專利名稱：緩釋制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
低熔點物質(zhì)例如蠟狀物質(zhì)、脂肪酸甘油酯等被用于緩釋制劑、掩蓋苦味的制劑等領(lǐng)域。
例如，日本專利第3130058號說明書中公開了一種粒狀物，是在低熔點物質(zhì)的熔點或熔點以上的溫度下、將粉粒狀的該水不溶性低熔點物質(zhì)、粉粒狀的崩解劑及具有異味的藥物粉末熔融造粒得到的粒狀物與微粉狀添加劑在流動下熔融得到的。上述專利說明書中所述的微粉狀添加劑為滑石粉、輕質(zhì)二氧化硅、偏硅酸鋁酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、氧化鈦、合成硅酸鋁等。
另外，在專利第2915653號說明書中公開了一種粒狀物，是將粉粒狀有苦味的藥物及選自丙烯酸類高分子、纖維素類高分子及它們的混合物的粉粒狀水不溶性高分子與熔點為40～90℃的粉粒狀水溶性低熔點物質(zhì)進行熔融造粒得到的。
但是，上述專利說明書中公開的粒狀物遮蓋了藥物的異味，而且被調(diào)整為使藥物能夠迅速溶出。上述專利說明書中公開的粒狀物為速釋型，不具備緩釋性。
關(guān)于緩釋制劑，日本特開2001-278781號公報公開了一種緩釋性制劑及其制造方法，在粒徑為200μm或200μm以下的含有藥物的芯物質(zhì)上噴霧涂覆將疏水性有機化合物-水溶性高分子混合物溶解在有機溶劑中得到的溶液形成被覆層，再在該層上噴霧涂覆將與上述溶液不同的疏水性有機化合物-水溶性高分子混合物溶解在有機溶劑中得到的溶液，形成緩釋性制劑。
但是，由于日本特開2001-278781號公報中公開的方法采用噴霧涂覆法，因此必須使用醇、酮、鹵代烴、酯、醚等有機溶劑。上述有機溶劑的使用在制造制劑以及服用制劑時對人體等有不良影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的為提供一種能夠長時間釋放藥理活性物質(zhì)的緩釋制劑。
本發(fā)明的另一個目的為提供一種對人體等無不良影響的緩釋制劑的制造方法。
本發(fā)明人等為了實現(xiàn)上述目的而進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆特定的微粉，能夠得到可長時間釋放藥理活性物質(zhì)的緩釋制劑。本發(fā)明是在上述認(rèn)知的基礎(chǔ)上完成的。
1、本發(fā)明提供一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉而得到的。
2、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在上述1的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
3、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在上述1或2所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
4、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在上述1或2所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
5、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造緩釋制劑。
6、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，得到緩釋制劑。
7、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述6所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
8、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述6或7所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
9、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述6或7所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
10、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造緩釋制劑。
11、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末而制得的。
12、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述11所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
13、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述11或12所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
14、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述11或12所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
15、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種，由此制造緩釋制劑。
16、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末而得到的緩釋制劑。
17、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述16所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
18、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述16或17所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
19、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述16或17所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
20、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后，在形成的熔融涂層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，由此制造緩釋制劑。
21、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子的表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂覆層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，得到緩釋制劑。
