專利名稱：Mmp抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類迄今未知的化合物，也就是取代的1，3，2-氧氮磷雜環(huán)烷烴衍生物，它表現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用，還涉及包含所述化合物的藥物組合物和所述化合物在制備藥物中的用途。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一族含鋅酶，它們能夠分解很多細胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)化合物，如膠原、明膠、纖連蛋白、層粘連蛋白和蛋白聚糖核心蛋白。
根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)和底物優(yōu)先性，MMP被劃分為至少23種[Lauer-Fields，Exp.Opin.Ther.Patents，10，1873-1884，2000]。MMP可以主要分為四組膠原酶降解原纖維膠原；溶基質(zhì)素降解蛋白聚糖和糖蛋白；明膠酶降解非原纖維的與已降解的膠原，即明膠；最后是膜結(jié)合MMP[O′Brien，J.Med.Chem.，43，156-166，2000]。各MMP均具有一種多結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)，但是在不同的位點被不同程度地糖基化。所有MMP均具有一個鋅結(jié)合基序，即HisGluXaaGlyHis，差異包含控制諸如底物特異性、抑制劑結(jié)合、基質(zhì)結(jié)合和細胞表面定位等因素的結(jié)構(gòu)域的存在與否。對MMP的命名是簡單的，它們被命名為MMP-n，其中n是從1開始的整數(shù)。
MMP在正常組織的組織再造中扮演重要的生理角色，例如血管生成、傷口愈合、骨吸收、排卵和胚胎發(fā)育。在健康的組織中，MMP的活性受到基因表達、潛在酶原形式的酶的合成和MMP的內(nèi)源性組織抑制劑(TIMP)的共同表達的密切控制。過度調(diào)節(jié)或調(diào)節(jié)不足的MMP活性在大量病理性狀況中都有牽連，因而為了設計可用于重新確立對MMP活性的控制、具有MMP抑制劑作用的藥物，人們已經(jīng)付出了巨大努力。
很多已知的MMP抑制劑是肽衍生物，基于天然存在的氨基酸，并且在結(jié)構(gòu)上類似于MMP天然底物的裂解位點。其他已知的MMP抑制劑具有較少的肽結(jié)構(gòu)，可以歸為假肽類或擬肽類，例如磺酰胺類。
MMP抑制劑的現(xiàn)有技術(shù)包括肽結(jié)構(gòu)[WO 95/19965和WO 95/19956 ]；直鏈與環(huán)狀磺酰胺化合物[WO 97/44315、WO 00/09485和EP 0979816]和丁酸與戊酸衍生物[WO 97/43237、WO 97/43239和WO 99/61413]。
發(fā)明概述現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，新穎的取代的式I氧氮磷雜環(huán)烷烴(ozaxaphosphocycloalkane)衍生物是強有力的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， n是0、1、2或3；X代表異羥肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巰基甲基；R1是 其中E在存在時代表鍵或任選被取代的亞甲基或亞乙基；s和t獨立地是0、1、2或3；A和A’獨立地代表鍵，或者飽和或不飽和的任選被取代的環(huán)狀或雜環(huán)烴二價或三價基團；Z代表鍵、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氫、羥基、支鏈或直鏈的飽和或不飽和的任選被取代的烴基；R5代表鍵、鏈烷或鏈烯二價基團、一個或多個醚二價基團(R-O-R’)或胺二價基團(R-N-R’)，其中R和R’獨立地代表具有0至3個C的鏈烷或鏈烯二價基團；R6代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、支鏈或直鏈的飽和或不飽和的任選被取代的烴基、不飽和的任選被取代的環(huán)狀或雜環(huán)烴基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每個R8和R9獨立地代表氫、鹵素、支鏈或直鏈的飽和或不飽和的任選被取代的烴基；R2、R10和R11獨立地代表氫或(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基(C0-6)烷基或雜芳基(C0-6)烷基，它們?nèi)靠梢匀芜x地被取代；R3和R4獨立地代表氫、羥基或烷氧基；其條件是如果A、A’、Z和R5都是鍵，且s和t都是0(零)，則R6不是氫，以及R3、R4、R10和R11中至少有一個不是氫。
本發(fā)明還涉及包含式I化合物的藥物組合物、包含向患者施用式I化合物的治療性治療和式I化合物在制備藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及治療方法，涉及向有需要的對象施用有效量的式I化合物。
此外，本發(fā)明還提供可用于制備式I化合物的化合物，也就是式III和IV的化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和n具有上述相同含義，且其中R13代表烷基。
發(fā)明詳述除非有相反指定，本說明書所用的下列術(shù)語具有下示含義“烷基”表示直鏈或支鏈烷基部分，僅由碳和氫組成，不含有不飽和度。烷基優(yōu)選地具有1至12個碳原子，如1至6個碳原子。實例包括甲基、正丙基、異丁基、叔丁基、己基和十二烷基。
“(C2-C6)鏈烯基”表示直鏈或支鏈鏈烯基部分，具有2至6個碳原子，具有至少一個雙鍵，立體化學酌情為E或Z。該術(shù)語包括例如乙烯基、烯丙基、1-與2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語“烷氧基”意指式OR基團，其中R是如上所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
術(shù)語“烷氧基羰基”意指式-COOR基團，其中R是如上所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
術(shù)語“飽和環(huán)狀烴”意指環(huán)狀化合物，任選為稠合的二環(huán)，含有氫和碳，它們是飽和的，如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、茚烷和十氫化萘。
術(shù)語“不飽和環(huán)狀烴”意指環(huán)狀化合物，任選為稠合的二環(huán)，含有氫和碳，其中一個或多個碳-碳鍵是不飽和的，例如環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚烯、苯、萘和1，4-二氫化萘、二氫化茚和茚。
術(shù)語“雜環(huán)烴”意指飽和或不飽和的環(huán)狀化合物，含有氫、碳和一個或多個選自O、S、N和P的雜原子，如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡咯烷、吡啶、嘧啶、四氫噻吩、四氫呋喃、哌啶、哌嗪、磷雜環(huán)戊烷、磷雜環(huán)己烷和磷雜環(huán)庚烷。
“芳基”表示苯基或萘基。
“環(huán)烷基”表示具有3-8個碳原子的飽和脂環(huán)族部分，包括例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)辛基。
“雜芳基”表示呋喃基、吡啶基、吲哚基、噻吩基或咪唑基。
術(shù)語鹵素表示周期表第七主族成員，即氟、氯、溴和碘。
除非上下文另有指定，用于任意部分的術(shù)語“取代”表示被至多四個取代基取代，取代基各自獨立地可以是(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基、苯基、羥基、硫代、(C1-6)烷硫基、氨基、鹵素、氰基、氰甲基、三氟甲基、硝基、羧基、-CONH2、鹵代烷基、烷基氨基、羥基烷基、烷基羰基、-CONHR12或-CONR12R12，其中R12是(C1-C6)烷基或天然α-氨基酸殘基。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽可以是與堿生成的。這類鹽包括從無機或有機堿衍生的鹽如金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽，和有機胺鹽，例如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽。如果本發(fā)明化合物含有堿性部分，也可以與藥學上可接受的無機或有機酸生成鹽，如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、馬來酸，這些實例被視為對本發(fā)明是非限制性的。
由于存在不對稱磷原子和可能的一個或多個不對稱碳原子，在本發(fā)明化合物中存在手性中心。同樣，任何碳-碳雙鍵的存在引起幾何異構(gòu)體的存在。一個以上手性中心的存在引起大量非對映異構(gòu)體，在每一手性中心都具有R或S立體化學。除非另有指定，式I和本說明書中所有其他結(jié)構(gòu)式應被理解為包括所有這樣的異構(gòu)體的純凈形式或其混合物。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中攜帶R2基團的C原子具有R構(gòu)型的那些。
優(yōu)選的式(1)化合物是其中X代表CONHOH的那些。在這種實施方案中特別優(yōu)選其中X代表CONHOH且n代表0或1的那些式I化合物。
在優(yōu)選的實施方案中，R1選自烷氧基苯基或苯氧基苯基，任選地被鹵素取代；鹵素取代的烴基；氰基；苯基烷基或萘基烷基，任選地被鹵素取代；苯基，任選地被鹵素或硝基取代；烴基；聯(lián)苯基，任選地被鹵素取代；芐基苯氧基、苯基-(NH)-C(O)-苯基，任選地被鹵素或氰基取代；和甲氧基。具體的R1基團的實例包括4-甲氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基、4’-溴-4-聯(lián)苯基、N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲酰基-4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
在進一步優(yōu)選的實施方式中，R2選自氫、(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基和芳基(C0-6)烷基。具體的R2基團的實例包括氫、異丙基、烯丙基、異丁基、正丁基、正辛基和芐基。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，R3和R4獨立地是甲氧基或氫。
在更進一步優(yōu)選的實施方案中，R10代表烷基或任選被取代的苯基或烷氧基苯基。R10的具體實例是苯基、4-鹵代苯基、具體為4-氯苯基、4-甲氧基苯基、甲基、異丙基和異丁基。
在更進一步優(yōu)選的實施方案中，R11代表氫或烷基，具體為甲基。
式I化合物的實例是(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(oxazaphosphorinane)-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(ozaxaphosphorepane)-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，和對應的羧酸。
式III和VII的化合物的實例是(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，
(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體4)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體4)，
(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，
(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)。
本發(fā)明化合物可以按照有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的多種方式加以制備。在合成本發(fā)明化合物時可以采用下述方法，以及合成有機化學領(lǐng)域已知的方法，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的其變體。優(yōu)選的方法包括但不限于下述方法。
新穎的式(I)化合物可以利用本節(jié)所述反應和技術(shù)加以制備。反應是在溶劑中進行的，溶劑適用于所采用的試劑和原料，并且適合于所進行的轉(zhuǎn)化作用。而且，在下述合成方法中，應該理解的是所有所提出的反應條件、包括溶劑的選擇、反應氣氛、反應溫度、實驗的持續(xù)時間和處理工序，是根據(jù)該反應的標準條件來選擇的，這應當容易地為本領(lǐng)域技術(shù)人員所認識?？蔀橛袡C合成領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是離析分子各部分上的官能度必須與所提出的試劑和反應相容。屬于既定類別的式(I)化合物不是全部都可以與一些所述方法中的一些反應條件是相容的。這類對與反應條件相容的取代基的限制將易于為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見，并且可以使用替代方法。
其中X是異羥肟酸基團-CONHOH的本發(fā)明化合物可以從其中X是羧酸基團-COOH的本發(fā)明化合物制備。該方法包括使通式(II)的酸(在這些和下列結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R3、R4、R10、R11和n具有上述含義，另有具體指示的除外；R13代表烷基) 與羥胺、O-保護的羥胺或N，O-二保護的羥胺反應。酸(II)的其他取代基本身可以被保護免于該反應，隨后可以從所得異羥肟酸部分中除去保護基團。
縮合作用是利用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的眾多酰胺鍵生成方法之一進行的，例如混合碳酸酐(氯甲酸異丁酯)法。
其中X是異羥肟酸基團-CONHOH的本發(fā)明化合物也可以從通式(III)的酯制備。該方法包括在堿的存在下使通式(III)的酯與羥胺或O-保護的羥胺反應。
其中X是羧酸基團-COOH的本發(fā)明化合物可以從通式(III)的酯、借助堿水解制備。
式(III)的酯可以從膦酰二氯(IV)和氨基醇(V)在堿的存在下制備。
式(III)的酯也可以在堿的存在下從膦酰二氯(IV)和氨基醇(VI)制備，隨后在堿的存在下將中間體氧氮磷雜環(huán)烷烴(VII)用鹵代酯(VIII)烷基化。

原料(IV)是市售可得的或者易于從芳基溴或芳基三氟甲磺酸酯制備，借助鈀催化的膦酸化作用(Hirao等人，Synthesis，56-57，1981)，繼之以氯化作用(H.Quast等人，Synthesis，490，1974或N.N.Bhongle等人，Synthetic Communications，17，1071-76(1987))。
原料(V)是易于得到的，例如將氨基醇(VI)用鹵代酯(VIII)烷基化。其中R3和R4是氫且其中n＝1或2的氨基醇(V)可以從高烯丙型(homoallylic)氨基酸酯制備(J.Org.Chem.，59，7766-7773(1994))，借助臭氧分解/還原(n＝1)或硼氫化/氧化(n＝2)進行。
