專利名稱：具有抗菌作用的取代的7-酰氨基-3-(甲基亞肼基)甲基頭孢菌素和中間體的制作方法
本申請是一件分案申請，其原申請的申請日為1998年4月1日，申請?zhí)枮?8803820.X，發(fā)明名稱為“具有抗菌作用的取代的7-酰氨基-3-(甲基亞肼基)甲基頭孢菌素和中間體”。
本發(fā)明發(fā)明涉及抗微生物的頭孢菌素和其中間體、制備方法、用途。
本發(fā)明在一方面提供了式I化合物 其中R1表示氫、?；Ⅳ然蛲榛?；R2與R3相同或不同，彼此獨立地表示氫、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基；R4表示氫或下式基團 其中R6表示氨基、肼基、氨基烷基氨基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基、雜環(huán)基，烷基、烯基、炔基；R5表示氫或酯部分；W表示CH或N；V表示CH或N-O；以及Z表示O、S或NR7，其中R7定義同R2；其條件是不是所有的R2、R3和R4都表示氫；并且如果R4表示氫，那么R1不是H或CH3。
式I化合物包括式Ia化合物
其中W和R5定義同上，R’1表示氫或烷基，例如包括未取代的烷基，例如(C1-12)烷基，如低級烷基；或例如被鹵素、羧基取代的烷基；例如氫或CH2F；R’2與R’3相同或不同，彼此獨立地表示氫；烯基；例如(C2-4)烯基；或烷基；例如未取代或例如被鹵素、芳基取代；優(yōu)選為芳基；包括未取代的芳基，或例如被烷氧基取代的芳基，如(C1-4)烷氧基或羥基；例如R’2表示氫、烷基或烯基；并且R’3表示氫或烷基；并且R’4表示氫或下式基團 其中Z’表示O或NR’7，其中R’7表示氫或烷基，例如低級烷基；并且R’6表示氨基，例如包括(二)低級烷基氨基；氨基烷基氨基，例如包括((二)低級烷基)氨基-(低級)烷基氨基；肼基；烷氧基，例如低級烷氧基；未取代的芳基或例如被(低級烷基)羰基氧基、低級烷氧基取代的芳基；環(huán)烷基；含有1至3個氮和/或硫和/或氧原子的5至6元雜環(huán)，例如1至3個氮原子，如吡咯烷基；烷基、烯基、炔基，包括被N、S和/或O中斷的烷基、烯基、炔基；例如未取代的烷基、烯基、炔基，或被下列基團取代的烷基、烯基、炔基羥基、芳基、羥基芳基、胍基、硝基胍基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、酰氨基、脲基、烷氧亞氨基、肟基、亞氨基、羧基、氧代、鹵素、硝基、羧酸衍生物、磺酸衍生物、或雜環(huán)基；如烷基，例如取代的烷基，例如一或數(shù)級取代；被未取代的芳基或取代的芳基取代，后者被羥基、烷氧基、苯氧基取代；芳氧基，例如苯氧基；氨基，例如包括(二)低級烷基氨基；羥基；羧基；胍基或硝基胍基；或雜環(huán)基-羧亞氨基；其條件是不是所有的R2、R3和R4都表示氫。
如果不是本文另有定義，本文所定義的任何脂族基團包括含有至多20個碳原子的脂族基團，例如12個，如8個。?；ㄖ寤蚍甲艴；５图壨榛?C1-4)烷基。芳基包括含有至多18個碳原子的芳基，例如12個，例如包括苯基、萘基。環(huán)烷基包括(C3-8)環(huán)烷基，如(C3-6)環(huán)烷基。雜環(huán)基例如包括具有5或6個環(huán)原子和1至5個、例如1至3個氮和/或1至3個硫和/或氧雜原子的飽和或(部分)不飽和的雜環(huán)基，例如稠合雜環(huán)基，如苯并噻唑基。任何所定義的基團可以是未取代的或例如被β-內(nèi)酰胺化學中常用的基團取代。取代的雜環(huán)基優(yōu)選包括被氨基、羥基、烷氧基、酰氧基、羧基或巰基取代的雜環(huán)基。酯部分包括烷基，優(yōu)選為C1-6烷基，例如C1-4烷基；芳烷基，例如芐基、烷氧基芐基，如4-甲氧基芐基；2，3-二氫化茚基，2-苯并[c]呋喃酮基，烷氧基甲基、例如甲氧基甲基；(C1-6)烷酰氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基羰基氧基(C1-6)烷基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，(5-甲基-2-氧-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)甲基；酯部分也包括與COO-基生成生理學上可水解和可接受的酯的酯部分，例如頭孢菌素領(lǐng)域已知的可水解的酯基。因此，式I化合物可以是生理學上可水解和可接受的酯的形式。本文所用的生理學上可水解和可接受的酯指的是這樣的酯，其中COO-基被酯化，該酯在生理條件下可水解得到一種酸，酸本身在給藥劑量下是生理學上可耐受的。該術(shù)語因此被理解為是對正規(guī)前體藥物形式的定義。酯部分優(yōu)選可以是在生理條件下易于水解的基團。這類酯優(yōu)選可以口服給藥。如果酯本身是活性化合物，或者如果水解發(fā)生在血液中，那么胃腸外給藥也是可以的。甲硅烷基包括甲硅烷基保護基團，例如常用的甲硅烷基保護基團，如三烷基甲硅烷基，例如三甲硅烷基。離去基團例如包括在所述反應(yīng)類型中常用的離去基團；在胺基的酰化反應(yīng)中，適當?shù)孽；瘎├缈梢允囚人嵫苌?，如羧酸鹵化物、(活性)酯、(混合)酸酐。陽離子包括可以與式I化合物生成藥學上可接受的鹽的陽離子；例如金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽；或胺(銨)鹽，如三烷基胺、普魯卡因、二芐胺、芐胺、銨鹽。
式I化合物包括式Is化合物 其中R5定義同上；R2s與R3s彼此獨立地表示烷基，例如(C1-6)烷基，如低級烷基；環(huán)烷基；芳烷基，例如芳基(C1-6)烷基，如芳基(C1-4)烷基；芳基；烯基，例如(C2-6)烯基，如(C2-4)烯基；或炔基；R3s另外表示氫；例如R2s表示烷基、烯基或芳烷基；例如R3s表示氫或烷基；例如式Ip1化合物 其中R5定義同上。
式I化合物包括式Ip2化合物
其中R1、R5、W和V定義同上，R2p與R3p相同或不同，彼此獨立地表示氫、環(huán)烷基、或被鹵素或羥基取代的烷基，R6p表示氨基，未取代或取代的烷基氨基或二烷基氨基，烷氧基，芳基，環(huán)烷基，芳氧基，含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以是稠合的雜環(huán)，含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以是稠合的雜環(huán)，其取代基為氨基、羥基、烷氧基、酰氧基、羧基或巰基，環(huán)烷基或可以被N、S和/或O中斷的、未取代的直鏈或支鏈(C1-20)烷基、(C1-20)烯基或(C1-20)炔基，可以被N、S和/或O中斷的、一次或若干次取代的直鏈或支鏈(C1-20)烷基、(C1-20)烯基或(C1-20)炔基，其取代基為羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基甲酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、酰氨基、脲基、肟基、亞氨基、羧基、氧代、鹵素、硝基、羧酸衍生物、磺酸衍生物，含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以是稠合的雜環(huán)；或含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以是稠合的雜環(huán)，其取代基為氨基、羥基、烷氧基、酰氧基、羧基或巰基；Zp表示氧或NR7p，其中R7p定義同R2p。
式I化合物包括式Ip3化合物
其中W和R5定義同上，R1p表示氫或CH2F，且R’6p表示氫，C1-20烷基，一或兩級取代的C1-20烷基，取代基為苯基、苯氧基、氨基、羥苯基、羥基、羧基、胍基或硝基胍基，未取代的苯基或被乙酰氧基、吡咯烷基取代的苯基；或下式化合物 式I化合物包括式Ia、Is、Ip1、Ip2和Ip3化合物，例如可以是游離的形式和鹽的形式和/或溶劑化物的形式。
鹽包括式I化合物任意可能的鹽，例如酸加成鹽；如鹽酸鹽、內(nèi)鹽、金屬鹽、季鹽和胺鹽。金屬鹽例如包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鋁的鹽，優(yōu)選為鈉或鉀的鹽。胺鹽例如包括三烷基胺、普魯卡因、二芐胺和芐胺鹽。鹽可以優(yōu)選為式I化合物藥學上可接受的鹽。
溶劑化物包括與有機溶劑形成的溶劑化物和與水形成的溶劑化物，如水合物。
式I化合物例如可以是鹽酸鹽的形式，如一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽，例如可以是結(jié)晶的形式和/或溶劑化物的形式，例如水合物。
式I化合物的游離形式可以轉(zhuǎn)化為鹽的形式，反之亦然。式I化合物的溶劑化物形式、例如游離形式或鹽的形式，可以轉(zhuǎn)化為非溶劑化物形式，反之亦然。
