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到((S)-3-碘-1-甲氧基甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯，為粗油狀物。[M-BOC]230.06。((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯用碘(0.133克，0.523毫摩爾)處理聚合物結(jié)合的三苯基膦(0.200克，0.595毫摩爾)的DCM(2毫升)懸浮液并于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入咪唑(39毫克，0.57毫摩爾)并進一步攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入((R)-3-羥基-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.045克，0.238毫摩爾)的DCM(2毫升)溶液。于回流攪拌懸浮液2.5小時，然后通過CeliteTM過濾材料過濾，用DCM洗滌。合并的有機相用10％硫代硫酸鈉溶液、水及鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到((R)-3-碘-1-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。[M+H]285.05吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯先后用三乙基胺(0.89毫升，6.37毫摩爾)、氯代甲酸苯酯(0.80毫升，6.37毫摩爾)處理4-氨基吡啶(0.6克，6.37毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)溶液，然后于室溫攪拌3天。將反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液之間。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到吡啶-4-基-氨基甲酸苯酯。采用適當(dāng)?shù)脑?，按類似的方法可制備以下所有化合?5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯酯、(2-甲基-噻唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、(3-甲基-異噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯、吡啶-3-基-氨基甲酸苯酯及(3-異丙基-異噁唑-5-基)-氨基甲酸苯酯。喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-酰胺先后用二甲基甲酰胺(0.02毫升)及草酰氯(0.1毫升，1.15毫摩爾)處理喹啉-3-甲酸(0.1克，0.57毫摩爾)的二氯甲烷(1.5毫升)懸浮液。于環(huán)境溫度，在氬氣下攪拌反應(yīng)混合物1.6小時，然后蒸發(fā)得到喹啉-3-碳酰氯，為暗黃色粗固體形式。粗產(chǎn)物懸浮于二氯甲烷(2.0毫升)并用溴丙基胺氫溴化物(0.125克，0.57毫摩爾)及三乙基胺(0.42毫升，3毫摩爾)處理。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物3.25小時，然后用水中止反應(yīng)并分配于NaHCO3溶液及二氯甲烷之間。有機相用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-酰胺。[MH]+292.9。終產(chǎn)物的制備方法N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺-實施例1用四氟代硼酸[(苯并三唑-1-基氧基)-二甲基氨基亞甲基]-二甲基-銨(0.32克，1.0毫摩爾)處理3，4，5-三甲氧基-苯甲酸(0.246克，1.16毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.62毫升，3.47毫摩爾)的干二甲基甲酰胺(10毫升)溶液；于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后加入(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺(0.968毫摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物20小時。蒸發(fā)二甲基甲酰胺并將殘留物分配于乙酸乙酯及飽和的NaHCO3水溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)得到N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺[MH]+505.3。N-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺-實施例2用三氟乙酸(0.11毫升，0.65毫摩爾)處理N-{(S)-1-叔-丁氧基甲基-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺(實施例1，0.066克，0.130毫摩爾)的二氯甲烷(2毫升)溶液，并攪拌反應(yīng)混合物20小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物分配于乙酸乙酯及飽和的NaHCO3水溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑100％乙酸乙酯，然后5∶95甲醇/二氯甲烷)得到N-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺[MH]+449.1。用類似的方法制備實施例3化合物。用類似的方法制備實施例14、15、17及18化合物，不同之處在于羥基鏈不被保護且用堿例如氫氧化鈉溶液進行處理裂解實施例17及18中所得的酯。喹啉-3-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-酰胺-實施例5用類似如下實施例10的方法制備，采用喹啉-3-甲酸(3-溴-丙基)-酰胺代替2-(3-乙?；?苯氧基)-N-(3-溴丙基)-乙酰胺。2-(3-乙?；?苯氧基)-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-乙酰胺-實施例10用六氟代磷酸[二甲基氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基-銨(0.38克，1.0毫摩爾)處理(3-乙?；?苯氧基)-乙酸(0.194克，1.0毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.38克，3毫摩爾)的干DMF(3毫升)溶液。攪拌5分鐘后加入3-溴-丙基胺氫溴酸鹽(0.26克，1.2毫摩爾)并持續(xù)進一步攪拌40分鐘。蒸發(fā)溶劑，將粗混合物分配于乙酸乙酯及飽和的NaHCO3水溶液之間。經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)乙酸乙酯相，得到2-(3-乙?；?苯氧基)-N-(3-溴-丙基)-乙酰胺。用乙腈(3毫升)溶解粗料，并用三乙基胺(0.38克，3毫摩爾)及3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.11克，1.2毫摩爾)處理。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物20小時，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑10∶90甲醇/二氯甲烷)得到2-(3-乙?；?苯氧基)-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-乙酰胺。[MH]+401.14。用類似的方法制備實施例4、6至13、16及19化合物。1-(3，4-二氟代-苯基)-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-脲-實施例23于室溫攪拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺(0.04克，0.178毫摩爾)及異氰酸3，4-二氟代苯酯(0.020毫升，0.178毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液5小時。蒸發(fā)溶劑及粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫梯度3∶97至5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-(3，4-二氟代-苯基)-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-脲。[MH]+379.9。