22、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述21所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
23、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述21或22所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
24、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述21或22所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
25、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造緩釋制劑。
26、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，在上述25所述的方法中，上述(3)或(4)的微粉采用噴霧涂覆法進行涂覆。
27、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的涂覆層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，得到緩釋制劑。
28、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述27所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
29、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述27或28所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
30、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述27或28所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
31、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂覆層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造緩釋制劑。
32、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，在上述31所述的方法中，上述(3)或(4)的微粉采用噴霧涂覆法進行涂覆。
33、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，再在其上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉而得到的。
34、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述33所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
35、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述33或34所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
36、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述33或34所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
37、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，再在其上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造緩釋制劑。
38、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，在上述37所述的方法中，上述(3)或(4)的微粉采用噴霧涂覆法進行涂覆。
39、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，再在其上涂覆(3)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉而得到的。
40、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述39所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
41、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述39或40所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
42、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述39或40所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
43、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，再在其上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，由此制造緩釋制劑。
44、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑的制造方法，在上述43所述的方法中，上述(3)或(4)的微粉采用噴霧涂覆法進行涂覆。
45、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后在形成的熔融涂覆層上熔融涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，再在其上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末而得到的。
46、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述45所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
47、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述45或46所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
48、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述45或46所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
49、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述45所述的緩釋制劑中，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的涂覆層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，再在其上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦的至少1種粉末而得到的。
50、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述49所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)在上述(2)的微粉中所占的比例為10重量％或10重量％以上。
51、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述49或50所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為選自乙基纖維素及乙酸纖維素中的至少1種。
52、本發(fā)明還提供一種緩釋制劑，在上述49或50所述的緩釋制劑中，水不溶性高分子物質(zhì)為乙基纖維素。
53、本發(fā)明還提供一種制造上述45所述的緩釋制劑的方法，在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的熔融涂覆層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，再在其上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，由此制造緩釋制劑。
54、本發(fā)明還提供一種制造上述49所述的緩釋制劑的方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的熔融涂覆層上涂覆(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)上述pH依賴性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，再在其上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦的至少1種粉末，由此制造緩釋制劑。
作為配合在本發(fā)明的緩釋制劑中的藥理活性物質(zhì)，可以廣泛使用該領(lǐng)域中通常使用的公知藥理活性物質(zhì)。作為該藥理活性物質(zhì)，例如，可以舉出配合在呼吸器官用制劑、消化器官用制劑、循環(huán)器官用制劑、中樞神經(jīng)用制劑、末梢神經(jīng)用制劑、抗生素制劑、化療劑、抗腫瘤劑、血小板凝集抑制劑、抗過敏劑、維生素劑等各種制劑中的常用藥理活性物質(zhì)。作為其具體例，可以舉出茶堿、西洛他唑、格帕沙星、卡替洛爾、丙卡特羅、瑞巴匹特、阿立哌唑等。
作為低熔點物質(zhì)，可以廣泛使用藥理學(xué)允許的水溶性或水難溶性物質(zhì)，例如，可以舉出脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚甘油酯、檸檬酸脂肪酸甘油酯等有機酸甘油脂肪酸等表面活性劑，硬脂酸、棕櫚酸等高級脂肪酸類，硬脂醇、十六烷醇等高級醇類等。上述低熔點物質(zhì)可以單獨使用1種，也可以將2種或2種以上混合使用。
在上述低熔點物質(zhì)中，優(yōu)選脂肪酸甘油酯、脂肪酸聚甘油酯、檸檬酸脂肪酸甘油酯等有機酸甘油脂肪酸，特別優(yōu)選脂肪酸甘油酯。作為脂肪酸甘油酯，優(yōu)選二十二烷酸甘油酯及硬脂酸甘油酯。作為脂肪酸聚甘油酯，優(yōu)選六二十二烷酸四甘油酯。
上述低熔點物質(zhì)的熔點為約40～約90℃，優(yōu)選為約50～約80℃。
本發(fā)明的緩釋制劑例如通過在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆特定的微粉進行制造。
粒子制造熔融涂覆的粒子(核粒子)例如通過將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒而得到。更具體而言，熔融涂覆的粒子如下獲得將低熔點物質(zhì)熔融加熱，然后，在熔融物中溶解或分散藥理活性物質(zhì)后，噴霧溶解液或分散液，進行冷卻而得到。
熔融低熔點物質(zhì)時的溫度為低熔點物質(zhì)的熔點或熔點以上的溫度，優(yōu)選為比熔點高10℃或10℃以上的溫度，只要是不影響藥理活性物質(zhì)穩(wěn)定性的溫度即可，該溫度通常為90～150℃，優(yōu)選為100～140℃左右。
作為藥理活性物質(zhì)，使用平均粒徑通常為0.1～100μm左右、優(yōu)選0.5～50μm左右的粉末。
低熔點物質(zhì)相對于藥理活性物質(zhì)通常為50～1×105重量％，優(yōu)選為75～3×104重量％，更優(yōu)選為100～1×104重量％。
在本發(fā)明中，制造粒子時，優(yōu)選與低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)同時使用pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)。
作為pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)，可以廣泛使用具有pH非依賴性的公知水不溶性高分子物質(zhì)，例如，可以舉出乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸丙酸纖維素等。甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS的具體例為Eudragit RS-100、Eudragit RS-PO等。甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL的具體例為Eudragit RL-100、Eudragit RL-PO等。
上述pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)可以單獨使用1種，或2種或2種以上混合使用。在上述pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)中，優(yōu)選使用乙基纖維素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS及甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RL。
使用pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)時，相對于低熔點物質(zhì)，通常使用0.5～60重量％，優(yōu)選使用1～50重量％，更優(yōu)選使用1～45重量％。