式I化合物包括任意構(gòu)型的式I化合物，例如任意可能的立體異構(gòu)體形式。立體異構(gòu)體形式的混合物例如可以用常規(guī)方法分離，例如色譜法、分步結(jié)晶法。例如，-C＝VR1基團中的R1的構(gòu)型可以是順式[(Z)]，優(yōu)選為反式[(E)]，例如主要為順式[(Z)]；例如[(E)]型的含量為0至5％，例如0至2％。
式I化合物可以是3-(E)-型與3-(Z)-型的混合物形式，或者例如可以主要為3-(Z)-型，例如按照下式
或者例如可以主要為3-(E)-型，例如按照下式 其中R1和R2定義同上，其中連接到環(huán)系的3位中-C＝N基的氮上的基團 的構(gòu)型例如為3(E)和/或3(Z)。式I化合物例如可以主要為3-(E)-型，例如3-(Z)-型的含量為0至5％，例如0至2％，或者主要為3-(Z)-型，例如3-(Z)-型的含量為0至5％，例如0至2％。式Is和Ip1化合物例如可以主要為3-(E)-型，例如3-(Z)-型的含量為0至5％，例如0至2％。
式I化合物可以由如下方法得到a)使式II化合物 其中W、V和R1定義同上，其中
α)Rb表示羥基，Rc和Rd共同表示一條鍵，或β)Rd表示氫、陽離子、酯部分或甲硅烷基，Rb和Rc表示氧代基，例如為游離形式或酸加成鹽形式，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R3和R4定義同上，例如為游離形式或酸加成鹽形式，例如視情況而定，例如常規(guī)；b)為了制備式Ib化合物 其中W、V、Z、R1、R2、R3、R5和R6定義同上，使式IV化合物 其中Z、R2、R3、R5和R6定義同上，例如為游離形式或酸加成鹽形式，例如視情況而定，例如常規(guī)，與式V化合物進行?；磻?yīng) 其中V、W和R1定義同上，X表示離去基團，例如為游離形式或酸加成鹽形式；例如視情況而定，例如常規(guī)；
或者使式Ic化合物 其中R1、R2、R3、R5、V和W定義同上，例如為游離形式或酸加成鹽形式，例如視情況而定，例如常規(guī)，與式Va化合物反應(yīng) 其中R6和Z定義同上，X表示離去基團。
式I、Ib、Ic、II、III、IV、V和Va中的反應(yīng)性基團可以被保護基團(例如在頭孢菌素化學中常用的保護基團)保護起來。適合于保護反應(yīng)性基團的可以是在一種溶劑存在下的甲硅烷基保護基團技術(shù)，該溶劑可以是對甲硅烷基化劑呈惰性的，例如氯代烴，如二氯甲烷；腈，如乙腈；醚，如四氫呋喃；偶極非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺；或溶劑體系，例如各溶劑的混合物，各溶劑例如上述。保護基團可以分裂下來，例如常規(guī)地在相應(yīng)的反應(yīng)過程中或相應(yīng)的反應(yīng)結(jié)束后。其中R5表示氫的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R5表示酯部分的式I化合物，反之亦然。式I化合物可以從反應(yīng)混合物中分離，例如常規(guī)方法。式I化合物可以得到其游離形式或鹽的形式和/或水合物。游離形式的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為鹽形式和/或水合物形式的式I化合物，反之亦然。
過程a)可以如下進行可以使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，反應(yīng)在一種溶劑中進行，例如在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，如水；水與低級醇、例如(C1-4)醇或二噁烷的混合物；或偶極非質(zhì)子溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺，如果需要的話，是該偶極非質(zhì)子溶劑與醇和/或水的混合物；反應(yīng)溫度為-20至50℃。pH可以是最佳值，例如通過添加一種有機或無機酸或堿。所得式I化合物可以分離和/或純化，例如常規(guī)，例如通過添加一種反溶劑或通過色譜法。
過程b)例如可以用常規(guī)的?；磻?yīng)進行。例如，可以使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)；或者可以使式Ic化合物與式Va化合物反應(yīng)；例如在一種適當?shù)娜軇┲?，如水與丙酮或乙腈的混合物，在適當溫度下，例如在室溫下。
原料化合物是已知的，或者可以按照已知的、例如類似的方法制備，或者按照本發(fā)明實施例制備。一部分按照本發(fā)明的原料化合物是新的。
本發(fā)明在另一方面提供了一種化合物，該化合物選自1-[(1-甲基肼基)亞氨基甲基]哌嗪1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]哌嗪1-[(1-烯丙基肼基)亞氨基甲基]哌嗪1-[(1-(4-甲氧基芐基)肼基)亞氨基甲基]哌嗪1-[(1-(4-甲氧基芐基)肼基)亞氨基甲基]哌嗪1-[(1-(3，4，5-三甲氧基芐基)肼基)亞氨基甲基]哌嗪1-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺1-(R)-(氨基-(4-羥基苯基)乙?；?-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪1，4-雙-(肼基亞氨基甲基)哌嗪1-(肼基亞氨基甲基)-4-[乙亞氨基)[3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪例如為鹽的形式，如鹽酸鹽，和/或溶劑化物的形式；在另一方面，提供了式Iint化合物
其中R5是如權(quán)利要求1所定義的，Rint表示基團 該基團是通過選自上面列舉的化合物的肼基的末端胺基的一條鍵而形成的，按照選自上面列舉的化合物，其中的-N-基團是取代的，也就是說，上面列舉的肼基化合物通過肼基的末端胺基連接到環(huán)系3位甲基上，形成基團 按照選自上面列舉的化合物，其中的-N-基團是取代的。
式I化合物在下文稱之為“本發(fā)明的活性化合物”，表現(xiàn)出藥理活性和令人驚奇的低毒性，因此可用作藥物。特別是本發(fā)明的活性化合物顯示出抗微生物、例如抗需氧與厭氧生長細菌的抗菌活性，例如革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，例如腸桿菌屬(Enterobacter)，例如陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)；腸球菌屬(Enterococcus)，例如糞腸球菌(Enterococcus faecalis)、屎腸球菌(Enterococcus faecium)；莫拉氏菌屬(Moraxella)，例如粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)；嗜血菌屬(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(Haemophilus influenza)；克雷伯氏菌屬(Klebsiella)，例如愛氏克雷伯氏菌(Klebsiellaedwardsii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)；鏈球菌屬(Streptococcus)，例如釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；葡萄球菌屬(Staphylococcus)，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)MSSA(甲氧西林敏感菌性)、金黃色葡萄球菌MRSA(甲氧西林抗性菌株)；埃希氏菌屬(Escherichia)，例如大腸埃希氏菌(Escherichia coli)；變形菌屬(Proteus)，例如奇異變形菌(Proteus mirabilis)；沙門氏菌屬(Salmonella)，例如鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)；沙雷氏菌屬(Serratia)，例如粘質(zhì)沙雷氏菌(Serra marcescens)；假單胞菌屬(Pseudomonas)，例如銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；肺炎球菌屬(Pneumococci)，例如肺炎肺炎球菌(Pneumococcus pneumoniae)(青霉素敏感性和多種藥物抗性菌株)；體外細菌瓊脂稀釋試驗按照國家臨床實驗室委員會標準(NCCLS)1993進行，-文件-M7-A3第13卷第25期“需氧生長細菌的稀釋抗微生物敏感性試驗方法-第三版，認證標準”；和-文件M11-A3，適用于厭氧細菌，化合物濃度為約0.001至約50μg/ml(MIC)，例如所用菌株包括金黃色葡萄球菌(ATCC 29213和ATCC 9144)；糞腸球菌(ATCC 29212)；流感嗜血菌(NTCC 49247和NCTC 11931)；大腸埃希氏菌(ATCC 25922和ATCC 35218)；肺炎克雷伯氏菌(NCTC 11228)；愛氏克雷伯氏菌(NCTC 10896)；銅綠假單胞菌(ATCC 27853和ATCC 25668)；以及體內(nèi)敗血病小鼠模型，按照經(jīng)澳大利亞衛(wèi)生當局認證的方法說明Nr.159 A-5(MA 58，no.2968/95，12-10-1995)建立，例如給藥劑量為約0.05至50mg/kg體重，如0.1至50mg/kg體重(ED50值)。例如，小鼠用ED 95％的金黃色葡萄球菌(ATCC 4995)、釀膿鏈球菌(ATCC 29218)、大腸埃希氏菌(Δ12 NFI培養(yǎng)收集物)感染，在感染后1、5、24小時進行治療。通過化合物給藥劑量的機率單位分析，計算ED 50％值，其范圍為約0.2至50mg/kg體重。由每組8只小鼠直至感染后5天存活的數(shù)量決定每種劑量化合物的活性大小。