其中R4是氫的原料(VI)可以利用常規(guī)合成方法制備，例如下列方式可以將通式(IX)的硝酮(如Synth.Comm.24(18)，2537-2550(1994)或Synlett(5)，602-604(1999)所述制備)在ω-鏈烯基醇中加熱，得到異噁唑烷(X)，隨后可如下對其進行還原在60℃下在乙酸中用Zn粉處理，生成氨基二醇(XI)。伯醇可以用三異丙基甲硅烷基氯和堿保護，氨基官能團可以用二碳酸二叔丁酯保護，生成化合物(XII)。仲醇然后可以用例如乙酸酐和堿保護，或者可以用烷基鹵和堿烷基化，芐基可以用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)除去，BOC和甲硅烷基保護基團可以用60℃ HCl的乙醇溶液同時除去，得到化合物(VI)，其中PG表示烷基或者在后面的階段中除去的保護基團。
其中R4是羥基且R10、R11和R3是氫的原料(VI)是市售可得的。
其中R3和R4是氫的原料(VI)是市售可得的、是已知化合物或者可以利用常規(guī)合成方法制備，例如下列方式
可以在-70℃下、在二異丙氨基化鋰(LDA)存在下，使硝酮(IX)(如Synlett(5)，602-604(1999)所述制備)與甲硅烷基化炔醇(XX)縮合。然后可以將所得羥胺(XIII)在乙酸/甲醇中用Zn粉處理，生成胺(XIV)。隨后氫化并用HCl的乙醇溶液處理，可以得到胺(VI)。
作為替代選擇，其中R3和R4是氫且n＝1或2的原料(VI)可以從取代的4-氨基-1-丁烯制備(J.Org.Chem.，59，7766-7773，1994)，其中借助標準的臭氧分解/還原(n＝1)或硼氫化/氧化(n＝2)進行，其中氨基被適當?shù)乇Ｗo。
其中R3和R4是羥基或烷氧基的原料(VI)可以借助二羥基化作用從化合物(XIV)制備。如果必要的話，所得醇官能團可以在氨基的BOC保護之后用烷基鹵和堿烷基化，隨后除去芐基、甲硅烷基和BOC保護基團，如化合物(XIV)所述。
其中R4是氫的原料(VI)可以從化合物(XIV)制備，借助硼氫化/氧化或環(huán)氧化、繼之以例如使用Red-Al使環(huán)氧化物開環(huán)。如果必要的話，所得醇官能團可以在氨基的BOC保護之后用烷基鹵和堿烷基化，隨后除去芐基、甲硅烷基和BOC保護基團，如化合物(XIV)所述。
其中R4是羥基或烷氧基、R3是氫且n＝1的原料(VI)可以從4-芐氧基羰基氨基-3-羥基丁酸制備(XXI，Tetrahedron 50(47)，13347-68(1994))，按照下列方式進行
R14代表烷基或過渡性保護基團，如甲硅烷基。烷基化或甲硅烷基化是借助標準合成方法進行。如果R14是甲硅烷基，則在(VI)與膦酰二氯(IV)的環(huán)化作用之后裂解該基團。
含有溴的原料(VIII)是市售可得的或者易于從相應的氨基酸、借助標準的合成方法(J.Org.Chem.50(9)，1356-1359(1985))、隨后酯化而制備。含有碘的原料(VIII)可以借助溴代乙酸酯(VIII)與碘化鈉的轉(zhuǎn)化作用加以制備。
其中X是膦酸基團-P(O)(OH)2的本發(fā)明化合物(XVI)可以這樣制備在堿的存在下將氧氮磷雜環(huán)烷烴(VII)用烷基或甲硅烷基膦酸酯鹵化物(XV)烷基化，繼之以脫保護。烷基膦酸酯的脫保護是用TMSI處理進行的。甲硅烷基膦酸酯易于借助用水處理轉(zhuǎn)化為膦酸。烷基膦酸酯鹵化物(XV)是室售可得的或者是已知的化合物。
其中X是乙酰硫基甲基部分-CH2SCOCH3的本發(fā)明化合物(XVIII)可以這樣制備在堿的存在下將氧氮磷雜環(huán)烷烴(VII)用乙酰硫基乙基鹵(XVII)烷基化。其中X是巰基甲基-CH2SH的本發(fā)明化合物(XIX)可以這樣制備利用含水的堿從化合物(XVIII)中除去乙?；?。
按照下列方式之一可以實現(xiàn)本發(fā)明純異構(gòu)體化合物的制備1.對映體純的中間體(V)或(VI)的對映選擇性合成制備，如J.Org.Chem.59，7766-7773，1994所述。此外，一些旋光活性氨基醇VI是市售可得的。隨后與膦酰二氯(IV)的環(huán)閉合作用得到一對非對映異構(gòu)體，可以借助色譜法分離。
2.按照J.Org.Chem.43，1111-1114(1978)所述工藝、采用手性甲硅烷基氯對外消旋氧氮雜環(huán)磷烷(ozaxacyclophosphane)中間體(VII)進行旋光拆分。
3.將外消旋羧酸中間體(II)用光學活性醇酯化，如(-)-薄荷醇或(-)-N-甲基麻黃堿，或者用光學活性胺酰胺化，如(-)-2-苯基甘氨醇(glycinol)或Evans噁唑烷酮。所得非對映異構(gòu)酯或酰胺可以借助結(jié)晶法或色譜法分離，水解得到光學活性羧酸。
4.拆分從外消旋羧酸(II)和光學活性堿如奎尼辛或辛可毒生成的非對映異構(gòu)體鹽。
5.借助手性色譜法拆分外消旋氧氮雜環(huán)磷烷(VII)或酯(III)。
借助任意上述方法制備純異構(gòu)中間體之后，可以借助本文所述反應將中間體轉(zhuǎn)化為式I化合物。
MMP產(chǎn)生或活性上的失衡已經(jīng)涉及很多疾病，因此MMP抑制劑具有治療價值。具有抑制MMP性質(zhì)的化合物因而據(jù)信潛在可用于治療、預防和/或改善與MMP產(chǎn)生或活性有關(guān)的疾病的嚴重性、疾病癥狀和/或疾病或病癥復發(fā)的周期性。所述疾病或病癥包括牽涉組織破壞或炎癥的那些，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)稀少(如骨質(zhì)疏松)、牙周炎、齒齦炎、角膜表層炎、胃潰瘍、皮膚老化、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲與腫瘤生長；與神經(jīng)炎性障礙有關(guān)的疾病，包括牽涉髓磷脂降解的那些，如多發(fā)性硬化；血管生成依賴性疾病，包括關(guān)節(jié)炎病癥與實體腫瘤生長、銀屑病、增殖性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤和血管瘤[Vu inMetalloproteases，Parks和Mecham(Eds.)，115-148，1998，Academic Press；Mullins，Biochem.Biophvs.Acta，695，117-214，1983；Henderson，Drugs ofthe Future，15，495-508，1990；Reich，Cancer Res，48，3307-3312，1988；Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。
而且，MMP抑制劑也潛在地可用于治療、預防和/或改善與過量腫瘤壞死因子α(TNF-α)產(chǎn)生有關(guān)的疾病的嚴重性、疾病癥狀和/或疾病或病癥復發(fā)的周期性[Whitaker，Chem.Rev.，99，2735-2776，1999]。TNF-α是一種強有力的前炎性細胞因子，它已牽涉炎性疾病或病癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、膿毒性休克、發(fā)熱、心血管后果(cardiovascular effect)、出血、凝血、急性期反應、克羅恩氏病、分枝桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心力衰竭和編程性細胞死亡。TNF-α在細胞內(nèi)表達為與膜結(jié)合的26kDa蛋白質(zhì)，它被蛋白水解作用所裂解，釋放17kDa的活性可溶形式。TNF-α的加工受到TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)的催化，后者是一種金屬蛋白酶，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)若干MMP抑制劑抑制TNF-α的加工[Mohler，Nature，370，218，1994]。用MMP抑制劑處理因而能夠潛在地控制過量TNF-α的產(chǎn)生。
另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物的藥物制劑。本發(fā)明的制劑既可獸用也可人用，包含活性成分以及藥學上可接受的載體和任選的其他治療成分。載體必須是“可接受的”，意指在與制劑其他成分可相容并且對其接受者無害。
活性成分適宜占制劑重量的0.1-100％。制劑的劑量單元適宜含有0.07mg至1g式I化合物。
術(shù)語“劑量單元”表示單位的、即單一的劑量，它能夠施用于患者，并且可容易地操作和包裝，作為物理與化學上穩(wěn)定的單元劑量，包含活性物質(zhì)本身或其與固體或液體藥物稀釋劑或載體的混合物。
制劑包括例如適合于口服(包括持續(xù)或定時釋放)、直腸、腸胃外(包括皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、動脈內(nèi)和靜脈內(nèi))、透皮、眼、局部、鼻或口腔施用的形式。
制劑可以適宜地呈劑量單元的形式，并可通過藥學領(lǐng)域熟知的任何方法加以制備，例如如Remington，“藥學科學和實踐”，第20版，2000中所公開。所有方法都包括使活性成分與載體締合的步驟，后者構(gòu)成一種或多種附屬成分。一般而言，制劑是這樣制備的，使活性成分與液體載體或細碎的固體載體或與兩者均勻和緊密地締合，然后如果必要，使產(chǎn)物成形為所需的制劑。
本發(fā)明適合于口服施用的制劑可以是離散單元的形式，如膠囊劑、囊劑、片劑或錠劑，各自含有預定量的活性成分；可以是粉劑或顆粒劑的形式；可以是在水性液體或非水性液體如乙醇或甘油中的溶液或懸液的形式；或者可以是水包油型乳劑或油包水型乳劑的形式。這類油可以是食用油，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。適合于水性混懸劑的分散或懸浮劑包括合成或天然樹膠，如黃蓍膠、藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分還可以是大丸劑、藥糖劑(electuary)或糊劑的形式。
片劑可以這樣制備任選地與一種或多種附屬成分一起壓制或模制活性成分。壓制片可以這樣制備在適合的機器中壓制自由流動如粉末或顆粒形式的活性成分，任選地與下列成分混合粘合劑如例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；潤滑劑如例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等；崩解劑如例如淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)聚維酮等；或分散劑如例如聚山梨酯80。模制片可以這樣制備在適合的機器中模制已用惰性液體稀釋劑潤濕過的粉狀活性成分與適合載體的混合物。
用于直腸施用的制劑可以是栓劑的形式，其中將本發(fā)明化合物與低熔點的水溶性或水不溶性固體如可可脂、氫化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇的脂肪酸酯混合，而酏劑可以用棕櫚酸肉豆蔻酯制備。
適合于腸胃外施用的制劑適宜包含活性成分的無菌油性或水性制備物，它優(yōu)選地與接受者血液等滲，例如等滲鹽水、等滲葡萄糖溶液或緩沖溶液。制劑可以適宜地通過例如截留細菌的濾器過濾、向制劑加入滅菌劑、照射制劑或者加熱制劑而滅菌。例如如“制藥技術(shù)百科全書”所公開的脂質(zhì)體制劑也適合于腸胃外施用。
作為替代選擇，式I化合物可以呈現(xiàn)為無菌固體制備物，例如凍干粉，它可容易地在使用前不久溶于無菌溶劑。
透皮制劑可以是硬膏劑或貼劑的形式。
適合于眼部施用的制劑可以是活性成分的無菌水性制備物的形式，它可以是微晶形式，例如水性微晶混懸劑的形式。脂質(zhì)體制劑或生物可降解的聚合物系統(tǒng)也可以用于呈遞用于眼部施用的活性成分，例如如“制藥技術(shù)百科全書”，第2卷，1989所公開。
適合于局部或眼部施用的制劑包括液體或半液體制備物如搽劑、洗劑、凝膠劑、涂劑、水包油型或油包水型乳劑如霜劑、軟膏劑或糊劑；或者溶液或混懸劑如滴劑。
適合于鼻或口腔施用的制劑包括粉劑、自推進與噴霧制劑如氣霧劑和霧化劑。
本發(fā)明的前體藥物也可以通過使用單克隆抗體作為個別的載體而釋放，使化合物分子與載體偶聯(lián)。
除了上述成分以外，式I化合物的制劑還可以包括一種或多種額外的成分如稀釋劑、緩沖劑、矯味劑、著色劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑如羥基苯甲酸甲酯(包括抗氧化劑)、乳化劑等。
在采用本發(fā)明的全身治療中，所施用的日劑量為0.001至500mg每千克體重，優(yōu)選0.002至100mg/kg哺乳動物體重，例如0.003至20mg/kg的式I化合物，通常相當于0.01至37000mg的成人日劑量。在局部治療皮膚病學病癥中，施用含有0.1至750mg/g、優(yōu)選0.1至500mg/g、例如0.1至200mg/g式I化合物的軟膏劑、霜劑或洗劑。就局部應用眼用軟膏劑而言，施用含有0.1至750mg/g、優(yōu)選0.1至500mg/g、例如0.1至200mg/g式I化合物的滴劑或凝膠劑?？诜M合物優(yōu)選地被配制成片劑、膠囊劑或滴劑，每劑量單元含有0.07至1000mg、優(yōu)選0.1至500mg的式I化合物。
本發(fā)明還包括向本發(fā)明制劑摻入其他在治療中常用的藥學活性成分。這類活性成分可以是抗癌藥如化療劑、激素或生物應答改性劑。
向有需要的患者施用本發(fā)明化合物或組合物預期可用于治療上述疾病的治療。
通用工藝、制備和實施例所例證的式Ia化合物列舉在表4中，所例證的通式(II)化合物列舉在表3中，通式(III)中間體列舉在表2中，通式(VII)中間體列舉在表1中。除非另有指定，這些化合物是外消旋的。
所有熔點均未校正。就1H核磁共振(NMR)光譜(300MHz)和13CNMR(75.6MHz)而言，所引用的氘代氯仿溶液的化學位移值(δ)(ppm)，另有指定除外，是相對于內(nèi)標的四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.25)或氘代氯仿(δ＝76.81，就13C NMR而言)。給出多重峰——限定的(雙峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或未限定(m)——在大約中點處的值，引用一個范圍的除外。(bs)表示寬的單峰。質(zhì)譜是在QUATTRO II(Micromass)上記錄的。所使用的有機溶劑是無水的。色譜法在硅膠上進行。
上下文中使用了以下縮寫B(tài)OC叔丁氧基羰基Cbz芐氧基羰基DDQ2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌EtOAc 乙酸乙酯LDA二異丙氨基化鋰MS 質(zhì)譜
NMMN-甲基嗎啉NMR核磁共振rt 室溫TBAF 氟化四丁銨THF四氫呋喃TMSI 三甲基甲硅烷基碘ph 苯基表1通式(VII)化合物 化合物 制備例 R1 R3 R4 R10 R11 n編號編號201a1 4-甲氧基苯基HH苯基 H0201b2 4-甲氧基苯基HH苯基 H0202a3 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH苯基 H0202b4 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH苯基 H0203a5 苯基HH苯基 H0203b6 苯基HH苯基 H0204a7 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH4-甲氧基苯基 H0204b8 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH4-甲氧基苯基 H0205a9 4-甲氧基苯基HH4-甲氧基苯基 H0205b10 4-甲氧基苯基HH4-甲氧基苯基 H0206a11 4-甲氧基苯基HH異丙基H1206b12 4-甲氧基苯基HH異丙基H1207*13 4-(4-氯苯氧基)苯基 HH異丙基H1208*14 4-甲氧基苯基HH異丁基H1