使用pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)時，上述粒子如下獲得加熱熔融低熔點物質(zhì)，然后，在熔融物中溶解或分散藥理活性物質(zhì)及pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)后，噴霧溶解液或分散液，經(jīng)冷卻得到粒子。
在由低熔點物質(zhì)構(gòu)成的熔融物中添加藥理活性物質(zhì)及pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的順序沒有特別限定?？梢栽趯⑺幚砘钚晕镔|(zhì)溶解或分散在熔融物中之后溶解(熔融)pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)，也可以在將pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)溶解(熔融)在熔融物中之后溶解或分散藥理活性物質(zhì)?；蛲瑫r進行藥理活性物質(zhì)在熔融物中的溶解或分散及pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的溶解(熔融)。
優(yōu)選方法為如下制造上述粒子加熱熔融低熔點物質(zhì)，然后，在熔融物中添加pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)，進行溶解(熔融)，再將藥理活性物質(zhì)溶解或分散在得到的液狀物中，然后，噴霧溶解液或分散液，經(jīng)冷卻得到粒子。
可以采用公知方法噴霧溶解液或分散液。通過適當(dāng)選擇噴霧條件，可以將粒子調(diào)節(jié)成所希望的粒徑。
另外，可以使用篩等使上述得到的粒子具有一致的粒徑。
粒子的平均粒徑通常為10～1400μm左右，優(yōu)選為20～1000μm左右。更優(yōu)選平均粒徑為50～600μm左右的微粒。可以根據(jù)公知的方法例如篩分法求出粒子的平均粒徑。
熔融涂覆本發(fā)明的緩釋制劑通過在上述得到的粒子上熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦的至少1種與水不溶性高分子物質(zhì)的微粉等特定的微粉來進行制造。熔融涂覆不像噴霧涂覆那樣使用有機溶劑。
如果將在熔融造粒中得到的造粒粒子再次加熱熔融，則在內(nèi)部殘留的低熔點物質(zhì)向粒子表面滲出。利用此時的熔解液的附著力，使存在于其周圍的微粉附著于該熔解液。本發(fā)明的熔融涂覆為利用該低熔點物質(zhì)的性質(zhì)在造粒粒子表面形成涂覆層的技術(shù)。
使用上述(2)的微粉時，水不溶性高分子物質(zhì)在該微粉中所占的比例通常為10重量％或10重量％以上，優(yōu)選為40重量％或40重量％以上，更優(yōu)選為50重量％或50重量％以上，最優(yōu)選為60重量％或60重量％以上。
作為水不溶性高分子物質(zhì)，例如，可以舉出乙基纖維素、乙酸纖維素等，優(yōu)選乙基纖維素。
微粉的尺寸因需要進行熔融涂覆的粒子尺寸不同而不同。微粉的尺寸通常小于粒子的尺寸。
微粉的平均粒徑只要根據(jù)目標(biāo)緩釋制劑的粒徑?jīng)Q定即可，通常為約40μm或40μm以下，優(yōu)選為約1～約30μm，更優(yōu)選為約1～約25μm。
熔融涂覆采用公知的方法進行。例如，只要在上述得到的粒子中混合上述特定的微粉，在加熱下攪拌即可。
對于粒子與微粉的混合比例而言，通常相對于粒子100重量份，微粉為0.2～100重量份，優(yōu)選為0.4～70質(zhì)量份。
加熱溫度為軟化或熔解粒子中所含低熔點物質(zhì)的溫度或該溫度以上，具體而言，在約40～約90℃左右的范圍內(nèi)。
攪拌可以使用通常的攪拌裝置進行。
由此制造在上述得到的粒子表面熔融涂覆了微粉的粒子。以下，將該熔融涂覆后的粒子稱為“涂覆后粒子I”。
以下給出熔融涂覆的一個優(yōu)選例。將規(guī)定量的粒子及微粉投入帶覆套(jacket)的攪拌造粒機中，進行混合。在覆套溫度為約40～約90℃(優(yōu)選為50～77℃，更優(yōu)選為60～75℃)下進行攪拌，由此將粒子表面軟化，使其顯示出粘合性，從而使微粉附著在粒子表面。
優(yōu)選在微粉全部均勻地附著在粒子表面的時間點添加適當(dāng)?shù)姆勰?，邊降低覆套溫度，邊繼續(xù)攪拌。以下，將由此得到的熔融涂覆后的粒子稱為“涂覆后粒子II”。
作為此時添加的粉末，可以廣泛使用對制劑的緩釋性無不良影響的物質(zhì)，例如，可以舉出乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、氧化鈦等?？梢詥为毷褂?種，也可以將2種或2種以上混合使用。
粉末的平均粒徑可以為與上述微粉的平均粒徑相同的水平，通常為約40μm或40μm以下，優(yōu)選為約1～約30μm或30μm以下，更優(yōu)選為約1～約25μm。
通過適當(dāng)調(diào)整溫度、添加量等，使上述粉末附著在熔融涂覆后的粒子表面。該粉末的附著量相對于熔融涂覆后的粒子通常為1～90重量％，優(yōu)選為10～70重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。該粉末可以附著在熔融涂覆后粒子的整個表面上，也可以部分附著在熔融涂覆后粒子的表面上。
上述得到的涂覆后粒子(涂覆后粒子I及涂覆后粒子II)的平均粒徑通常為11～1500μm左右，優(yōu)選為21～1100μm左右，更優(yōu)選為51～650μm左右，最優(yōu)選為90～200μm左右。
可以使用篩等使上述得到的涂覆后粒子具有所希望的一致的粒徑。
由此制造本發(fā)明的緩釋制劑。
多層涂覆本發(fā)明的緩釋制劑可以為將上述涂覆后粒子(涂覆后粒子I或涂覆后粒子II)的表面再用(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少一種與上述pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉進行涂覆而制造的緩釋制劑。
作為胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)可以廣泛使用公知的物質(zhì)。
作為胃溶性pH依賴性高分子物質(zhì)，例如，可以舉出胃溶性聚乙烯衍生物、胃溶性丙烯酸類共聚物等。
作為胃溶性聚乙烯衍生物的具體例，例如，可以舉出聚乙烯醇縮醛二乙氨基乙酸酯等。
作為胃溶性丙烯酸類共聚物的具體例，例如，可以舉出甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit E等)等。
作為腸溶性pH依賴性高分子物質(zhì)，例如，可以舉出腸溶性纖維素衍生物、腸溶性丙烯酸類共聚物、腸溶性馬來酸類共聚物、腸溶性聚乙烯衍生物等。
作為腸溶性纖維素衍生物的具體例，例如，可以舉出羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯馬來酸酯、纖維素苯甲酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素鄰苯二甲酸酯等。