本發(fā)明的活性化合物顯示出令人意外的廣譜活性。例如已經(jīng)測定了實施例1化合物的MHK(μg/ml)，例如對糞腸球菌為約0.1至0.4，對金黃色葡萄球菌(MSSA)為約＜0.125至0.8；對甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌為0.8至6.4；對多種藥物抗性的肺炎球菌屬為0.4。
本發(fā)明的活性化合物因此可用于治療微生物(例如細菌)疾病。
對該適應(yīng)癥來說，合適的劑量當然將取決于例如所用的式I化合物、宿主、給藥方式和所治療疾病的性質(zhì)與嚴重性。不過大多數(shù)情況下，為了在多數(shù)哺乳動物、例如人中獲得令人滿意的結(jié)果，預示的每日劑量范圍約為0.05至5g、例如0.1至約2.5g的常規(guī)給藥的本發(fā)明活性化合物，例如在一天內(nèi)至多分四次給藥。
本發(fā)明的活性化合物可以通過任意常規(guī)途徑給藥，例如以片劑或膠囊的方式口服給藥，或者以可注射的溶液或懸浮液的方式胃腸外給藥、例如以類似于頭孢噻肟的方式。
7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸(實施例l的化合物)是優(yōu)選的用作抗微生物劑的本發(fā)明化合物。例如已經(jīng)測定實施例1的化合物(以鹽酸鹽的形式進行試驗)抗流感嗜血菌的MHK(μg/ml)約為＜0.125至0.4，而例如頭孢噻肟的MHK(μg/ml)約為＜0.125至0.4。因此說明，對微生物疾病、例如細菌疾病的治療來說，優(yōu)選的本發(fā)明化合物可以對較大的哺乳動物(例如人)給藥，其給藥方式和給藥劑量都類似于常規(guī)使用的頭孢噻肟。
式I化合物可以以藥學上可接受的鹽的形式給藥，例如酸加成鹽或堿加成鹽，或者以相應(yīng)的游離形式，如果需要的話，還可以以溶劑化物的形式給藥。這樣一種鹽/溶劑化物所表現(xiàn)出來的活性級與游離形式相同。
本發(fā)明也提供了藥物組合物，它包含藥學上可接受的鹽的形式或游離形式的按照權(quán)利要求1的式I化合物，以及至少一種藥物載體或稀釋劑。
該組合物可以用常規(guī)方法制造。單位劑型可以含有例如10mg至約1g，例如10mg至約700mg，如大約至500mg。
作為藥劑，按照本發(fā)明的有效成分可以單獨給藥，或者與無機或有機的藥學惰性賦型劑一起以適當?shù)乃幱眯问浇o藥。例如，它們用作膠囊的組分，或注射劑或滴注劑，所含有的活性化合物的量足以達到最佳血液水平，即每粒膠囊約10至500mg。對這種應(yīng)用來說，給藥劑量取決于所用化合物和給藥類型，以及治療類型。當給藥的每日劑量約為0.5至6g時，對較大的哺乳動物都可以獲得令人滿意的結(jié)果。如果需要的話，每日分二至四次給藥，給藥量相應(yīng)減小，或以持續(xù)釋放劑型給藥。
本發(fā)明在另一方面提供了用作藥物、例如抗生素的式I化合物或一種藥物組合物，該組合物包含式I化合物藥學上可接受的鹽的形式或游離形式、以及至少一種藥物載體或稀釋劑；和式I化合物或一種組合物作為藥物的用途，該組合物包含藥學上可接受的鹽的形式或游離形式的式I化合物、以及至少一種藥物載體或稀釋劑。
本發(fā)明在進一步方面提供了治療微生物疾病的方法，該微生物疾病例如是由細菌引起的，細菌選自假單胞菌屬、腸桿菌屬、腸球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血菌屬、克雷伯氏菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬、埃希氏菌屬、變形菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬或肺炎球菌屬，該方法包括對需要接受該治療的受治療者給以有效量的式I化合物；例如以按照本發(fā)明的藥物組合物的形式；和用于藥劑制備的式I化合物，該藥劑用于治療微生物疾病，例如由細菌引起的疾病，細菌選自假單胞菌屬、腸桿菌屬、腸球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血菌屬、克雷伯氏菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬、埃希氏菌屬、變形菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬或肺炎球菌屬。
下列實施例更充分地闡述本發(fā)明，但是無論如何不應(yīng)是限制本發(fā)明的范圍，其中，全部溫度均以攝氏度給出。1H-NMR200MHz，DMSO-d6。
實施例17-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸a)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧-3H，7H-乙酰(2，1-b)氟(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰胺(7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的羥基內(nèi)酯)將10g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在220ml二氯甲烷與80ml乙腈的混合物中的懸浮液在0℃下與43ml N，O-雙(三甲硅烷基)乙酰胺攪拌。向所得澄清溶液中加入15.7g(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氯，將反應(yīng)混合物在約0℃下攪拌約一小時。用含有70ml水的1250ml乙腈稀釋該混合物。向所得混合物中加入12％氨水，調(diào)pH值為3.5。將該混合物用2.5升水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯相干燥并濃縮。濃縮液在20℃下與100ml乙腈攪拌一小時。濾出結(jié)晶形式的N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧-3H，7H-乙酰(2，1-b)氟(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰胺沉淀，并干燥。
b)7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3(E)-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸將3.77g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧-3H，7H-乙酰(2，1-b)氟(3，4-d)(1，3)-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰胺懸浮在75ml乙腈與11ml水的混合物中，并用2g二鹽酸鹽形式的1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪的4.5ml 2N HCl溶液處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物約一天，在攪拌下傾入600ml乙腈。濾出三鹽酸鹽沉淀形式的7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3(E)-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸，用乙腈洗滌并干燥。