209*154-(4-氯苯氧基)苯基 H H異丁基 H1210 164-(4-氯苯氧基)苯基 H H甲基甲基 1211a174-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211b184-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211c194-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1211d204-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H4-氯苯基H1212a214-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212b224-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212c234-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1212d244-甲氧基苯基甲氧基H4-氯苯基H1213a254-(4-氯苯氧基)苯基 H H苯基H1213b264-(4-氯苯氧基)苯基 H H苯基H1214a274-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H2-呋喃基H1214b284-(4-氯苯氧基)苯基 甲氧基H2-呋喃基H1215a294-(4-氯苯氧基)苯基 H O-TBDMS HH1215b304-(4-氯苯氧基)苯基 H O-TBDMS HH1*4種異構(gòu)體的混合物表2通式(III)化合物 R13＝Et化合物 制備例 R1 R2 R3 R4 R10 R11 n編號編號301a100 4-甲氧基苯基HHH苯基H 0301b101 4-甲氧基苯基HHH苯基H 0
302a 1024-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H0302b 1034-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H0303a 104苯基HH H苯基 H0303b 105苯基HH H苯基 H0304a 1064-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-甲氧基苯基 H0304b 1074-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-甲氧基苯基 H0305a 1084-甲氧基苯基HH H4-甲氧基苯基 H0305b 1094-甲氧基苯基HH H4-甲氧基苯基 H0306a 1104-甲氧基苯基HH H異丙基 H1306b 1114-甲氧基苯基HH H異丙基 H1307 1124-(4-氯苯氧基)苯基 HH H異丙基 H1308a 1134-甲氧基苯基HH H異丁基 H1308b 1144-甲氧基苯基HH H異丁基 H1309*1154-(4-氯苯氧基)苯基 HH H異丁基 H1310 1164-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 甲基 1311a 1174-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311b 1184-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311c 1194-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1311d 1204-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1312a 1214-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312b 1224-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312c 1234-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1312d 1244-甲氧基苯基H甲氧基 H4-氯苯基 H1313a 1254-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1313b 1264-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1314*1274-甲氧基苯基HH H甲基 H1315*1284-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H1316*1294-甲氧基苯基HH H4-氯芐基 H1317 1304-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-氯芐基 H1
318 1314-甲氧基苯基HH H 甲基 H2319 1324-(4-氯苯氧基)苯基 HH H 甲基 H2320 1334-甲氧基苯基甲基 H H 甲基 H1321 1344-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H H 甲基 H1322a1354-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H 2-呋喃基 H1322b1364-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H 2-呋喃基 H1323a1374-(4-氯苯氧基)苯基 HH O-TBDMS HH1323b1384-(4-氯苯氧基)苯基 HH O-TBDMS HH1324b1394-(4-氯苯氧基)苯基 HH OH HH1*4種異構(gòu)體的混合物表3通式(II)化合物 R4＝氫化合物 實施例 R1 R2 R3 R10 R11 n編號編號401a2004-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基 H0401b2014-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基 H0402a2024-(4-氯苯氧基)苯基 HH 4-甲氧基苯基 H0403b2034-甲氧基苯基HH 4-甲氧基苯基 H0404 2044-(4-氯苯氧基)苯基 HH 甲基 甲基 1405a2054-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405b2064-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405c2074-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1405d2084-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 4-氯苯基 H1406a2094-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基 H1406b2104-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基 H1
406c2114-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基H1406d2124-甲氧基苯基H甲氧基 4-氯苯基H1407a2134-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基H1407b2144-(4-氯苯氧基)苯基 HH 苯基H1408b2154-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 2-呋喃基H1409 2164-甲氧基苯基甲基 H 甲基H1410 2174-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H 甲基H1表4式Ia化合物 化合物 實施例R1R2 R3 R4 R10 R11 n編號 編號101a 1 4-甲氧基苯基 HHH苯基 H 0101b 2 4-甲氧基苯基 HHH苯基 H 0102a 3 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH苯基 H 0102b 4 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH苯基 H 0103a 5 苯基 HHH苯基 H 0103b 6 苯基 HHH苯基 H 0104a 7 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0104b 8 4-(4-氯苯氧基)苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0105a 9 4-甲氧基苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0105b 104-甲氧基苯基 HHH4-甲氧基苯基 H 0106b 114-甲氧基苯基 HHH異丙基 H 1107a 124-(4-氯苯氧基)苯基 HHH異丙基 H 1107b 134-(4-氯苯氧基)苯基 HHH異丙基 H 1
108b 144-甲氧基苯基 HH H異丁基 H1109a 154-(4-氯苯氧基)苯基 HH H異丁基 H1109b 164-(4-氯苯氧基)苯基 HH H異丁基 H1110 174-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 甲基 1111a 184-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111b 194-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111c 204-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1111d 214-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112a 224-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112b 234-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112c 244-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1112d 254-甲氧基苯基 H甲氧基 H4-氯苯基 H1113a 264-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1113b 274-(4-氯苯氧基)苯基 HH H苯基 H1114*284-甲氧基苯基 HH H甲基 H1115*294-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H1116*304-甲氧基苯基 HH H4-氯芐基 H1117*314-(4-氯苯氧基)苯基 HH H4-氯芐基 H1118 324-甲氧基苯基 HH H甲基 H2119 334-(4-氯苯氧基)苯基 HH H甲基 H2120 344-甲氧基苯基 甲基 H H甲基 H1121 354-(4-氯苯氧基)苯基 甲基 H H甲基 H1122b 364-(4-氯苯氧基)苯基 H甲氧基 H2-呋喃基 H1123a 374-(4-氯苯氧基)苯基 HH 羥基 HH1123b 384-(4-氯苯氧基)苯基 HH 羥基 HH1*4種異構(gòu)體的混合物通用工藝1從對應的通式(II)的羧酸生成通式(Ia)的異羥肟酸在氬氣下，將通式(II)羧酸(2.9mmol)的THF(45ml)溶液冷卻至-10℃。然后加入NMM(0.3ml，3.0mmol)和氯甲酸異丁酯(0.4ml，3.0mmol)，同時攪拌。在-10℃下攪拌過夜后，加入O-三甲基甲硅烷基羥胺(0.4ml，3.2mmol)，并將混合物在-10℃下放置5小時。然后將混合物用4M乙酸酸化，用EtOAc/H2O萃取。水層用EtOAc反萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物經(jīng)過色譜(氯仿/甲醇/NH3(25％))或結(jié)晶純化，得到通式(Ia)的異羥肟酸。
通用工藝2從對應的通式(III)的酯生成通式(Ia)的異羥肟酸向通式(III)的酯(0.20mmol)的無水甲醇(2ml)溶液加入O-三甲基甲硅烷基羥胺(72μl，0.60mmol)和甲醇鈉(1.4M，214μl，0.30mmol)。在室溫下攪拌5小時后，將溶液用4M AcOH酸化至pH4，在減壓下濃縮，用EtOAc/H2O萃取。水層用EtOAc反萃取，合并有機層并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜(氯仿/甲醇/NH3(25％aq.))或結(jié)晶純化，得到通式(Ia)的異羥肟酸。
通用工藝3從對應的通式(III)的氧氮磷雜環(huán)烷烴酯生成通式(II)的羧酸將通式(III)的酯(0.26mmol)在甲醇(2ml)與氫氧化鈉水溶液(2M，2ml)中的溶液在室溫下攪拌過夜，用4M AcOH酸化并用EtOAc/H2O萃取。水相用EtOAc反萃取，合并各層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜(氯仿/甲醇/乙酸)或結(jié)晶純化，得到通式(II)的羧酸。
通用工藝4借助通式(IV)的膦酰二氯與通式(V)氨基醇的環(huán)化作用生成通式(III)的氧氮磷雜環(huán)烷烴酯在氬氣下，將通式(V)氨基醇(0.42mmol)與NMM(0.85mmol)的無水CH2Cl2(20ml)溶液冷卻至-40℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(0.42mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。用水猝滅后，水相用EtOAc萃取。水相用EtOAc反萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化(氯仿/甲醇)，得到通式(III)的氧氮磷雜環(huán)烷烴酯。
通用工藝5借助通式(IV)的膦酰二氯與通式(VI)的氨基醇的環(huán)化作用生成通式(VII)的氧氮磷雜環(huán)烷烴在氬氣下，將通式(VI)的氨基醇(1.0mmol)與三乙胺(2.2mmol)的無水CH2Cl2(25ml)溶液冷卻至0℃，加入通式(IV)的膦酰二氯(1.1mmol)的無水CH2Cl2(2ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌過夜。用水猝滅后，水相用EtOAc萃取。水相用EtOAc充分反萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜(戊烷/乙酸乙酯)或結(jié)晶純化，得到通式(VII)氧氮磷雜環(huán)烷烴。
通用工藝6借助通式(VII)的氧氮磷雜環(huán)烷烴與通式(VIII)的溴代或碘代乙酸酯的烷基化作用生成通式(III)的氧氮磷雜環(huán)烷烴酯將通式(VII)的氧氮磷雜環(huán)烷烴(0.76mmol)的無水THF(4ml)溶液冷卻至-70℃，滴加正丁基鋰(0.76mmol)。將混合物在-70℃下攪拌2小時，繼之加入通式(VIII)的溴代或碘代乙酸酯(1.52mmol)的無水THF(1.5ml)溶液。從冷卻浴上移去混合物，在室溫下攪拌過夜，用水猝滅，用EtOAc/H2O萃取。水相用EtOAc充分反萃取，合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過色譜純化，得到通式(III)的氧氮磷雜環(huán)烷烴酯。