用類似的方法制備實施例22化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲-實施例26用異氰酸3，5-二甲氧基-苯酯(0.12克，0.667毫摩爾)處理(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇(0.2克，0.74毫摩爾)的二氯甲烷(6毫升)溶液。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物24小時后蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫梯度3∶97至7∶93甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲。[MH]+449.9。用類似的方法制備實施例21、24、25、27至33、36、38至42、44至48、50至53、57、96、101、105、112、196及203化合物。實施例43按類似的方法制備，不同之處在于芐基去保護。1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲-實施例34用1M四丁基氟化銨(TBAF，0.126毫升)溶液處理1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(0.862克，0.126毫摩爾)的THF(3毫升)溶液，并于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及飽和的NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯相用水及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲。用類似的方法制備實施例35、37、49、90、114及120化合物。1-環(huán)己基-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-1-甲基-脲-實施例54于環(huán)境溫度攪拌3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-氨基甲酸苯酯(0.035克，0.101毫摩爾)及N-甲基環(huán)己基胺(0.02毫升，0.15毫摩爾)的二甲基亞砜(1毫升)溶液2天。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯及水之間，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-環(huán)己基-3-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-1-甲基-脲。3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-酰胺-實施例55用1，2，3，4-四氫喹啉(0.133克，1.0毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.2毫升，1.2毫摩爾)與1-溴-3-異氰氧基-丙烷(0.164克，1.0毫摩爾)的乙腈溶液一起攪拌。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物2小時后除去溶劑。粗產(chǎn)物用乙腈(4毫升)溶解，并加入二異丙基乙基胺(0.2毫升，1.2毫摩爾)及3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.11克，1.0毫摩爾)。于環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物18小時，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物分配于乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫梯度乙酸乙酯，然后5∶95甲醇/二氯甲烷)得到3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-酰胺。[MH]+444.21-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲-實施例56加熱3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺(0.07克，0.31毫摩爾)及1-異氰氧基-3-甲氧基-苯(0.041克，0.31毫摩爾)的二噁烷(15毫升)溶液至100℃并保持3小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑1∶9甲醇/二氯甲烷)得到1-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-脲。[MH]+374.0。用類似的方法制備實施例20化合物。3-氰基-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-苯磺酰胺-實施例58用粗N-(3-溴-丙基)-3-氰基-苯磺酰胺(0.072克)的乙腈(1.0毫升)及三乙基胺(0.1毫升，0.72毫摩爾)溶液處理3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.049克，0.24毫摩爾)的乙腈(1.0毫升)懸浮液。于環(huán)境溫度攪拌所得均化反應(yīng)混合物70小時，蒸發(fā)溶劑并將殘留物分配于乙酸乙酯及NaHCO3溶液之間。用鹽水洗滌乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到3-氰基-N-{3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-苯磺酰胺。[MH]+390。用類似的方法制備實施例59至65化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例78于環(huán)境溫度攪拌(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基胺(1.6克，5.6毫摩爾)及(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(1.65克，6.7毫摩爾，制備見如下)的DMSO(7毫升)溶液4小時，然后分配于水及乙酸乙酯之間。再次用水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑5∶95甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲氧基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。[M+H]436.37。用類似的方法制備實施例69、70、75、76、80、89、93及116化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例83于環(huán)境溫度攪拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇(0.158克，0.58毫摩爾)及(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(0.150克，0.58毫摩爾)的DMSO(3毫升)溶液6小時，然后分配于水及乙酸乙酯之間。再次用水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速層析純化(洗脫劑10∶90甲醇/二氯甲烷)得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。[M+H]434.33。采用適當(dāng)?shù)陌被姿岜交プ鳛樵?，用類似的方法制備實施?6、67、71至74、77、79、81至88、91、92、94、95、97、98、100、102、103、104、106至111、113、115、117至119、121及123至128化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例88于環(huán)境溫度攪拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇(0.45克，2毫摩爾)及(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯酯(0.49克，1.66毫摩爾)的DMSO(5毫升)溶液1小時，然后分配于水及乙酸乙酯之間。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從熱的乙酸乙酯再結(jié)晶純化得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例99于環(huán)境溫度攪拌(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽(1.04克，2.82毫摩爾)、(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.70克，2.82毫摩爾)及三乙基胺(1.6毫升，11.28毫摩爾)的DMSO(70毫升)溶液18小時，然后分配于乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從熱的乙酸乙酯再結(jié)晶純化得到1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲。[M+H]426.18。用類似的方法制備實施例129化合物，采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。其中的(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙-1-醇用類似制備(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇的方法制備，不同之處在于采用NBOC-D絲氨酸代替(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-琥珀酸。乙酸(S)-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-丁基酯-實施例122用乙酸酐處理1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲(0.05克，0.111毫摩爾)及三乙基胺(0.031毫升，0.222毫摩爾)的DCM(3毫克)溶液并于室溫攪拌3小時。將反應(yīng)混合物分配于DCM及水之間。有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到乙酸(S)-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-2-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-丁基酯。[M+H]492.083-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲-實施例1301-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲于室溫攪拌(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺(0.1克，0.196毫摩爾)、(3，5-二甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰氯(45毫升，0.19毫摩爾)及三乙基胺(0.027毫克，0.19毫摩爾)的二氯甲烷(2毫升)溶液2天。用水洗滌反應(yīng)混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)采用乙酸乙酯為洗脫劑的硅膠快速層析純化得到1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。[M+H]702.33-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲采用類似于實施例34中制備1-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯甲酰基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-脲的方式，將1-{(S)-1-(叔-丁基-二苯基-硅烷氧基甲基)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲脫保護得到3-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-脲。[M+H]463.51-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3-甲氧基-苯基)-硫脲-實施例131該化合物采用類似于制備實施例26中1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲的方式制備，不同之處在于最終步驟采用適當(dāng)?shù)漠惲蚯杷狨ゴ娈惽杷狨?。用類似的方法制備實施?32及133化合物。1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例134該化合物用類似制備實施例83中1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的苯氧基-氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例135至137化合物。1-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例138該化合物采用類似于在實施例88中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方式制備。不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的苯氧基-氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例139至141化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例142該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備。不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的苯氧基-氮雜環(huán)丁化合物，用類似的方法制備實施例143及144化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例145該化合物采用類似于在實施例83中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方式制備。不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的芐基-氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例146至149化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例150該化合物用類似在實施例88中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備。不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的芐基-氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例151至154化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例155該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的芐基-氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例156至159化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例160該化合物用類似在實施例83中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例161及162化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例163該化合物用類似在實施例88中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的苯甲酰基-氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例164及165化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例166該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-氟代-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)谋畸u素取代的苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例167及168化合物。1-{(S)-3-[3-苯氧基-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例169該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-苯氧基-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。1-{(S)-3-[3-(3-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例170該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(3-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用(S)-2-氨基-4-[3-(3-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽，用類似的方法制備實施例171化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例172該化合物用類似在實施例83中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。