(c)7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3(E)-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸將步驟b)中得到的0.65g三鹽酸鹽形式的粗7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3(E)-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸溶于2ml水，裝入填充了50g RP-18R(LiChroprep RP-18R，晶粒大小40-63μm，Merck)的柱子，用水(流速20ml/min)洗脫。利用分析型HPLC檢查洗脫級分，測定(HPLC)含有一鹽酸鹽形式的7-(((5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰)氨基)-3(E)-((亞氨基-1-哌嗪甲基)甲基亞肼基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的級分，合并并冷凍干燥。
使用相應(yīng)的式II和式III化合物，其中W、V、R1、R2、R3、R4和R5的含義由下表1給出，按照實施例1所述方法得到式I化合物，其中W＝N、V＝N-O、R4＝R5＝H、R1＝CH2F、R2與R3的含義列在下表1中，例如以所述的鹽的形式表1 實施例86R-(6a，7β(Z))-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[[(亞氨基-4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸在攪拌下，向1g三鹽酸鹽形式的6R-(6a，7b(Z))-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[[(亞氨基-1-哌嗪甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸在50ml絕對二氯甲烷與50ml絕對乙腈的混合物中的懸浮液中滴加5.2g N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺。在攪拌下，向所得澄清溶液中滴加0.28g氯甲酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌約20分鐘后，用0.95g水處理。濾出二鹽酸鹽沉淀形式的6R-(6a，7b(Z))-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[[(亞氨基-4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，洗滌并干燥。
實施例96R-(6a，7β(Z))-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[[(亞氨基-4-(氨基乙?；?哌嗪-1-基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸向0.6g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧-3H，7H-乙酰[2，1-b]氟[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(肟基)乙酰胺在10.7ml乙腈、3.6ml水與0.7ml 8N HCl的混合物中的溶液中一次加入0.6g二鹽酸鹽形式的甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺，在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物。在攪拌下，在2小時內(nèi)濾出三鹽酸鹽形式的6R-(6a，7β(Z))-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基]-3-[[(亞氨基-4-(氨基乙?；?哌嗪-1-基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，洗滌并干燥。
使用相應(yīng)的式II和式III化合物，其中W、V、R1、R2、R3、R4和R5的含義由下表2給出，按照實施例8和9所述方法得到式I化合物，其中V＝N-O、R2＝R3＝R5＝H，W、R1與R4的含義列在下表2中，例如以所述的鹽的形式
表2


實施例46[6R-(6a，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-[(亞氨基-4-乙酰哌嗪-1-基甲基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯將1.5g二鹽酸鹽形式的[6R-(6a，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-[(亞氨基哌嗪-1-基甲基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯在30ml二氯甲烷、10ml乙腈與15ml二甲基甲酰胺的混合物中與2.2ml N，O-雙三甲硅烷基乙酰胺在0℃下攪拌。向所得澄清溶液中加入160ml乙酰氯，繼續(xù)在0℃下攪拌約60分鐘。將反應(yīng)混合物加到100ml水中。加入0.5N碳酸氫鈉溶液調(diào)所得混合物的pH為7，將所得混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯相，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙醚處理。濾出[6R-(6a，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-[(亞氨基-4-乙酰哌嗪-1-基甲基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯(兩種非對映異構(gòu)體的混合物，比例為1∶1)沉淀，并干燥。
實施例47[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-[(亞氨基哌嗪-1-基甲基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯將30ml乙腈中的3.1g[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯用1.11g二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的2.5ml 2N鹽酸溶液處理。將混合物攪拌約1小時，加到300ml乙腈中。濾出二鹽酸鹽形式的[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-[(亞氨基哌嗪-1-基甲基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯(兩種非對映異構(gòu)體的混合物，比例為1∶1)沉淀，并干燥。
使用相應(yīng)的式II和式III的原料化合物，其中W、V、R1、R2、R3、R4和R5的含義由下表3給出，按照實施例47所述方法得到式I化合物，其中W＝N、V＝N-O、R1＝CH2F、R2＝R3＝H、R4與R5的含義列在下表3中表3 可用作本發(fā)明的原料的化合物例如可以如下制備實施例A
1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪a)S-甲基-2-甲基異氨基硫脲將239.8g氫碘酸鹽形式的S-甲基-2-甲基異氨基硫脲的100ml水溶液置于填充了1500ml氯型強堿離子交換劑(Amberlite IRA420R)的柱子中，用水洗脫。冷凍干燥含有鹽酸鹽形式的S-甲基-2-甲基異氨基硫脲(HPLC)的級分。冷凍干燥物用乙醚處理，過濾分離并干燥。
所得鹽酸鹽形式的S-甲基-2-甲基異氨基硫脲是白色固體。
熔點116℃(異丙醇)b)4-甲酰基-1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物將40.9g鹽酸鹽形式的S-甲基-2-甲基異氨基硫脲的350ml乙醇溶液與30g新近蒸餾的甲?；哙夯旌?，在回流下加熱約39小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，與26.4ml苯甲醛混合，攪拌約24小時。濾出所得沉淀，用乙醇洗滌并干燥。得到鹽酸鹽形式的4-甲?；?1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物。
c)1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪加入48ml 2N HCl進行蒸汽蒸餾，從10g鹽酸鹽形式的4-甲?；?1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物分裂出苯甲醛。濃縮所得含水結(jié)晶漿液，得到油性殘余物，用沸騰的乙醇處理。將乙醇相在真空中濃縮。得到二鹽酸鹽形式的1-((1-甲基肼基)亞氨基甲基)哌嗪，為白色固體。