制備例1(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1，化合物201a)通用工藝5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.5，142.5，133.1，129.0，128.2，126.2，122.3，114.3，66.4，57.1，55.4，34.9制備例2(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2，化合物201b)通用工藝5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ163.0，143.4，134.5，128.9，128.1，126.0，122.0，113.9，65.2，56.0，55.4，35.1制備例3(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1，化合物202a)通用工藝5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，154.4，142.4，133.3，130.1，129.6，129.1，128.3，126.2，125.5，121.2，118.1，66.4，57.1，34.8制備例4(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2，化合物202b)通用工藝5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，154.3，143.3，134.7，130.1，129.6，128.9，128.1，126.0，125.1，121.3，117.6，65.4，56.1，34.9制備例5(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1，化合物203a)通用工藝5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ142.4，131.9，131.2，131.1，129.0，128.8，128.3，126.2，66.5，57.1，34.9制備例6(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2，化合物203b)通用工藝5。
原料3-氨基-3-苯基-1-丙醇和苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ143.3，132.3，132.3，128.9，128.5，128.2，126.0，65.5，56.1，34.9制備例7(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1，化合物204a)通用工藝5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.79(m，2H)，7.35(m，4H)，7.06(dd，2H)，7.00(m，2H)，6.91(bd，2H)，4.55-4.35(m，2H)，4.14(m，1H)，3.81(s，3H)，3.24(bd，1H)，2.18(m，1H)，1.92(m，1H)制備例8(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2，化合物204b)通用工藝5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，159.4，154.4，135.4，134.6，130.0，129.6，127.2，125.2，121.2，117.6，114.2，65.5，55.5，55.3，35.0制備例9(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1，化合物205a)通用工藝5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76(m，2H)，7.36(m，2H)，7.01(m，2H)，6.92(m，2H)，4.43(m，1H)，4.39(m，1H)，4.12(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.16(bd，1H)，2.17(m，1H)，1.90(m，1H)制備例10(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2，化合物205b)通用工藝5。
原料3-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-丙醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.28(m，2H)，6.98(m，2H)，6.88(m，2H)，4.70(m，2H)，4.33(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，2.75(bs，1.H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)制備例11(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1，化合物206a)通用工藝5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.2，133.0，122.6，113.7，65.1，57.2，55.3，35.0，33.8，29.8，19.4，17.3
制備例12(±)-2-(4-甲氧基苯基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2，化合物206b)通用工藝5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.6，133.4，122.3，114.0，67.3，57.1，55.3，33.2，32.9，29.5，19.0，18.5制備例13(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3、2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物，化合物207)通用工藝5。
原料4-氨基-5-甲基-1-己醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.73(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.06-6.93(m，4H)，4.66-4.00(m，2H)，3.30-2.60(m，1H)，3.09-2.50(bs，1H)，2.07-1.38(m，5H)，0.97-0.80(d，3H)，0.97-0.80(d，3H)制備例14(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物，化合物208)通用工藝5。
原料4-氨基-6-甲基-1-庚醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85-7.70(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，4.65-3.40(m，3H)，3.83(s，3H)，3.0-2.6(bs，1H)，2.06-1.73(m，3H)，1.70-1.08(m，4H)，0.94-0.77(d，3H)，0.84-0.50(d，3H)制備例15(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物，化合物209)通用工藝5。
原料4-氨基-6-甲基-1-庚醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.75(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.05-6.90(m，4H)，4.7-3.4(m，3H)，2.84(bs，1H)，2.10-1.74(m，3H)，1.70-1.09(m，4H)，0.94-0.71(d，3H)，0.85-0.50(d，3H)制備例16(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(化合物210)
通用工藝5。
原料4-氨基-4-甲基-1-戊醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ159.8，154.7，133.0，130.0，129.3，127.7，121.0，117.7，65.5，52.7，43.5，33.6，26.3，26.2制備例17(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1，化合物211a)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.35(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(m，2H)，7.03(m，2H)，6.99(m，2H)，4.85(bt，1H)，4.44(m，1H)，4.25(m，1H)，3.72(m，1H)，3.41(s，3H)，3.07(bs，1H)，2.30-2.07(m，2H)制備例18(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2，化合物211b)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，154.4，141.4，133.4，133.3，130.1，130.0，129.1，127.4，124.8，121.2，117.8，75.4，63.5，56.4，49.6，43.4制備例19(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體3，化合物211c)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6，154.3，141.0，133.7，133.1，130.1，129.6，129.2，127.3，121.2，117.8，78.3，65.2，57.5，52.1，43.6制備例20(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體4，化合物211d)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.9，154.2，142.0，133.9，133.6，130.1，129.7，129.0，127.6，124.5，121.2，117.9，78.8，67.0，57.2，51.6，40.1
制備例21(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1，化合物212a)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CD3OD)δ7.80(m，2H)，7.38(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07(m，2H)，4.44(m，1H)，4.27(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(m，1H)，3.45(s，3H)，2.29(m，1H)，2.09(m，1H)制備例22(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2，化合物212b)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CD3OD)δ164.4，143.2，134.2，129.8，129.0，122.5，115.2，76.9，64.8，56.6.55.9，50.5，43.9制備例23(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體3，化合物212c)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ162.6，141.2，133.6，132.8，129.2，127.3，121.7，114.1，78.4，65.0，57.6，55.3，52.0，43.5制備例24(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體4，化合物212d)通用工藝5。
原料4-氨基-(4-氯苯基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-甲氧基苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ163.0，142.0，133.8，133.6，129.0，127.6，121.4，114.1，78.9，67.0，57.2，55.4，51.4，40.5制備例25(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1，化合物213a)通用工藝5。
原料4-氨基-4-苯基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，2H)，7.32(m，2H)，7.23(m，1H)，7.11(m，4H)，5.45(m，1H)，4.43(m，1H)，4.20(m，1H)，2.07-1.70(m，4H)制備例26(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2，化合物213b)通用工藝5。
原料4-氨基-4-苯基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.3，154.6，143.3，133.1，130.0，129.4，129.0，127.8，125.7，125.4，121.1，117.9，65.2，56.3，38.6，29.8制備例27(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1，化合物214a)通用工藝5。
原料4-氨基-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
1H-NMR(CDCl3)δ160.4，155.1(d)，154.5，141.8，133.5(d)，130.0，129.5，125.4(d)，121.0，117.8(d)，110.2，105.9，75.9，65.2(d)，56.9，44.9，36.1制備例28(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2，化合物214b)通用工藝5。
原料4-氨基-(2-呋喃基)-2-甲氧基-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.5，155.0(d)，154.5，142.1，133.3(d)，130.0，129.4，124.8(d)，121.2，117.9(d)，110.3，105.2，75.1，63.7(d)，56.4，44.7，41.2.
制備例29(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1，化合物215a)通用工藝5。
原料4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d)，155.0，133.6(d)，130.4，129.7，125.4(d)，121.4，118.3(d)，68.4，59.8(d)，46.2，38.4，26.2，18.5，-4.3.
制備例30(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2，化合物215b)通用工藝5。
原料4-氨基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-丁醇和4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯。
13C-NMR(CDCl3)δ160.6(d)，155.0，133.5(d)，130.4，129.7，125.8(d)，121.4，118.3(d)，72.6，61.2(d)，47.8，39.4，26.1，18.4，-4.3，-4.4.