采用適當(dāng)?shù)募谆胞u素取代的苯氧基/芐基/苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例173至177化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例178該化合物用類似在實施例88中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)募谆胞u素取代的苯氧基/芐基/苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例179及183化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例184該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。采用適當(dāng)?shù)募谆胞u素取代的苯氧基/芐基/苯甲?；?氮雜環(huán)丁烷化合物，用類似的方法制備實施例185至189化合物。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例190于室溫攪拌3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-丙基胺(0.100毫克，0.418毫摩爾)及(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.11毫克，0.439毫摩爾)的DMSO溶液18小時，然后分配于乙酸乙酯及水之間。用鹽水洗滌有機相并經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物采用DCM中的5％甲醇為洗脫劑的經(jīng)硅膠快速層析純化得到1-{3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[M+H]394.11-{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例191于室溫攪拌(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基胺(0.145毫克，0.569毫摩爾)及(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-氨基甲酸苯基酯(0.142毫克，0.569毫摩爾)的DMSO溶液4小時，然后分配于乙酸乙酯及水之間。用鹽水洗滌有機相及經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從熱的乙酸乙酯再結(jié)晶得到1-{(R)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲。[M+H]410.14。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-異噁唑-3-基)-脲-實施例192該化合物用類似實施例88中的方法制備，但采用(5-乙基-異噁唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯代替(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸苯基酯。采用適當(dāng)?shù)陌被姿岜交?，用類似的方法制備實施?93至195化合物。在各種情況下，雜環(huán)用類似制備5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺的方法制備，不同之處在于用適當(dāng)?shù)耐榛麓婕谆隆?-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-環(huán)庚基-脲-實施例196該化合物用類似實施例26的方法制備。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例197該化合物用類似在實施例99中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)-丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例198該化合物用類似在83實施例中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇。1-{(S)-3-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲-實施例199該化合物用類似在實施例88中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲的方法制備，不同之處在于采用(S)-2-氨基-4-[3-(4-氟代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽代替(S)-2-氨基-4-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丁-1-醇鹽酸鹽。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例200該實施例化合物用類似在實施例192中制備1-{(S)-3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲的方法制備，但采用3-[3-(4-氯代-3-甲基-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺代替3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺。[M+H]410.21-{(S)-3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲-實施例201該化合物用類似在實施例192中制備{(S)-3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基}-3-(5-乙基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-脲的方法制備，但采用3-[3-(3，4-二氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺代替3-[3-(4-氯代-芐基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-丙基胺。[M+H]430.11-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-(5-甲基-異噁唑-3-基-甲基)-脲-實施例202該化合物用類似實施例88中的方法制備，但采用(5-甲基-異噁唑-3-基-甲基)-氨基甲酸苯基酯代替(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基))-氨基甲酸苯基酯。1-{(S)-3-[3-(4-氯代-苯氧基)-氮雜環(huán)丁-1-基]-1-羥基甲基-丙基}-3-環(huán)戊基-脲-實施例203該化合物用類似實施例26的方法制備。權(quán)利要求1.游離形式或鹽形式的式I化合物其中，Ar為苯基，任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、酰氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或有3-15個環(huán)原子的單價的環(huán)狀有機基團；R2為氫、C1-C8烷基或C3-C10環(huán)烷基且R3為被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C10環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子且其中1-4個為雜原子的雜環(huán)基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、?；⑾趸?、-SO2NH2、任選被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、-SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、任選在氮原子被C1-C8烷基取代的C1-C8酰氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基-甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子、其中1、2或3個為雜原子的雜環(huán)基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、?