實施例B1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]哌嗪a)1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物向10.7g二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物的100ml水溶液中加入8N NaOH，調(diào)pH為10。將所得混合物用乙酸乙酯萃取。干燥乙酸乙酯相，蒸發(fā)除去溶劑。得到無定形粉末形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物。
b)1-甲酰基-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物向42ml冰冷卻的甲酸中滴加12.7ml乙酸酐，將混合物攪拌約1小時，滴加16g 1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物的42ml甲酸溶液。將混合物在0℃下保持約2小時，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用水處理，加入10N KOH調(diào)所得混合物的pH為11?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，干燥二氯甲烷相，蒸發(fā)除去溶劑。得到白色粉末形式的1-甲?；?4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物。
c)1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]-4-甲?；哙旱膩喥S基衍生物將2g 1-甲?；?4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物的40ml無水四氫呋喃冰冷卻溶液用9.3ml雙(三甲硅烷基)氨基鋰(1M四氫呋喃溶液)處理，在0℃下攪拌約1小時。向反應(yīng)混合物中加入2.4g乙基碘，在室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物經(jīng)過“干柱閃蒸色譜法”純化洗脫液1、甲醇；2、90％甲醇/10％乙酸。合并含有1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]-4-甲?；哙旱膩喥S基衍生物的洗脫級分(分析型HPLC測定)，蒸發(fā)除去溶劑，得到白色粉末形式的1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]-4-甲酰基哌嗪的亞芐基衍生物。
d)1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]哌嗪將2.7g 1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]-4-甲?；哙旱膩喥S基衍生物溶于11.6ml 2N HCl，然后進行蒸汽蒸餾。從所得混合物中蒸發(fā)掉水和干燥殘余物后，得到二鹽酸鹽形式的1-[(1-乙基肼基)亞氨基甲基]哌嗪，為白色固體。
使用相應(yīng)的反應(yīng)試劑，按照實施例B所述方法可以得到下列化合物實施例C1-[(1-烯丙基肼基)亞氨基甲基]哌嗪(二鹽酸鹽的形式)實施例D1-[[1-(4-甲氧基芐基)肼基]亞氨基甲基]哌嗪(二鹽酸鹽的形式)實施例E1-[[1-(3，4，5-三甲氧基芐基)肼基]亞氨基甲基]哌嗪(二鹽酸鹽的形式)實施例F1-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪a)1-甲酰基-4-[肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的亞芐基衍生物將37g鹽酸鹽形式的1-甲?；?4-[肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪溶于80ml乙腈與185ml水的混合物，將該溶液用30g苯甲醛處理。在室溫下攪拌混合物約3小時，用乙醚萃取。蒸發(fā)水相的水。殘余物用水處理，用2N NaOH調(diào)混合物的pH為11?；旌衔镉枚燃淄檩腿?，干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，干燥殘余物。得到白色粉末形式的1-甲?；?4-[肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的亞芐基衍生物。
b)1-甲酰基-4-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的亞芐基衍生物用4.56g甲基碘處理1.62g 1-甲?；?4-[肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的亞芐基衍生物的30ml乙腈溶液，將混合物回流過夜。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物與20ml水及10ml Amberlite IRA-400(Cl)R(離子交換樹脂)在室溫下被攪拌約1小時。過濾混合物。用2N NaOH調(diào)該水溶液的pH為11，用二氯甲烷萃取。干燥有機相，通過蒸發(fā)溶劑進行濃縮。濃縮液用實施例Bc)所述方法進行純化。得到白色粉末形式的1-甲?；?4-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的亞芐基衍生物。
c)1-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪將1.14g 1-甲?；?4-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的亞芐基衍生物溶于6ml 2N HCl，然后用實施例Bd)所述方法進行處理。得到白色固體形式的1-[(1-甲基肼基)(甲基亞氨基)甲基]哌嗪。
實施例G
使用相應(yīng)的反應(yīng)試劑，按照實施例F所述方法得到1-[(1-甲基肼基)(乙基亞氨基)甲基]哌嗪(二鹽酸鹽的形式)。
實施例H甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺a)1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物用12g苯甲醛處理50ml甲醇與50ml水的混合物中的15g二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪。將混合物在室溫下攪拌約1小時，然后用乙醚萃取。蒸發(fā)除去水相，殘余物用絕對甲醇處理。蒸發(fā)除去溶劑，得到二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物，為無色粉末。
b)N-芐氧基羰基甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺的亞芐基衍生物將2g芐氧基羰基甘氨酸-N-琥珀酰亞胺基酯的50ml絕對二氯甲烷溶液用2g三乙胺和2g二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物處理。將混合物在室溫下攪拌約20分鐘。濾出N-芐氧基羰基甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺的亞芐基衍生物沉淀，并干燥。
c)甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺在高壓反應(yīng)釜中，在室溫和攪拌下，用氫處理2.3g N-芐氧基羰基甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺、60ml乙醇、5.5ml 2N HCl和1.2g 10％炭負載化鈀的混合物。約12小時后，將混合物過濾，蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘余物用乙醇處理，蒸發(fā)除去乙醇。得到二鹽酸鹽形式的甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺，為白色粉末。
實施例I1，4-雙-(肼基亞氨基甲基)哌嗪a)1，4-雙-硫代氨基甲酰基哌嗪將3.5g硫化氫與1.5g三乙胺的150ml乙醇溶液中的4.4g 1，4-二氰基哌嗪在110℃高壓反應(yīng)釜中加熱約3小時，將混合物冷卻至室溫。濾出二鹽酸鹽沉淀形式的1，4-雙-硫代氨基甲?；哙?，并干燥。
b)1，4-雙-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪用15g甲基碘處理5.5g 1，4-雙-硫代氨基甲?；哙旱?50ml甲醇溶液。將所得混合物在回流下加熱約5小時，在室溫下攪拌約43小時。得到二氫碘酸鹽形式的1，4-雙-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪沉淀，濾出，用甲醇洗滌，干燥，溶于水，并在攪拌下，用氯型強堿性離子交換樹脂處理約24小時。濾出離子交換樹脂，將濾液冷凍干燥。得到二鹽酸鹽形式的1，4-雙-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪。