制備例100(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物301a)通用工藝6。
原料化合物201a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.0，162.8，139.9，134.8，129.0，127.8，127.4，121.5，113.8，63.0，60.8，60.7，55.3，46.2，34.1，14.0制備例101(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物301b)通用工藝6。
原料化合物201b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，162.5，140.8，133.9，128.8，128.0，127.0，123.9，113.9，65.1，62.0，60.9，55.4，46.8，35.7，14.1制備例102(+)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物302a)通用工藝6。
原料化合物202a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ169.9，160.7，154.4，139.6，134.9，130.0，129.5，129.1，127.9，127.3，124.8，121.2，117.6，63.2，60.8，60.7，46.1，34.0，14.0制備例103(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物302b)通用工藝6。
原料化合物202b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，160.4，154.5，140.7，134.0，130.0，129.5，128.9，128.1，127.1，126.9，121.1，117.9，65.3，62.1，60.9，46.9，35.7，14.1制備例104(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物303a)通用工藝6。
原料化合物203a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ169.9，139.6，132.6，132.1，130.8，129.1，128.3，127.9，127.4，63.3，60.8，60.7，46.1，33.9，14.0制備例105(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物303b)通用工藝6。
原料化合物203b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，140.7，133.1，131.8，131.7，128.8，128.5，128.0，126.9，65.4，62.1，60.9，46.8，35.6，14.1制備例106(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物304a)通用工藝6。
原料化合物204a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.0，160.7，159.4，154.4，134.9，131.4，130.0，129.5，128.6，124.9，121.2，117.6，114.4，63.4，60.8，60.1，55.4，46.0，34.1，14.0制備例107(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物304b)通用工藝6。
原料化合物204b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.5，160.4，159.4，154.5，134.0，132.4，130.1，128.2，121.1，117.8，114.2，65.4，61.5，60.9，55.3，46.7，35.7，14.1制備例108(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物305a)通用工藝6。
原料化合物205a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.1，162.7，159.3，134.8，131.7，128.6，121.6，114.4，113.8，63.2，60.7，60.2，55.3，46.0，34.2，14.0制備例109(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物305b)通用工藝6。
原料化合物205b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ170.6，162.4，159.4，133.9，132.6，128.3，123.8，114.2，113.9，65.2，61.4，60.8，55.4，55.3，46.7，35.8，14.1制備例110(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物306a)通用工藝6。
原料化合物206a和碘代乙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.90(m，2H)，6.93(m，2H)，4.68(m，1H)，4.21(q，2H)，4.27-3.70(m，4H)，3.84(s，3H)，2.66(m，1H)，2.10-1.40(m，4H)，1.29(t，3H)，0.81(d，3H)，0.58(d，3H)制備例111(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物306b)通用工藝6。
原料化合物206b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，161.8，132.9，124.4，113.5，68.4，65.1，60.9，55.2，52.3，29.4，29.1，25.3，20.8，20.0，14.2制備例112(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物307)通用工藝6。
原料化合物207和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.5，159.5，154.9，133.2，129.9，127.7，120.8，117.8，68.5，65.3，61.0，52.3，29.3，29.0，25.2，20.8，20.0，14.2
制備例113(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物308a)通用工藝6。
原料化合物208和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ172.8，162.3，133.7，122.0，113.7，64.7，61.0，55.3，53.3，43.1，42.6，31.4，29.5，24.5，22.6，22.0，14.2制備例114(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物308b)通用工藝6。
原料化合物208和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.8，161.9，132.9，124.7，113.5，65.2，61.0，58.4，55.3，51.1，40.8，30.8，25.0，24.6，22.7，21.7，14.2制備例115(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物，化合物309)通用工藝6。
原料化合物209和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，159.6，154.9，133.2，129.9，129.1，128.0，120.8，117.8，65.4，61.1，58.4，51.1，40.8，30.9，25.0，24.6，22.6，21.7，14.2制備例116(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物310)通用工藝6。
原料化合物210和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ173.2，159.7，154.7，133.2，129.9，128.3，121.0，117.7，64.4，61.0，57.1，46.0，37.8，29.1，27.2，25.6，14.2制備例117(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物311a)通用工藝6。
原料化合物211a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.1，160.3，154.5，140.7，133.4，133.4，130.1，129.6，128.8，128.2，127.8，121.1，118.1，76.4，64.0，61.2，57.8，57.4，49.4，36.0，14.2
制備例118(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物311b)通用工藝6。
原料化合物211b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，160.5，154.5，137.2，134.2，133.9，130.0，129.8，129.5，128.6，124.7，121.2，117.9，75.4，63.2，60.9，56.3，51.9，44.1，35.4，14.0制備例119(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體3，化合物311c)通用工藝6。
原料化合物211c和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0，160.6，154.4，136.8，134.2，134.1，134.1，130.1，129.8，128.6，124.2，121.2，117.8，78.4，64.6，60.9，57.7，54.1，43.7，35.5，14.0制備例120(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體4，化合物311d)通用工藝6。
原料化合物211d和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.3，154.5，140.4，133.6，133.5，130.1，128.9，128.0，127.4，121.0，118.3，79.1，65.7，61.2，59.6，56.7，48.7，36.8，14.2制備例121(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物312a)通用工藝6。
原料化合物212a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.2，162.3，140.8，133.2，128.8，128.3，124.8，114.1，76.5，63.9，61.1，57.7，57.4，55.4，49.4，36.0，14.2制備例122(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物312b)通用工藝6。
原料化合物212b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.8，162.5，137.3，133.9，133.8，129.8，128.6，121.6，113.9，75.5，63.0，60.8，56.3，55.3，51.8，44.1，35.3，14.0
制備例123(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體3，化合物312c)通用工藝6。
原料化合物212c和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.1，162.6，137.0，133.9，129.8，128.6，121.2，114.0，78.5，64.5，60.8，57.6，55.4，54.0，43.8，35.4，14.0制備例124(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體4，化合物312d)通用工藝6。
原料化合物212d和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.7，162.4，140.5，133.4，133.3，128.9，128.0，124.3，114.2，79.2，65.5，61.1，59.6，56.7，55.4，48.7，36.7，14.2制備例125(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物313a)通用工藝6。
原料化合物213a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.0，154.7，142.2，133.5，130.0，129.3，128.5，127.7，127.5，126.9，120.9，118.2，64.0，63.1，61.0，49.2，31.3，27.3，14.2制備例126(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物313b)通用工藝6。
原料化合物213b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.5，160.3，154.7，139.0，134.2，130.0，129.4，128.4，128.0，125.2，121.0，117.9，64.9，60.6，58.4，44.0，29.7，29.6，14.0制備例127(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物，化合物314)通用工藝4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羥基-1-甲基丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ8.00-7.70(m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，4.55(m，1H)，4.39(dd，1H)，4.30-3.14(m，3H)，4.19(m，2H)，3.83(s，3H)，2.15-1.35(m，4H)，1.27(t，3H)，1.17-1.05(d，3H)制備例128(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物，化合物315)通用工藝4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羥基-1-甲基丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05-7.85(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07-6.90(m，4H)，4.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.19(m，3H)，3.92-3.65(dd，1H)，3.50-3.15(m，1H)，2.15-1.45(m，4H)，1.26(t，3H)，1.20-1.05(d，3H)制備例129(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物，化合物316)通用工藝4.