；?、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4；且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1且當(dāng)n為0時，那么p為0。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被一或兩個選自鹵素及C1-C8烷基的取代基取代的苯基；R1為氫；任選被羥基、C1-C8烷氧基、酰氧基取代的C1-C4烷基；被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上可任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺?；?，或者為被萘基取代的C1-C8烷基；R2為氫或C1-C8烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C8烷基，或被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基取代的C1-C8烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C8烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基羰基及氨基磺酰基，或被萘基取代的C1-C8烷基；或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C8環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子且其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)基團，或者為苯基、芐基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、C1-C8烷硫基、二(C1-C8烷基)氨基或C1-C8烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該基團含有一個任選與苯環(huán)稠合的N-雜環(huán)；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧或硫；且m為1、2、3或4。3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為被一或兩個選自鹵素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基；R1為氫；任選被羥基、C1-C4烷氧基或酰氧基取代的C1-C4烷基；被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?，或者為被萘基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基，且R3為被苯基或苯氧基取代的C1-C4烷基，或被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；?，或為被萘基取代的C1-C4烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C5-C8環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子且其中一或兩個為選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)基團；或苯基、芐基或萘基，所述苯基、苯氧基及萘基任選被1、2或3個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4-烷硫基、二(C1-C4烷基)氨基或C1-C4烷基羰基氨基，或R2及R3與它們連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該基團含有一個任選與苯環(huán)稠合的N-雜環(huán)；X為-O-、-C(＝O)-或-CH2-；Y為氧或硫；且m為1、2、3或4。4.權(quán)利要求1的化合物，為式II化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位于基團X的對位；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺?；驗楸惠粱〈腃1-C4烷基；R3為被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氰基、二(C1-C4烷基)氨基、C1-C4烷基羰基氨基或C1-C4烷氧基，或R3為任選被氟取代的萘基，或R3為被苯氧基取代的C1-C4烷基，該苯氧基任選被一或兩個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基羰基，或R3為被苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基取代的C1-C4烷基，其中的苯甲酰氧基或苯氧基-C1-C4烷基羰基氧基在苯環(huán)上任選被至少一個選自下列的取代基取代C1-C4烷氧基、C1-C4烷基羰基及氨基磺酰基，或R3為含有一個5元或6元雜環(huán)且其中一或兩個環(huán)原子為選自氮、氧及硫的雜原子的任選與苯環(huán)稠合的雜環(huán)基團，該苯環(huán)任選被一或兩個選自下列的取代基取代鹵素、C1-C4烷氧基及C1-C4烷基羰基；X為-O-；且m為2或3。5.權(quán)利要求1的化合物，為式III化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，所述取代基之一位于基團X的對位；R1為氫、被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基且R3為C5-C9環(huán)烷基；一個含有5-11個環(huán)原子且其中一或兩個為氮或氧原子的雜環(huán)基團；任選被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基氟、氯、羥基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或C1-C4烷氧基；在苯基上被一或兩個選自鹵素及C1-C4烷基的取代基取代的苯基-C1-C4烷基；被萘基取代的C1-C4烷基，或含有一個與其稠合的苯并基團的C5-C6環(huán)烷基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團含有一個與任選被至多2個C1-C4烷氧基取代的苯環(huán)稠合的6元N-雜環(huán)；X為-O-或-C(＝O)-；且m為2或3。6.權(quán)利要求1的化合物，為式III化合物，其中Ar為在基團X的對位被氯取代的苯基，并任選在基團X的間位被氯取代；R1為氫或被羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4-酰氧基取代的C1-C4烷基；R2為氫；R3為一個有5-11個環(huán)原子且其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子的雜環(huán)基團，或R3為任選被1、2或3個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、氰基、任選被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、(C1-C4烷基)氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、氨基羰基、-SO2NH2、-SO2-C1-C4烷基及在氮原子上任選被C1-C4烷基取代的C1-C4-酰氨基；X為-O-、-CH2-或-C(＝O)-；且m為2。7.權(quán)利要求1的化合物，為式IIIa化合物，其中Ar為苯基，其任選在基團X的對位被氟或氯取代和/或任選在基團X的間位被氟、氯或被C1-C4烷基取代；R1為氫或任選被羥基取代的C1-C4烷基；R2為氫或C1-C4烷基；R3為C3-C6環(huán)烷基，或R3為一個有5-11個環(huán)原子且其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子的雜環(huán)基團，優(yōu)選含有5個原子且其中1-4個為選自氮、氧及硫的雜原子、被一或兩個選自C1-C4烷基及C3-C6環(huán)烷基的取代基取代的雜環(huán)，或R3為被C1-C4烷氧基取代的苯基；X為-O-、-CH2-或-C(＝O)-；Y為O或S；且m為1或2。8.權(quán)利要求1的化合物，為式IV化合物，其中Ar為被一或兩個選自氟及氯的取代基取代的苯基，其中所述取代基之一在基團X的對位；R1為氫或被羥基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；R3為任選被鹵素、C1-C4烷基或氰基取代的苯基，或R3為有5-10個環(huán)原子的芳族N-或S-雜環(huán)基團，或R3為苯基-C1-C4烷基；X為-O-；且m為2或3。