c)1，4-雙-(肼基亞氨基甲基)哌嗪用1.45g水合肼處理4.2g二鹽酸鹽形式的1，4-雙-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪的60ml水溶液。將混合物在室溫下攪拌約15小時，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于15ml熱水。向所得溶液中加入400ml乙醇，將混合物在室溫下和0℃下攪拌。濾出二鹽酸鹽沉淀形式的1，4-雙-(肼基亞氨基甲基)哌嗪，并干燥。
實施例J1-(肼基亞氨基甲基)-4-[(乙基亞氨基)[(3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪a)1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物用8N NaOH調(diào)10.7g二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪(按照實施例Ha)方法得到)在100ml水中的混合物的pH為10。將混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑。得到粉末形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物。
b)1-(肼基亞氨基甲基)-4-[(乙基亞氨基)[(3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪的亞芐基衍生物將1g 1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的5ml二甲基甲酰胺溶液用828mg鹽酸鹽形式的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺處理，在室溫下攪拌約1周。將混合物加到100ml乙醚中。油性沉淀。將所得的油溶于乙腈，所得溶液用8.6ml 1N乙醚鹽酸處理。濾出三鹽酸鹽結(jié)晶形式的1-(肼基亞氨基甲基)-4-[(乙基亞氨基)[(3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪的亞芐基衍生物，并干燥。
c)1-(肼基亞氨基甲基)-4-[(乙基亞氨基)[(3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪將1.4g三鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)-4-[(乙基亞氨基)[(3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪的亞芐基衍生物在20ml水中加熱，在加入水的條件下進行蒸餾，直至不再有苯甲醛蒸餾出來。蒸發(fā)除去蒸餾殘余物中的水，殘余物用異丙醇處理，對該異丙醇進行蒸餾(3次)。得到三鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)-4-[(乙基亞氨基)[(3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪，為白色固體。
實施例L[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯a)[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸向1g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟甲氧基亞氨基)乙酰胺的76ml乙腈溶液中滴加0.4ml Hünig堿。所得溶液用0.38g碘化鈉的5ml乙腈溶液處理。濾出鈉鹽沉淀形式的[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸，并干燥。
b)[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氫基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基)乙基酯將1g鈉鹽形式的[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸的10ml二甲基乙酰胺溶液在0℃、攪拌下，用0.65g 1-碘乙基異丙基碳酸酯的4ml甲苯溶液處理，所得混合物在0℃下攪拌約90分鐘。將所得混合物用100ml乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鉀水溶液萃取。用水萃取有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至體積為10ml。將所得濃縮液加入到120ml正己烷中。濾出[6R-(6α，7β(Z))]-7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(氟甲氧基亞氨基)乙酰]氨基]-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸-1-(異丙氧基羰基氧基基)乙基酯沉淀的比例約為1∶1的兩種非對映異構(gòu)體混合物，干燥而得固體形式。
實施例K1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙?；?-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪a)1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙酰基)-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物將4.85g鉀鹽形式的(R)-4-羥基-α-[(3-甲氧基-1-甲基-3-氧-1-丙烯基)氨基]苯乙酸的30ml二氯甲烷溶液在攪拌下，用1.28g二甲基乙酰胺與1滴3-甲基吡啶處理。冷卻所得混合物至約-30℃，用2g新戊酰氯的10ml二氯甲烷溶液處理，在約-12℃下攪拌約35分鐘。冷卻所得混合物至-40℃，用冷卻至0℃的5g二鹽酸鹽形式的1-(肼基亞氨基甲基)哌嗪與3.4g三乙胺在30ml二氯甲烷中的混合物處理。將所得混合物在約-30℃下攪拌約20分鐘，在-10℃下攪拌約20分鐘，在0℃下用75ml水、10ml濃HCl與6ml二氯甲烷的混合物處理，在0℃下攪拌約20分鐘，升至室溫。得到兩相混合物。兩相分離，用三乙胺調(diào)水相的pH為8.0。濾出1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙?；?-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物沉淀，干燥，所得為白色固體形式。
b)1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙酰基)-4-(肼基亞氨基乙基)哌嗪在室溫的高壓反應(yīng)釜中，將0.3g 1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙?；?-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪的亞芐基衍生物、60ml乙醇、1ml 2NHCl和0.1g 10％炭負載化鈀的混合物在攪拌下用氫處理過夜。將所得混合物過濾，在真空中濃縮濾液。將所得濃縮液用50ml乙醇處理，蒸發(fā)除去溶劑。得到三鹽酸鹽形式的1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙酰基)-4-(肼基亞氨基乙基)哌嗪，為白色固體。
1H-NMR譜實施例13，25(寬峰，4H，-CH2-N-CH2-)；3，3(s，3H，N-CH3)；3，60和4，28(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3，74(寬峰；4H，-CH2-NH+-CH2-)；5，28(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，78(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；5，91(dd，J＝5和8，3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；8，1(s，1H，CH＝N)；9，04(寬單峰，1H，NH)；9，35(寬單峰，1H，NH)；(9，81(d，J＝8，3Hz，1H，NH)，9，9(寬單峰，2H，NH2).