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羥基-1-(4-氯苯基甲基)丁基)甘氨酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.25-6.70(m，6H)，4.60(m，1H)，4.50-4.30(dd，1H)，4.30-3.75(m，7H)，3.45-3.15(m，1H)，2.90(m，1H)，2.80-2.40(dd，1H)，2.20-1.50(m，4H)，1.35-1.20(t，3H).
制備例130(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物，化合物317)通用工藝4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羥基-1-(4-氯苯基甲基)丁基)甘氨酸乙酯。
MS(EI+)547(M+-，0.5％)，474(10％)，422(100％).
制備例131(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)辛烷(oxazaphosphorocane)-3-乙酸乙酯(化合物318)通用工藝4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(5-羥基-1-甲基戊基)甘氨酸乙酯。
制備例132(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)辛烷-3-乙酸乙酯(化合物319)通用工藝4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(5-羥基-1-甲基戊基)甘氨酸乙酯。
制備例133(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物320)通用工藝4。
原料4-甲氧基苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羥基-1-甲基丁基)丙氨酸乙酯。
制備例134(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基1-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(化合物321)通用工藝4。
原料4-(4-氯苯氧基)苯基膦酰二氯和(±)-N-(4-羥基-1-甲基丁基)丙氨酸乙酯。
制備例135(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物322a)通用工藝6。
原料化合物214a和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ8.00(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，7.05(m，2H)，7.00(m，2H)，6.28(m，1H)，6.14(m，1H)，4.89(t，1H)，4.83(dd，1H)，4.40(m，1H)，4.00-3.85(m，3H)，3.67(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.42(m，3H)，2.45(m，1H)，2.23(m，1H)，0.89(t，3H).
制備例136(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物322b)通用工藝6。
原料化合物214b和碘代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.6，160.3(d)，154.7，152.7(d)，142.5，133.8(d)，130.0，129.3，124.5(d)，121.1，117.8(d)，110.2，108.9，75.1，63.5(d)，60.9，56.3，48.0(d)，44.6(d)，34.9，14.1.
制備例137(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1，化合物323a)通用工藝6。
原料化合物215a和溴代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ172.3，160.5(d)，155.0，134.0(d)，130.3，129.7，125.2(d)，121.5，118.1(d)，69.6，61.2，60.2(d)，51.2(d)，50.9(d)，38.2，26.2，18.4，14.6，-4.5.
制備例138(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物323b)通用工藝6。
原料化合物215b和溴代乙酸乙酯。
13C-NMR(CDCl3)δ171.0，160.1(d)，154.3，133.3(d)，129.8，129.2，124.3(d)，120.9，11.7.6(d)，68.0，61.0，60.8(d)，54.2(d)，49.7(d)，38.6，25.5，17.8，14.0，-5.0，-5.1.
制備例139(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2，化合物324b)工藝在60℃下將化合物323b用TBAF(1eq.)的THF溶液處理1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥并在真空中濃縮。快速色譜法得到標題化合物。
13C NMR(CDCl3)δ171.3(d)，160.6(d)，154.4，133.6(d)，130.0，129.5，124.0(d)，121.2，117.7(d)，67.4，61.3，61.1(d)，53.8(d)，49.7(d)，38.3，14.2.
實施例200(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基[-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物401a)通用工藝3。
原料化合物302a。
1H-NMR(CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.43(bd，2H)，7.35-7.25(m，4H)，7.21(bt，1H)，6.99-6.88(m，4H)，6.16(bs，1H)，4.82(m，1H)，4.34(m，1H)，4.15(m，1H)，3.67(m，1H)，3.32(dd，1H)，2.48(m，1H)，2.07(m，1H)實施例201(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物401b)通用工藝3。
原料化合物302b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.83(m，2H)，7.50(m，2H)，7.30-6.85(m，9H)，4.75(m，1H)，4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，3.72(m，1H)，2.90(m，1H)，2.27(m，1H)，2.03(m，1H)實施例202(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物402a)通用工藝3。
原料化合物304a。
13C-NMR(CD3OD)δ173.5，162.4，161.0，156.0，136.2，133.1，131.2，130.7，129.7，125.7，122.6，118.8，115.4，65.7，61.5，55.8，47.2，35.3實施例203(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物403b)通用工藝3。
原料化合物305b。
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.06(bd，2H)，6.83(bd，2H)，5.00-4.50(m，2H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.04(bt，1H)，2.25(m，2H實施例204(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物404)通用工藝3。
原料化合物310。
13C-NMR(CD3OD)δ178.5，161.6，156.1，134.6，131.2，130.6，129.5，122.4，118.7，66.1，58.5，48.1，38.7，28.8，27.7，26.5
實施例205(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物405a)通用工藝3。
原料化合物311a。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.42(m，2H)，7.18(m，2H)，7.15-7.05(m，4H)，6.91(m，2H)，5.20(m，1H)，4.66(m，1H)，4.46(m，1H)，3.96(m，2H)，3.39(s，3H)，3.31(dd，1H)，2.41(m，1H)，2.02(m，1H)實施例206(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物405b)通用工藝3。
原料化合物311b。
13C-NMR(CD3OD)δ176.6，162.1，156.0，139.2，135.4，134.7，131.2，131.1，130.7，129.6，125.9，122.5，118.8，77.0，65.1，56.6，53.6，46.2，36.3實施例207(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體3，化合物405c)通用工藝3。
原料化合物311c。
13C-NMR(CD3OD)δ176.7，162.4，155.9，140.7，135.6，134.6，131.2，130.8，129.7，125.4，122.6，118.8，80.1，79.5，68.1，58.1，57.3，37.3實施例208(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體4，化合物405d)通用工藝3。
原料化合物311d。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(m，2H)，7.50(m，2H)，7.24-7.12(m，6H)，6.79(m，2H)，5.44(m，1H)，4.28(m，2H)，4.08(dd，1H)，3.77(m，1H)，3.30(s，3H)，2.96(dd，1H)，2.02(bt，2H)實施例209(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物406a)通用工藝3。
原料化合物312a。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.3，142.4，134.4，134.3，129.9，129.8，125.2，115.4，77.6，65.7，58.5，57.5，56.0，50.7，37.1實施例210(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物406b)通用工藝3。
原料化合物312b。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.4，139.1，135.1，134.8，131.1，129.6，122.4，115.1，77.0，64.9，56.6，56.0，53.4，45.5，36.2實施例211(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體3，化合物406c)通用工藝3。
原料化合物312c。
13C-NMR(CD3OD)δ175.8，164.6，140.1，135.2，134.7，130.9，129.6，122.0，115.2，80.0，67.4，57.5，57.2，56.0，47.2，37.0實施例212(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氯磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體4，化合物406d)通用工藝3。
原料化合物312d。
13C-NMR(CD3OD)δ176.2，164.3，142.6，134.3，134.3，129.7，129.5，125.4，115.5，80.4，67.3，60.5，56.9，56.1，50.7，37.9實施例213(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物407a)通用工藝3。
原料化合物313a。
13C-NMR(CD3OD)δ177.0，161.8，156.2，143.9，134.7，131.2，130.6，129.5，128.5，128.2，122.3，119.2，65.1，64.7，51.3，32.5，28.3實施例214(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體1，化合物407b)
通用工藝3。
原料化合物313b。
13C-NMR(CD3OD)δ176.5，162.1，156.1，141.0，135.5，131.2，130.6，129.5，129.4，128.8，126.2，122.5，118.8，66.9，60.5，46.7，31.3，30.5實施例215(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(非對映異構(gòu)體2，化合物408b)通用工藝3。
原料化合物322b。
13C NMR(CD3OD)δ175.8，162.1，156.1，154.0(d)，144.0，135.0(d)，131.2，130.7，125.5(d)，122.5，118.8(d)，111.3，110.3，76.6，65.1(d)，56.5，49.4(d)，45.9(d)，35.9.