作為腸溶性丙烯酸類共聚物的具體例，例如，可以舉出苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(例如，商品名Eudragit L100，Eudragit S等)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(例如，商品名Eudragit L100-55等)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物等。
作為腸溶性馬來酸類共聚物的具體例，例如，可以舉出乙酸乙烯酯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸酐共聚物、苯乙烯-馬來酸單酯共聚物、乙烯基甲基醚-馬來酸酐共聚物、乙烯-馬來酸酐共聚物、乙烯基丁基醚-馬來酸酐共聚物、丙烯腈-丙烯酸甲酯-馬來酸酐共聚物、丙烯酸丁酯-苯乙烯-馬來酸酐共聚物等。
作為腸溶性聚乙烯衍生物的具體例，例如，可以舉出聚乙烯醇鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮醛鄰苯二甲酸酯、聚乙烯丁酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇縮醛鄰苯二甲酸酯等。
上述胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)可以單獨使用1種，也可以2種或2種以上混合使用。
胃溶性或腸溶性pH依賴性高分子物質(zhì)的用量相對于涂覆后粒子通常為4～100重量％，優(yōu)選為5～90重量％，更優(yōu)選為6～80重量％。
使用上述(4)的微粉時，pH依賴性高分子物質(zhì)在該微粉中所占的比例通常為1重量％或1重量％以上，優(yōu)選為5重量％或5重量％以上，更優(yōu)選為10重量％或10重量％以上。
將上述涂覆后粒子(涂覆后粒子I或涂覆后粒子II)的表面用上述(3)或(4)的微粉進行涂覆時，可以廣泛采用公知的涂覆方法。作為涂覆方法，例如，可以舉出噴霧涂覆法等。
另外，多層涂覆的緩釋制劑如下制造在上述得到的粒子表面熔融涂覆上述特定的微粉后，再繼續(xù)用(3)胃溶性或腸溶性的pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉或(4)選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種與上述pH依賴性高分子物質(zhì)的微粉進行熔融涂覆。
以下給出多層熔融涂覆的一個優(yōu)選例。將規(guī)定量的粒子及上述(1)或(2)的微粉投入帶覆套的攪拌造粒機中，進行混合。在覆套溫度為約40～約90℃(優(yōu)選為50～77℃，更優(yōu)選為60～75℃)下進行攪拌，由此將粒子表面軟化，使其顯示出粘合性，從而將上述(1)或(2)的微粉涂覆在粒子表面。然后，將規(guī)定量的上述(3)或(4)的微粉投入帶覆套的攪拌造粒機中，進行混合。在覆套溫度為約40～約90℃(優(yōu)選為50～77℃，更優(yōu)選為60～75℃)下進行攪拌，由此在涂覆后粒子表面涂覆上述(3)或(4)的微粉。由此制造多層涂覆的緩釋制劑。
優(yōu)選在微粉全部均勻地附著在粒子表面的時間點添加適當(dāng)?shù)姆勰?，邊降低覆套溫度，邊繼續(xù)攪拌。
作為此時添加的粉末，可以廣泛使用對制劑的緩釋性無不良影響的物質(zhì)，例如，可以舉出乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、氧化鈦等?？梢詥为毷褂?種，也可以將2種或2種以上混合使用。
粉末的平均粒徑通常為約40μm或40μm以下，優(yōu)選為約1～約30μm或30μm以下，更優(yōu)選為約1～約25μm。
通過適當(dāng)調(diào)整溫度、添加量等，使上述粉末附著在熔融涂覆后的粒子表面。該粉末的附著量相對于熔融涂覆后的粒子通常為1～90重量％，優(yōu)選為10～70重量％，更優(yōu)選為10～50重量％。該粉末可以附著在熔融涂覆后粒子的整個表面上，也可以部分附著在熔融涂覆后粒子的表面上。
上述得到的多層涂覆后粒子的平均粒徑通常為12～1600μm左右，優(yōu)選為22～1200μm左右，更優(yōu)選為52～700μm左右，最優(yōu)選為95～210μm左右。
可以使用篩等使上述得到的多層涂覆后粒子具有所希望的粒徑。
由此制造本發(fā)明的緩釋制劑。
在本發(fā)明中，可以在上述得到的熔融涂覆后粒子或多層涂覆后粒子中添加賦形劑、粘合劑、崩解劑、甜味劑、著色劑、流動化劑、潤滑劑等制劑學(xué)載體，可以加工成散劑、顆粒劑、干糖漿劑、片劑、膠囊劑等各種劑型。
作為賦形劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的賦形劑，例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、葡萄糖、白糖、乳糖等糖類，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉等淀粉類，無水磷酸氫鈣、磷酸鈣等無機鹽類，結(jié)晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、糊精、聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)等。
作為粘合劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的粘合劑，例如，可以舉出甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯醇、普魯蘭多糖(Pullulan)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000，聚乙二醇4000等)、α化淀粉、部分α化淀粉等。
作為崩解劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的崩解劑，例如，可以舉出低取代度羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等。
作為甜味劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的甜味劑，例如，可以舉出糖精、果糖、木糖醇、糖精、糖精鈉、白糖、精制白糖、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、甘露糖醇、索馬甜(Thaumatin)、赤蘚醇等。
作為著色劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的著色劑，例如，可以舉出焦油類色素等。
作為流動化劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的流動化劑，例如，可以舉出輕質(zhì)二氧化硅等。
作為潤滑劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域通常使用的潤滑劑，例如，可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸聚羥氧基酯、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯、二甲基聚硅氧烷等。