21.17，t，J＝5Hz，3H，CH3；3.28，b，4H，N-CH2；3.60和4.21，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.67，b，4H，N-CH2，3.91，m，2H，CH2；5.22，d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H 5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.85，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.35，b，3H，1H CH＝N和2H，NH；9.78，d，J＝8Hz，1H，NH.
31.18，t，J＝5Hz，3H，CH3；3.30，b，9H，4H of NCH2和2H of CH2和3H of CH3；3.70，m，5H，4H of NCH2和1H of S-CH2；4.10，AB-四重峰的部分，J＝18Hz，1H，SCH2；5.32，d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.82，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.08，s，1H，CH＝N；8.32，b，1H，NH；9.82，d，J＝8Hz，1H，NH.
43.30，b，4H，N-CH2；3.58和4.25，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.73，b，4H，N-CH2；4.30，m，2H，N-CH2；5.26，m，3H，1H β-內(nèi)酰胺-H和2H of CH2＝C；5.64，二重峰的部分，1H，CH2F；5.90，m，4H，1H of CH2-F和1H of CH＝C和1H β-內(nèi)酰胺-H；8.11，s，1H，CH＝N；9.81，d，J＝8Hz，1H，NH.
590和03，2s(2∶1)，3H，N-3-CH3；3.33，b，7H，4H of-CH2和H3，3.64，b，5H，CH2的4H和1H of S-CH2；4.15，AB-四重峰的部分J＝18Hz，1H，S-CH2；5.21，d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.83，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.32，3H，CH＝N的1H和NH的2H；9.79，d，J＝8Hz，1H，NH.
63.31，b，4H，N-CH2；3.52和4.18，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2，3.72，b，7H，4H ofN-CH2和3H of OCH3；4.95，AB-四重峰，J＝17Hz，2H，CH2；5.14，d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.77，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.86-6.91，m，2H，CH-芳環(huán)的；7.15-7.19，m，2H，CH-芳環(huán)的；8.26，b，2H，CH＝N和NH；8.40，b，1H，NH；9.74，d，J＝8Hz；1H，NH.
73.34，b，4H，N-CH2；3.57和4.23，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.64，s，3H，OCH3；3.79，b，10H，4H of N-CH2和6H of OCH3；5.03，AB-四重峰，J＝17Hz，2H，CH2；5.27，d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.92，dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.53，s，2H，CH-芳環(huán)的；8.14，s，1H，CH＝N；8.30，b，2H，NH；9.83，d，J＝8Hz，1H，NH.
81.20，t，J＝7.1Hz，3H，CH3；3.5，b，4H，N-CH2；3.55和4.51，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；3.6，b，4H，N-CH2；4.07，q，J＝7.1Hz，2H，O-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.88，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH噻唑；8.4，b，2H，NH；8.66，s，1H，CH＝N；9.72，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.3，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
93.4-3.8，m，b，8H，N-CH2；3.56和4.53，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.8-4.0，m，2H，N-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.88，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH噻唑；8.2-8.5，b，4H，NH；8.69，s，1H，CH＝N；9.72，d，J＝7.9Hz，1H，NH；10.1-10.3，b，1H，NH；12.4，b，2H，OH.
103.56和4.52，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2；3.7，b，8H，N-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.85，s，1H，CH噻唑；7.4-7.5，m，5H，CH-芳環(huán)的；8.4，b，2H，NH；8.67，s，1H，CH＝N；9.74，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.3，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
112.04，s，3H，CH3；3.55和4.53，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2；3.6，b，8H，N-CH2；5.31，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，2H，NH；8.62，s，1H，CH＝N；9.79，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.1，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
123.55和4.53，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2；3.6，b，8H，N-CH2；3.77，s，2H，C-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH 噻唑；7.2-7.4，m，5H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，2H，NH；8.64，s，1H，CH＝N；9.78，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.5，b，1H，OH.
133.3-3.5，m，2H，N-CH2；3.56和4.50，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2；3.6-3.8，m，b，6H，N-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H； 5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH 噻唑；6.97，s，1H，CH 噻唑；8.4，b，2H，NH；8.64，s，1H，CH＝N；9.71，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.2，b，2H，OH；12.3，b，1H，OH.
142.77，s，6H，N-CH3；3.1-3.3，m，4H，N-CH2；3.56和4.51，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S--CH2；3.5-3.7，m，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.85，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，2H，NH；8.65，s，1H，CH＝N；9.74，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
153.5-3.8，m，b，8H，N-CH2；3.56和4.52，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；4.87，s，2H，O-CH2；5.31，d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.83，s，1H，CH 噻唑；6.9-7.0，m，3H，CH-芳環(huán)的；7.2-7.4，m，2H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，2H，NH；8.65，s，1H，CH＝N；9.70，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.3，b，1H，OH.
161.7-2.0，m，3H，C-CH2；2.3-2.5，m，1H，C-CH2；3.1-3.3，m，2H，N-CH2；3.3-3.9，m，b，8H，N-CH2；3.56和4.50，AB-四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2；4.6-4.8，m，1H，N-CH；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.79，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，2H，NH；8.5，b，2H，NH；8.63，s，1H，CH＝N；9.63，d，J＝7.9Hz，1H，NH；10.1-10.3，b，1H，NH；12.0，b，1H，OH；12.2，b，1H，OH.
172.25，s，3H，CH3；3.3，b，2H，N-CH2；3.56和4.52，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；3.6，b，2H，N-CH2；3.7，b，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.85，s，1H，CH 噻唑；7.2-7.4，m，4H，CH-芳環(huán)的；8.4，b，2H，NH；8.66，s，1H，CH＝N；9.74，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.3，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
183.2，b，2H，N-CH2；3.53和4.58，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；3.5，b，4H，N-CH2；3.8，b，2H，N-CH2；5.29，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.7，m，b，1H，N-CH；5.88，dd，J＝5.0Hz和J＝8.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.81，s，1H，CH 噻唑；7.4-7.6，m，5H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，2H，NH；8.62，s，1H，CH＝N；8.8，b，NH；9.67，d，J＝8.0Hz，1H，NH；12.2，b，2H，OH.