9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為任選被一或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、酰氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或一個環(huán)上有3-15個原子的單價的環(huán)狀有機基團；R2為氫或C1-C8烷基且R3為被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C10環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子且其中1-4個為雜原子的雜環(huán)基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、?；?、硝基、-SO2NH2、任選被C1-C8烷氧基取代的C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、-SO2-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基羰基、任選在氮原子上被C1-C8烷基取代的C1-C8酰氨基、C1-C8烷基氨基、氨基羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、二(C1-C8烷基)氨基、二(C1-C8烷基)氨基羰基、二(C1-C8烷基)氨基羰基-甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子且其中1、2或3個為雜原子的雜環(huán)基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、?；?SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4，且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1、p+q＝1，且當(dāng)n為0時，那么p為0。10.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為任選被一或多個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-C8烷基、氰基或硝基；R1為氫或任選被選自下列的取代基取代的C1-C8烷基羥基、C1-C8烷氧基、酰氧基、鹵素、羧基、C1-C8烷氧基羰基、-N(R4)R5、-CON(R6)R7或環(huán)上有3-15個原子的單價的環(huán)狀有機基團；R2為氫或C1-C8烷基且R3為被苯基、苯氧基、酰氧基或萘基取代的C1-C8烷基，或R3為任選含有一個與其稠合的苯并基團的C3-C10環(huán)烷基，一個含有5-11個環(huán)原子且其中1-4個為雜原子的雜環(huán)基團，苯基或萘基，所述苯基、苯氧基或萘基任選被一或多個選自下列的取代基取代鹵素、氰基、羥基、酰基、硝基、C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8鹵代烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基羰基、酰氨基、C1-C8烷基氨基、二(C1-C8烷基)氨基或二(C1-C8烷基)氨基羰基甲氧基，或R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子且其中1、2或3個為雜原子的雜環(huán)基團；R4及R5各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R4為氫且R5為羥基-C1-C8烷基、?；?、-SO2R8或-CON(R6)R7，或R4及R5與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R6及R7各自獨立地為氫或C1-C8烷基，或R6及R7與它們所連接的氮原子一起形成一個5元或6元的雜環(huán)基團；R8為C1-C8烷基、C1-C8鹵代烷基，或任選被C1-C8烷基取代的苯基；X為-C(＝O)-、-O-、-CH2-或CH(OH)；Y為氧或硫；m為1、2、3或4；且n、p及q各自為0或1，n+p+q＝1或2，n+q＝1，p+q＝1，且當(dāng)n為0時，那么p為0。11.在任一實施例中所描述的權(quán)利要求1的化合物。12.任一如上權(quán)利要求中的化合物，與另一藥物的組合，所述藥物為抗炎藥物、支氣管擴張藥或抗組胺劑。13.任一如上權(quán)利要求中的化合物，用作藥物。14.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-12中任一項的化合物作為其活性成分。15.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物在制備用于治療由CCR-3介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。16.權(quán)利要求15的用途，其中所述疾病為炎癥或過敏，特別是炎性或阻塞性呼吸道疾病。17.制備權(quán)利要求1中所述的式I化合物的方法，該方法包括(i)(A)為了制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2為氫，使式V化合物其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式VI化合物反應(yīng)Y＝C＝N-R3VI其中Y及R3如上文中所定義，條件為當(dāng)R1含有一個活性官能團時，它可以為被保護形式，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(B)為了制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2為氫或C1-C8烷基，使式VII化合物其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式VIII化合物反應(yīng)其中R2及R3如上文中所定義，或且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(C)為了制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個雜環(huán)基團，使式IX化合物其中Ar及X如上文中所定義，與式X化合物反應(yīng)其中m、R1及Y如上文中所定義，R2及R3與它們所連接的氮原子一起形成一個有5-10個環(huán)原子且其中1、2或3個為雜原子的雜環(huán)基團，且L為鹵素，優(yōu)選溴；(D)為了制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0且Y為氧，使式IX化合物，其中Ar及X如上文中所定義，與式XI化合物反應(yīng)其中L、m、R1及R3如上文中所定義；(E)為了制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0且Y為氧，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XII化合物反應(yīng)其中R3如上文中所定義，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(F)為了制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0、R2為氫及Y為氧，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XIII化合物反應(yīng)其中R3如上文中所定義，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；(G)為了制備式I化合物，其中n為0、p為0且q為1，使式IX化合物，其中Ar及X如上文中所定義，以氫鹵酸鹽形式，與式XIV化合物反應(yīng)其中L、m、R1及R3如上文中所定義；(H)為了制備式I化合物，其中n為1、p為1、q為0且Y為氧，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XV化合物反應(yīng)其中R2及R3如上文中所定義；或(I)為了制備式I化合物，其中n為1、p為0、q為0、Y為氧且R2為C1-C8烷基或C3-C10環(huán)烷基，使式V化合物，其中Ar、X、m及R1如上文中所定義，與式XVI化合物反應(yīng)其中R2為C1-C8烷基或C3-C10環(huán)烷基、R3如上文中所定義及Z為鹵素，條件為當(dāng)R1含有一個活性官能團時，它可以為被保護形式，且當(dāng)產(chǎn)物中的R1含有被保護的官能團時，那么用氫置換該保護基團；及(ii)回收游離形式或鹽形式的產(chǎn)物。全文摘要本發(fā)明公開游離形式或鹽形式的式I化合物，其中Ar、X、Y、R文檔編號A61K31/4155GK1638761SQ03805648公開日2005年7月13日申請日期2003年3月14日優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日發(fā)明者D·M·勒格蘭德,C·麥卡錫,C·V·瓦爾克,J·J·伍茲申請人:諾瓦提斯公司