而且，采用上述方法得到的本發(fā)明的緩釋制劑中也可以含有薄荷醇、橙花等香料。
根據(jù)本發(fā)明，可以得到能夠長時間釋放藥理活性物質(zhì)的緩釋制劑。
根據(jù)本發(fā)明的方法，由于不需要使用有機溶劑，因此在制造制劑時或服用制劑時不必?fù)?dān)心對人體等的不良影響。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以得到在短時間內(nèi)緩釋性優(yōu)良的制劑。


圖1是表示實施例1～5中剛剛制成的各制劑中茶堿溶出率(％)與經(jīng)過時間關(guān)系的曲線圖。
圖2是表示實施例6～9中剛剛制成的各制劑中茶堿溶出率(％)與經(jīng)過時間關(guān)系的曲線圖。
圖3是表示實施例10及比較例2～4中剛剛制成的各制劑中茶堿溶出率(％)與經(jīng)過時間關(guān)系的曲線圖。
圖4是表示實施例16～19中剛剛制成的各制劑中茶堿溶出率(％)與經(jīng)過時間關(guān)系的曲線圖。
具體實施例方式
下面列舉實施例及比較例，進一步說明本發(fā)明。需要說明的是以下使用的各種成分的詳細(xì)情況如下所述。
A成分(藥理活性物質(zhì))茶堿B成分(低熔點物質(zhì))
B-1二十二烷酸甘油酯，商品名Poem B-200，理研Vitamin社制B-2六(二十二烷酸)四甘油酯，商品名Poem J-46B，理研Vitamin社制C成分(pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì))乙基纖維素平均粒徑3～15μm，商品名Ethocel 7cps StandardPremium，DOW公司制D成分(微粉)D-1乙基纖維素(平均粒徑3～15μm，商品名Ethocel 10cps，STD Premium(FP)，DO公司制D-2滑石粉(商品名MMR，淺田制粉制)D-3滑石粉(商品名JA-13R，淺田制粉制)D-4滑石粉(商品名JA-24R，淺田制粉制)D-5硬脂酸鎂(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)制)D-6氧化鈦(富士TALC制)其他成分E-1輕質(zhì)二氧化硅(商品名Adsolider 101，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)社制)實施例1～5將二十二烷酸甘油酯(B成分，B-1)2200g在約130℃下加熱熔融，然后，在其中添加乙基纖維素(C成分)400g，使其熔融。在該熔融物中添加茶堿(A成分)1114.3g，使其分散。
使用直徑約1.6m的噴霧冷卻造粒裝置(商品名OC-16，大川原化工機(株)制)將得到的分散液噴霧冷卻。使得到的粒子通過孔徑355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約130μm的粒子(核粒子)。
然后，將上述得到的核粒子50g放入裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再按下表1所示的配合量添加乙基纖維素(D成分，D-1)。邊將不銹鋼制燒杯加熱至73℃，邊以1300rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子及乙基纖維素的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下，添加下表1所示量的乳糖，冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約135～150μm的本發(fā)明制劑。
表1

試驗例1將上述實施例1～5中剛制成之后的各制劑(茶堿含量相當(dāng)于100mg)放入900ml蒸餾水中，根據(jù)日本藥典13溶出試驗法的槳法(槳轉(zhuǎn)速為75rpm)，測定茶堿的溶出率(％)。求出從將制劑放入蒸餾水中開始經(jīng)過的時間與溶出率的關(guān)系，其結(jié)果如圖1所示。
比較例1將二十二烷酸甘油酯(B成分，B-1)2600g在約120℃下加熱熔融，然后，在其中添加茶堿(A成分)1400g，使其分散。
使用直徑約1.6m的噴霧冷卻造粒裝置(商品名OC-16，大川原化工機(株)制)噴霧得到的分散液。使得到的粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為110μm的粒子。
然后，將上述得到的粒子100g放入轉(zhuǎn)動流動造粒機(商品名MP-01，Powrex制)中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)100g。在進氣溫度為85℃下流動，得到被覆了乙基纖維素的粒子。獲取量為125g，確認(rèn)損失75g。
實施例6～9將二十二烷酸甘油酯(B成分，B-1)3.06kg在約130℃下加熱熔融，然后，在其中添加乙基纖維素(C成分)0.54kg，使其熔融。在該熔融物中添加茶堿(A成分)2.4kg，使其分散。
使用直徑約1.6m的噴霧冷卻造粒裝置(商品名OC-16，大川原化工機(株)制)將得到的分散液噴霧冷卻。使得到的粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為140μm的粒子(核粒子)。
然后，將上述得到的核粒子50g放入裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再按下表2所示的配合量添加乙基纖維素(D成分，D-1)及滑石粉(D成分，D-2)。邊將不銹鋼制燒杯加熱至70℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素及滑石粉的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下，添加下表2所示量的乳糖，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為140～155μm的本發(fā)明制劑。
表2

試驗例2將上述實施例6～9中剛剛制成的各制劑(茶堿含量相當(dāng)于100mg)加入到0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液900ml中，根據(jù)日本藥典1 3溶出試驗法的槳法(槳轉(zhuǎn)速為75rpm)，測定茶堿的溶出率(％)。求出從將制劑加入十二烷基硫酸鈉水溶液中開始經(jīng)過時間與溶出率的關(guān)系，其結(jié)果如圖2所示。
實施例10將上述實施例6～9中得到的核粒子50g放入裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)10g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至70℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子及乙基纖維素的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加乳糖10g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為150μm的本發(fā)明制劑。