實施例216(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物409)通用工藝3。
原料化合物320。
實施例217(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸(化合物410)通用工藝3。
原料化合物321。
實施例1(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物101a)通用工藝2。
原料化合物301a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.5(bs，1H)，8.5-9.0(bs，1H)，7.88(m，2H)，7.57(bd，2H)，7.43(bt，2H)，7.32(m，1H)，7.03(m，2H)，5.00-4.77(m，1H)，4.14(m，2H)，3.82(s，3H)，3.45(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.54(m，1H)，1.95(db，1H)
實施例2(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物101b)通用工藝2。
原料化合物301b。
13C-NMR(DMSO-d6)δ166.1，1618，141.0，133.3，128.5，127.5，126.5，124.3，114.0，65.0，60.7，55.2，45.2，34.8實施例3(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物102a)通用工藝2。
原料化合物302a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.75(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.96(m，2H)，7.55(bd，2H)，7.49(m，2H)，7.44(bt，2H)，7.33(m，1H)，7.15(m，2H)，7.08(dd，2H)，5.02-4.80(m，1H)，4.15(m，2H)，3.51(m，1H)，2.98(dd，1H)，2.54(m，1H)，1.96(m，1H)實施例4(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物102b)通用工藝2。
原料化合物302b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.5-9.8(s，1H)，9.0-8.5(s，1H)，7.84(m，2H)，7.51(m，2H)，7.30-7.10(m，7H)，7.02(m，2H)，4.66(m，2H)，4.36(m，1H)，3.67(dd，1H)，2.88(t，1H)，2.27(m，1H)，2.07(m，1H)實施例5(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物103a)通用工藝2。
原料化合物303a。
13C-NMR(DMSO-d6)δ164.8，140.0，132.1，131.7，131.6，128.6，128.1，127.4，127.0，63.0，59.8，44.3，33.1實施例6(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2化合物103b)
通用工藝2。
原料化合物303b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.80(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.56(m，3H)，7.21(m，3H)，6.97(dd，2H)，4.67(m，2H)，4.39(m，1H)，3.72(dd，1H)，2.87(bt，1H)，2.27(m，1H)，2.06(m，1H)實施例7(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物104a)通用工藝2。
原料化合物304a。
13C-NMR(CD3OD)δ168.0，162.5，161.0，156.0，136.1，132.9，131.8，131.2，129.7，125.5，122.6，118.9，115.4，65.6，62.1，55.8，45.8，35.3實施例8(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物104b)通用工藝2。
原料化合物304b。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.6-9.8(bs，1H)，9.0-8.5(bs，1H)，7.83(m，2H)，7.50(m，2H)，7.16(m，2H)，7.13(m，2H)，6.96(m，2H)，6.82(m，2H)，4.62(m，2H)，4.35(m，1H)，3.71(s，3H)，3.61(dd，1H)，2.87(bt，1H)，2.21(m，1H)，2.07(m，1H)實施例9(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物105a)通用工藝2。
原料化合物305a。
1H-NMR(CD3OD)δ7.92(m，2H)，7.46(m，2H)，7.05(dd，2H)，6.97(m，2H)，4.87(m，1H)，4.35(m，2H)，3.86(s，3H)，3.80(s，3H)，3.51(dd，1H)，3.14(dd，1H)，2.56(m，1H)，2.12(m，1H)實施例10(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物105b)通用工藝2。
原料化合物305b。
1H-NMR(CD3OD)δ7.84(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.06(m，2H)，6.83(m，2H)，5.00-4.30(m，3H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.04(bt，1H)，2.26(m，2H)實施例11(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物106b)通用工藝2。
原料化合物306b。
13C-NMR(CDCl3)δ168.6，162.5，133.0，121.5，114.0，69.2，66.3，55.3，53.0，31.1，30.3，24.9，20.7，19.7實施例12(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物107a)通用工藝2。
原料化合物307。
13C-NMR(CD3OD)δ170.5，162.0，156.1，135.6，131.2，130.7，125.6，122.4，118.6，67.1，64.6，43.5，31.1，30.5，29.1，21.2，20.9實施例13(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物107b)通用工藝2。
原料化合物307。
13C-NMR(CD3OD)δ169.7，161.5，156.2，134.5，1312，130.5，127.9，122.3，118.8，69.6，67.2，52.3，30.8，30.2，26.2，21.3，20.2實施例14(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物108b)通用工藝2。
原料化合物308b。
13C-NMR(CDCl3)δ168.6，162.5，133.1，121.9，114.0，66.4，59.7，55.4，52.0，41.6，32.5，24.9，24.6，22.7，22.1實施例15(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物109a)
通用工藝2。
原料化合物309。
1H-NMR(CD3OD)δ8.03(m，2H)，7.39(m，2H)，7.10-6.98(m，4H)，4.64(m，1H)，4.16(m，1H)，3.87(dd，1H)，3.66(m，1H)，2.14-1.65(m，4H)，1.54(m，1H)，1.32(m，1H)，1.11(m，1H)，0.69(d，3H)，0.42(d，3H)實施例16(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物109b)通用工藝2。
原料化合物309。
13C-NMR(CDCl3)δ168.3，160.6，154.3，133.3，130.1，129.7，124.7，121.2，117.8，66.5，60.0，52.3，41.7，32.7，24.9，24.7，22.6，22.1實施例17(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物110)通用工藝1。
原料化合物310。
1H-NMR(CD3OD)δ8.02(m，2H)，7.40(m，2H)，7.10-7.00(m，4H)，4.69(m，1H)，4.26(m，1H)，4.11(dd，1H)，3.85(dd，1H)，2.07(m，1H)，1.83(m，2H)，1.68(m，1H)，1.29(s，3H)，1.07(s，3H)實施例18(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物111a)通用工藝2。
原料化合物311a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.3，162.2，155.9，141.6，134.8，134.5，131.3，130.9，129.9，129.8，127.9，122.6，119.2，77.4，66.2，59.0，57.6，36.7實施例19(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物111b)通用工藝2。
原料化合物311b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.0，162.3，155.9，138.7，135.4，135.0，131.3，131.0，130.8，129.8，125.4，122.6，118.9，76.9，65.1，56.6，53.5，43.7，36.2
實施例20(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體3，化合物111c)通用工藝2。
原料化合物311c。
13C-NMR(CD3OD)δ169.6，162.5，155.9，138.9，135.6，135.0，131.3，131.0，130.9，129.8，125.0，122.7，118.8，79.6，66.7，57.7，56.1，43.9，36.7實施例21(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體4，化合物111d)通用工藝2。
原料化合物311d。
1H-NMR(CD3OD)δ7.88(m，2H)，7.42(m，2H)，7.20-7.05(m，6H)，6.78(m，2H)，5.49(m，1H)，4.41(dd，1H)，4.25(m，1H)，4.14(dd，1H)，3.80(m，1H)，3.39(s，3H)，3.11(dd，1H)，2.30-2.00(m，2H)實施例22(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物112a)通用工藝2。
原料化合物312a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.4，164.4，141.7，134.5，129.9，129.8，124.6，115.5，77.5，66.1，58.9，57.6，56.1，36.7實施例23(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物112b)通用工藝2。
原料化合物312b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.2，164.5，138.9，135.0，131.0，129.8，122.1，115.2，77.0，65.0，56.6，56.0，53.5，43.9，36.3實施例24(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體3，化合物112c)通用工藝2。
原料化合物312c。
13C-NMR(CD3OD)δ169.7，164.6，139.0，135.2，135.0，131.0，129.8，121.8，115.2，79.7，66.7，57.7，56.1，56.0，44.0，36.6實施例25(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體4，化合物112d)通用工藝2。
原料化合物312d。
13C-NMR(CD3OD)δ169.8，164.4，142.2，134.5，134.4，129.8，129.5，125.0，115.5，80.4，67.3，60.8，57.0，56.1，48.2，37.8實施例26(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物113a)通用工藝2。
原料化合物313a。
13C-NMR(CD3OD)δ169.8，162.0，156.1，143.1，134.8，131.2，130.7，129.6，128.7，128.2，127.9，122.4，119.2，65.3，65.1，32.3，28.2實施例27(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物113b)通用工藝2。
原料化合物313b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.2，162.2，156.0，140.3，135.5，131.2，130.7，129.6，129.4，129.1，125.9，122.5，118.9，66.8，60.0，43.9，30.9，30.5實施例28(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物，化合物114)通用工藝2。
原料化合物314。
1H-NMR(CD3OD)δ7.85(m，2H)，7.00(m，2H)，4.51(m，1H)，4.21(m，1H)，3.92(dd，1H，3.84(s，3H)，3.69(dd，1H)，2.20-1.90(m，2H)，1.76(m，2H)，1.10(d，3H).
實施例29(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物，化合物115
通用工藝2。
原料化合物315。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.8-9.8(bs，1H)，9.2-8.7(bs，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.47(m，2H)，7.11(m，2H)，7.04(m，2H)，4.35(m，1H)，4.07(m，2H)，3.88(dd，1H)，3.55(dd，1H)，1.87(m，2H)，1.64(m，2H)，0.90-1.10(d，3H)實施例30(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物，化合物116)通用工藝2。
原料化合物316。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.1，161.2，138.1，132.5(d)，130.6，130.4，128.2，124.9(d)，113.5(d)，64.3(d)，55.1，48.7(d)，37.0，29.1，28.3(d)，27.8，24.1.
實施例31(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物，化合物117)通用工藝2。
原料化合物317。
1H-NMR(CD3OD)δ8.00-7.70(m，2H)，7.39(m，2H)，7.21(m，2H)，7.15-6.9D(m，6H)，4.56(m，1H)，4.29(m，1H)，4.03(m，1H)，3.83(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.75(m，1H)，2.16(m，1H)，1.95-1.45(m，3H)實施例32(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰氧肟酸(化合物118)通用工藝2。
原料化合物318。
實施例33(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)辛烷-3-乙酰氧肟酸(化合物119)通用工藝2。
原料化合物319。
實施例34(±)-2-(4-甲氧基苯基)-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物120)
通用工藝1。
原料化合物409。
實施例35(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-α，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(化合物121)通用工藝1。
原料化合物410。
實施例36(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物122b)通用工藝2。
原料化合物322b。
13C-NMR(CD3OD)δ170.1，162.2，156.0，153.6(d)，144.2，135.1(d)，131.2，130.7，125.4(d)，122.6，118.8(d)，111.4，110.5，76.5，65.1(d)，56.5，49.3(d)，44.1(d)，35.8實施例37(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1，化合物123a)工藝在60℃下將化合物323a的THF溶液用TBAF處理1.5小時。冷卻至室溫后，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥并在真空中濃縮。粗混合物經(jīng)過快速色譜純化，得到內(nèi)酯中間體2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-3，7-二氧雜-1-氮雜-2λ5-磷雜二環(huán)[4.3.1]癸烷-8-酮，按照通用工藝2將其轉(zhuǎn)化為標題化合物。
13C NMR(DMSO-d6)δ167.3，159.1(d)，154.3，133.5(d)，130.0，128.1，125.5(d)，121.2，117.4(d)，66.1，59.6(d)，51.6(d)，49.7(d)，36.7.
實施例38(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2，化合物123b)通用工藝2。
原料化合物324b。
MS(ES+)[M+Na]+＝449(100％)；(ES-)[M-H]-＝425(100％).
實施例39含有化合物102a的膠囊劑。
將化合物102a溶于分餾的椰子油至最終濃度為10mg/ml。將10重量份明膠、5重量份甘油、0.08重量份山梨酸鉀和14重量份蒸餾水混合在一起，同時加熱，形成軟明膠膠囊。然后向每枚膠囊填充500μl化合物102a的油溶液。
實施例40含有化合物102a的片劑化合物102a(活性物質(zhì))50mg乳糖125mg淀粉12mg甲基纖維素 2mg羧甲基纖維素鈉 10mg硬脂酸鎂1mg在適合的混合機中將活性物質(zhì)、乳糖和淀粉混合至均質(zhì)狀態(tài)，用5％甲基纖維素水溶液15cps濕潤。繼續(xù)混合直至形成顆粒。如果必要的話，使?jié)耦w粒通過適合的篩子，在適合的干燥機例如流化床或干燥烘箱中干燥至水分小于1％。使干顆粒通過1mm篩子，并與羧甲基纖維素鈉混合至均質(zhì)狀態(tài)。加入硬脂酸鎂并繼續(xù)混合短暫時間。
借助適合的壓片機由顆粒制得重200mg的片劑。
實施例41含有化合物102a的注射劑化合物102a(活性物質(zhì))1％氯化鈉 適量乙醇10％注射用水，加至 100％將活性物質(zhì)溶于乙醇(10％)，然后加入用氯化鈉調(diào)至等滲的注射用水至100％。將混合物填充于安瓿內(nèi)并滅菌。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物， n是0、1、2或3；X代表異羥肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巰基甲基；R1是 其中E在存在時代表鍵或任選被取代的亞甲基或亞乙基；s和t獨立地是0、1、2或3；A和A’獨立地代表鍵、或者飽和或不飽和的任選被取代的環(huán)狀或雜環(huán)烴二價或三價基團；Z代表鍵、O、S、C(O)、C(O)NR7、NR7C(O)或NR7，其中R7是氫、羥基、支鏈或直鏈的飽和或不飽和的任選被取代的烴基；R5代表鍵、鏈烷或鏈烯二價基團、一個或多個醚二價基團(R-O-R’)或胺二價基團(R-N-R’)，其中R和R’獨立地代表具有0至3個C的鏈烷或鏈烯二價基團；R6代表氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、支鏈或直鏈的飽和或不飽和的任選被取代的烴基、不飽和的任選被取代的環(huán)狀或雜環(huán)烴基、NR8R9、C(O)NR8R9、C(O)R8、CO(O)R8、S(O)2R9，其中每個R8和R9獨立地代表氫、鹵素、支鏈或直鏈的飽和或不飽和的任選被取代的烴基；R2、R10和R11獨立地代表氫或(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-8)環(huán)烷基、芳基(C0-6)烷基或雜芳基(C0-6)烷基，它們?nèi)靠梢匀芜x地被取代；R3和R4獨立地代表氫、羥基或烷氧基；其條件是如果A、A’、Z和R5都是鍵且s和t都是0(零)，則R6不是氫，以及R3、R4、R10和R11中至少有一個不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表CONHOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中n是0或1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R1選自烷氧基苯基或苯氧基苯基，任選地被鹵素取代；鹵素取代的烴基；氰基；苯基烷基或萘基烷基，任選地被鹵素取代；苯基，任選地被鹵素或硝基取代；烴基；聯(lián)苯基，任選地被鹵素取代；芐基苯氧基、苯基-(NH)-C(O)-苯基，任選地被鹵素或氰基取代；和甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R1選自4-甲氧基苯基、4-(4-氯苯氧基)苯基、4-(4-溴苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基、4’-溴-4-聯(lián)苯基、N-(4-氯苯甲?；?-4-氨基苯基、4-硝基苯基、N-苯甲?；?4-氨基苯基、4-苯氧基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2選自氫、(C1-8)烷基、(C2-6)鏈烯基和芳基(C0-6)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R2選自氫、異丙基、烯丙基、異丁基、正丁基、正辛基和芐基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的化合物，其中R3和R4獨立地是氫或甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其中R10代表烷基或任選被取代的苯基或烷氧基苯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R10代表苯基、4-鹵代苯基、具體為4-氯苯基、4-甲氧基苯基、甲基、異丙基和異丁基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物，其中R11代表氫或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項的化合物，其中攜帶R2的C原子具有R構(gòu)型。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-l，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酰氧肟酸(非對映異構(gòu)體2)，和對應的羧酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項的化合物的異構(gòu)體，為純凈的形式或所述化合物的異構(gòu)體的混合物。
15.根據(jù)式III的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R1、R2、R3、R4、R10、R11和n如權(quán)利要求1-11中任一項所定義，且其中R13代表烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，選自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體4)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-4-(4-氯苯基甲基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體1)，(±)-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-羥基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷-3-乙酸乙酯(非對映異構(gòu)體2)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15-16中任一項的化合物的異構(gòu)體，為純凈的形式或為所述化合物的異構(gòu)體的混合物。
18.根據(jù)式VII的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物， 其中R1、R3、R4、R10、R11和n如權(quán)利要求1-11中任一項所定義。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，選自(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-二苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷㈠非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2，4-雙(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(4種異構(gòu)體的混合物)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4，4-二甲基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體4)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-l，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-l，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體3)，(±)-4-(4-氯苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體4)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-(2-呋喃基)-6-甲氧基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體1)，(±)-2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)庚烷(非對映異構(gòu)體2)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18-19中任一項的化合物的異構(gòu)體，為純凈的形式或為所述化合物的異構(gòu)體的混合物
21.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物作為活性成分，任選地以及其他藥理學活性成分，任選地以及藥學上可接受的載體。
22.治療或預防牽涉組織分解、炎癥或增殖性障礙的疾病或病癥的方法，該方法包含向有需要的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中的疾病或病癥是類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)稀少、骨質(zhì)疏松、牙周炎、齒齦炎、角膜表層炎、胃潰瘍、皮膚老化、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲、腫瘤生長、多發(fā)性硬化、血管生成依賴性疾病、關(guān)節(jié)炎病癥、實體腫瘤生長、銀屑病、增殖性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤、血管瘤、哮喘、膿毒性休克、發(fā)熱、心血管后果、出血、凝血、急性期反應、克羅恩氏病、分枝桿菌感染、腦膜炎、充血性心力衰竭或編程性細胞死亡。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療牽涉組織分解、炎癥或增殖性障礙的疾病或病癥。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的用途，其中的疾病選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)稀少、骨質(zhì)疏松、牙周炎、齒齦炎、角膜表層炎、胃潰瘍、皮膚老化、腫瘤轉(zhuǎn)移、腫瘤侵襲、腫瘤生長、多發(fā)性硬化、血管生成依賴性疾病、關(guān)節(jié)炎病癥、實體腫瘤生長、銀屑病、增殖性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼、眼部腫瘤、血管纖維瘤、血管瘤、哮喘、膿毒性休克、發(fā)熱、心血管后果、出血、凝血、急性期反應、克羅恩氏病、分枝桿菌感染、腦膜炎、充血性心力衰竭和編程性細胞死亡。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的根據(jù)式I的化合物，其中n是0、1、2或3；X代表異羥肟酸(CONHOH)、羧酸、膦酸、乙酰硫基甲基或巰基甲基；R2、R10和R11獨立地代表氫或(C
文檔編號A61P25/28GK1714096SQ03802336
公開日2005年12月28日 申請日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月18日
發(fā)明者M·K·克里斯滕森, L·K·A·布萊爾 申請人:利奧制藥有限公司