比較例2作為D成分，不使用乙基纖維素，使用滑石粉(D-2)12g，除此之外，與實施例10同樣地得到熔融涂覆粒子，再使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為127μm的制劑。
比較例3作為D成分，不使用乙基纖維素，使用滑石粉(D-3)12g，除此之外，與實施例10同樣地得到熔融涂覆粒子，再使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為130μm的制劑。
比較例4作為D成分，不使用乙基纖維素，使用滑石粉(D-4)12g，除此之外，與實施例10同樣地得到熔融涂覆粒子，再使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為126μm的制劑。
試驗例3將上述實施例10及比較例2～4中剛剛制成的各制劑(茶堿含量相當(dāng)于100mg)加入到0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液900ml中，根據(jù)日本藥典13溶出試驗法的槳法(槳轉(zhuǎn)速為75rpm)，測定茶堿的溶出率(％)。求出從將制劑加入到十二烷基硫酸鈉水溶液中開始經(jīng)過時間與溶出率的關(guān)系，其結(jié)果如圖3所示。
由圖3可知，使用多于10g乙基纖維素的12g滑石粉進行熔融涂覆時，無法抑制茶堿的溶出速度，無法得到緩釋制劑。
實施例11將上述實施例6中得到的核粒子(平均粒徑約為140μm)50g加入到裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)10g、滑石粉(D成分，D-2)1.5g及硬脂酸鎂(D成分，D-5)0.5g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至70℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素、滑石粉及硬脂酸鎂的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加與上述使用的材料相同的滑石粉3.8g及硬脂酸鎂0.2g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為134μm的本發(fā)明制劑。
實施例12將上述實施例6中得到的核粒子(平均粒徑約為140μm)50g加入到裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)10g及硬脂酸鎂(D成分，D-5)3g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至70℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素及硬脂酸鎂的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加與上述使用的材料相同的硬脂酸鎂1g及滑石粉(D-2)2g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為135μm的本發(fā)明制劑。
實施例13將二十二烷酸甘油酯(B成分，B-1)3.25kg在約120℃下加熱熔融，然后，在該熔融物中添加茶堿(A成分)1.75kg，使其分散。
使用直徑約1.6m的噴霧冷卻造粒裝置(商品名OC-16，大川原化工機(株)制)將得到的分散液噴霧冷卻。使得到的粒子通過孔徑為75μm的篩及孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為110μm的粒子(核粒子)。
將上述得到的核粒子50g加入到裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)12g及滑石粉(D成分，D-2)3g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至73℃，邊以1300rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素及滑石粉的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加與上述使用的材料相同的滑石粉4g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為115μm的本發(fā)明制劑。
實施例14將二十二烷酸甘油酯(B成分，B-1)3.06kg在約135℃下加熱熔融，然后，在其中添加乙基纖維素(C成分)0.54kg，使其熔融。在該熔融物中添加茶堿(A成分)2.4kg，使其分散。
使用直徑約1.6m的噴霧冷卻造粒裝置(商品名OC-16，大川原化工機(株)制)將得到的分散液噴霧冷卻。使得到的粒子通過孔徑為75μm的篩及孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為100μm的粒子(核粒子)。
然后，將上述得到的核粒子50g加入到裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)10g、滑石粉(D成分，D-2)1g及氧化鈦(D成分，D-6)5g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至71℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素、滑石粉及氧化鈦的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加與上述使用的材料相同的滑石粉3.8g及硬脂酸鎂(D-5)0.2g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為104μm的本發(fā)明制劑。
實施例15將實施例14得到的核粒子50g加入到裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)11g及滑石粉(D成分，D-2)3g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至71℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素及滑石粉的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加與上述使用的材料相同的滑石粉3.8g及硬脂酸鎂(D-5)0.2g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為110μm的本發(fā)明制劑。
試驗例4使用上述實施例11～15中剛剛制成后的各制劑(茶堿含量相當(dāng)于100mg)，與試驗例3同樣地根據(jù)日本藥典13溶出試驗法的槳法(槳轉(zhuǎn)速為75rpm)，測定茶堿的溶出率(％)。
其結(jié)果為實施例11～15中得到的任一種制劑均具有良好的緩釋性。
實施例16將實施例1中得到的核粒子800g、乙基纖維素(D成分，D-1)112g及滑石粉(D成分，D-2)56g加入到帶覆套的高速攪拌造粒機(FM-VG-05，Powrex社制)中，邊將覆套溫度維持在約68～70℃，邊以300～500rpm的葉片轉(zhuǎn)速進行攪拌，在乙基纖維素及滑石粉變少時，追加投入乙基纖維素(D-1)112g及滑石粉(D-2)56g，繼續(xù)加熱攪拌。在乙基纖維素及滑石粉消失時，追加投入滑石粉(D-2)56g，繼續(xù)攪拌。在滑石粉消失時，降低高速攪拌造粒機的覆套溫度，邊攪拌邊冷卻，得到熔融涂覆粒子。
將得到的熔融涂覆粒子從高速攪拌造粒機中取出，在該粒子中混合輕質(zhì)二氧化硅(E-1)0.8g，使其通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為157μm的本發(fā)明制劑。
實施例17將實施例1中得到的核粒子750g、乙基纖維素(D成分，D-1)105g及滑石粉(D成分，D-2)35g加入到帶覆套的高速攪拌造粒機(FM-VG-05，Powrex社制)中，邊將覆套溫度維持在約68～70℃，邊以300～500rpm的葉片轉(zhuǎn)速進行攪拌，在乙基纖維素及滑石粉變少時，追加投入乙基纖維素(D-1)105g及滑石粉(D-2)35g，繼續(xù)加熱攪拌。在乙基纖維素及滑石粉消失時，追加投入滑石粉(D-2)52.5g，繼續(xù)攪拌。在滑石粉消失時，降低高速攪拌造粒機的覆套溫度，邊攪拌邊冷卻，得到熔融涂覆粒子。
將得到的熔融涂覆粒子從高速攪拌造粒機中取出，在該粒子中混合輕質(zhì)二氧化硅(E-1)0.75g，使其通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為152μm的本發(fā)明制劑。
實施例18將實施例1中得到的核粒子750g、乙基纖維素(D成分，D-1)105g及滑石粉(D成分，D-2)26.3g加入到帶覆套的高速攪拌造粒機(FM-VG-05，Powrex社制)中，邊將覆套溫度維持在約68～70℃，邊以300～500rpm的葉片轉(zhuǎn)速進行攪拌，在乙基纖維素及滑石粉變少時，追加投入乙基纖維素(D-1)105g及滑石粉(D-2)26.3g，繼續(xù)加熱攪拌。在乙基纖維素及滑石粉消失時，追加投入滑石粉(D-2)52.5g，繼續(xù)攪拌。在滑石粉消失時，降低高速攪拌造粒機的覆套溫度，邊攪拌邊冷卻，得到熔融涂覆粒子。
將得到的熔融涂覆粒子從高速攪拌造粒機中取出，在該粒子中混合輕質(zhì)二氧化硅(E-1)0.75g，使其通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為140μm的本發(fā)明制劑。
實施例19將二十二烷酸甘油酯(B成分，B-1)1710g及六(二十二烷酸)四甘油酯(B成分，B-2)1710g在約130℃下加熱熔融，然后，在其中添加乙基纖維素(C成分)180g，使其熔融。在該熔融物中添加茶堿(A成分)2400g，使其分散。
與實施例1同樣地對得到的分散液進行噴霧冷卻及整粒，得到平均粒徑約137μm的核粒子。
然后，將上述得到的核粒子50g加入到裝備了4葉片攪拌槳的不銹鋼制燒杯中，再添加乙基纖維素(D成分，D-1)7g及滑石粉(D成分，D-2)11g。邊將不銹鋼制燒杯加熱至約70℃，邊以1400rpm的轉(zhuǎn)速使4葉片攪拌槳旋轉(zhuǎn)，攪拌粒子、乙基纖維素及滑石粉的混合物，進行熔融涂覆。然后，在攪拌下添加滑石粉(D-2)5g，經(jīng)冷卻得到熔融涂覆粒子。在該粒子中混合輕質(zhì)二氧化硅(E-1)0.05，使該粒子通過孔徑為355μm的篩，進行整粒，得到平均粒徑約為140μm的本發(fā)明制劑。
試驗例5將上述實施例16～19中剛剛制成之后的各制劑，與試驗例3同樣地根據(jù)日本藥典13溶出試驗法的槳法(槳轉(zhuǎn)速為75rpm)，測定茶堿的溶出率(％)。求出從將制劑加入到0.2％十二烷基硫酸鈉水溶液中開始經(jīng)過時間與溶出率的關(guān)系，其結(jié)果如圖4所示。
權(quán)利要求
1.一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉而得到的。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋制劑，是將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉而得到的。
3.一種制造權(quán)利要求1所述的緩釋制劑的方法，將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造緩釋制劑。
4.一種制造權(quán)利要求2所述的緩釋制劑的方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，由此制造緩釋制劑。
5.一種緩釋制劑，是在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，然后，在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末而得到的。
6.如權(quán)利要求5所述的緩釋制劑，是將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后，在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末而得到的。
7.一種制造權(quán)利要求5所述的緩釋制劑的方法，將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，由此制造緩釋制劑。
8.一種制造權(quán)利要求6所述的緩釋制劑的方法，將使藥理活性物質(zhì)溶解或分散在低熔點物質(zhì)與pH非依賴性水不溶性高分子物質(zhì)的熔融混合物中得到的液狀物噴霧，冷卻，在得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種微粉，然后，在形成的熔融涂覆層上附著選自乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種粉末，由此制造緩釋制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種能夠長時間釋放藥理活性物質(zhì)的緩釋制劑及其制造方法。在將低熔點物質(zhì)及藥理活性物質(zhì)熔融造粒得到的粒子表面熔融涂覆(1)水不溶性高分子物質(zhì)的微粉或(2)水不溶性高分子物質(zhì)與選自滑石粉、硬脂酸鎂及氧化鈦中的至少1種的微粉，由此制造本發(fā)明的緩釋制劑。
文檔編號A61K9/22GK1638742SQ0380438
公開日2005年7月13日 申請日期2003年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月21日
發(fā)明者友平裕三 申請人:大塚制藥株式會社