193.0-3.3，m，b，2H，N-CH2；3.5-3.8，m，b，6H，N-CH2；3.53和4.47，AB-四重峰，J＝18.3Hz，2H，S-CH2；5.29，d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.5，m，1H，N-CH；5.88，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.81，s，1H，CH 噻唑；6.8-6.9，m，2H，CH-芳環(huán)的；7.2-7.4，m，2H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，2H，NH；8.5，b，3H，NH；8.60，s，1H，CH＝N；9.67，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.2，b，2H，OH.
201.5-1.9，m，4H，C-CH2；3.1-3.3，m，b，2H，N-CH2；3.5-3.9，m，b，8H，N-CH2；3.56和4.51，AB-四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2；4.48，1H，N-CH；5.30，d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.82，s，1H，CH 噻唑；8.1，b，2H，NH；8.4，b，NH；8.65，s，1H，CH＝N；9.69，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.2，b，2H，OH.
213.4-3.7，m，b，9H，N-CH2/S-CH2；4.13，s，2H，O-CH2；4.50，J＝18.1Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.81，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，2H，NH；8.62，s，1H，CH＝N；9.67，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.1，b，2H，OH.
221.4-1.9，m，4H，C-CH2；3.1-3.3，m，b，2H，N-CH2；3.5-4.0，m，b，8H，N-CH2；3.56和4.52，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2；4.49，b，1H，N-CH；5.30，d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.1Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.81，s，1H，CH 噻唑；8.11，m，1H，NH；8.4，b，NH；8.67，s，1H，CH＝N；9.68，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.3，b，1H，OH.
231.8-2.1，m，b，2H，C-CH2；2.3-2.6，m，b，2H，C-CH2；3.4-3.9，m，b，8H，N-CH2；3.55和4.52，AB-四重峰，J＝18Hz，2H，S-CH2；4.4，m，b，1H，N-CH；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.88，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.81，s，1H，CH 噻唑；8.4，b，NH；8.67，s，1H，CH＝N；9.69，d，J＝8.0Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.3，b，H，OH.
240.87，t，J＝7.3Hz，3H，CH3；0.94，d，J＝6.7Hz，3H，CH3；1.0-1.3，m，1H，C-CH2，C-CH；1.4-1.6，m，1H，C-CH2，C-CH；1.7-1.9，m，1H，C-CH2，C-CH；3.4-4.0，m，b，8H，N-CH2；3.55和4.51，AB-四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2；4.31，m，1H，N-CH；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.81，s，1H，CH噻唑；8.3，b，NH；8.67，s，1H，CH＝N；9.68，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
250.85，b，3H，CH3；1.2，b，6H，C-CH2；1.5，b，2H，C-CH2；2.33，t，b，7 Hz，2H，C-CH2；3.3-3.8，m，b，9H，N-CH2，S-CH2；4.54，J＝18.1Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.85，s，1H，CH 噻唑；8.4，b，NH；8.66，s，1H，CH＝N；9.79，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.3，b，1H，OH；12.5，b，1H，OH.
260.84，t，b，J＝6.5Hz，3H，CH3；1.2，b，28H，C-CH2；1.47，m，b，2H，C-CH2；2.33，t，J＝7Hz，2H，C-CH2；3.4-3.8，m，b，9H，N-CH2，S-CH2；4.53，J＝18.0Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.85，s，1H，CH 噻唑；8.4，b，2H，NH；8.65，s，1H，CH＝N；9.78，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
270.85，t，J＝6Hz，3H，CH3；1.24，24H，C-CH2；1.5，m，b，2H，C-CH2；2.33，t，J＝7Hz，2H，C-CH2；3.4-3.7，m，b，9H，N-CH2，S-CH2；4.52，J＝18.0Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.83，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，2H，NH；8.61，s，1H，CH＝N；9.74，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.1，b，1H，OH；12.3，b，1H，OH.
280.86，t，J＝6.5Hz，3H，CH3；1.26，8H，C-CH2；1.49，m，b，2H，C-CH2；2.33，t，J＝7Hz，2H，C-CH2；3.4-3.8，m，b，9H，N-CH2，S-CH2；4.52，J＝18.1Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.89，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.79，s，1H，CH噻唑；8.3，b，2H，NH；8.62，s，1H，CH＝N；9.69，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.1，b，2H，OH.
293.3-3.9，m，b，11H，N-CH2，S-CH2，O-CH2；4.37，t，J＝5.5Hz，1H，O-CH；4.50，J＝18.9Hz，1H，S-CH2；5.30，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.83，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，2H，NH；8.62，s，1H，CH＝N；9.70，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.1，b，1H，OH；12.3，b，1H，OH.
303.5-3.8，m，b，8H，N-CH2；3.51和4.54，AB-四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2；4.87，s，2H，O-CH2；5.29，d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.79，d，J＝55.6Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.92，dd，J＝5.0Hz和J＝8.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.9-7.0，m，3H，CH-芳環(huán)的；7.2-7.4，m，2H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，NH；8.64，s，1H，CH＝N；9.81，d，J＝8.2Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH.
312.25，s，3H，CH3；3.2-3.9，m，b，8H，N-CH2；3.51和4.52，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；5.29，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.79，d，J＝55.0Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.92，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；7.2-7.6，m，4H，CH-芳環(huán)的；8.1-8.5，b，4H，NH；8.61，s，1H，CH＝N；9.80，d，J＝8.3Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH.
322.04，s，3H，CH3；3.3-3.8，m，b，9H，N-CH2，S-CH2；4.55，J＝18.2Hz，1H，S-CH2；5.29，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.79，d，J＝56.0Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.93，dd，J＝5Hz和J＝8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.3，b，NH；8.62，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8.2Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH.
331.7-2.0，m，3H，C-CH2；2.2-2.5，m，1H，C-CH2；3.1-3.4，m，2H，N-CH2；3.3-3.9，m，b，8H，N-CH2；3.50和4.54，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；4.6-4.8，m，1H，N-CH；5.28，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.78，d，J＝57.8Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝8.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.5，b，NH；8.68，s，1H，CH＝N；9.81，d，J＝7.9Hz，1H，NH；10.4，b，1H，NH；12.5，b，1H，OH.
343.4-3.8，m，b，8H，N-CH2；3.50和4.55，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；3.9，m，2H，N-CH2；5.28，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.78，d，J＝56.7Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.91，dd，J＝5.0Hz和J＝8.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.3，b，NH；8.68，s，1H，CH＝N；9.81，d，J＝8.3Hz，1H，NH；12.4，b，1H，OH.
350.85，t，J＝7.2Hz，3H，CH3；0.92，d，J＝6.8Hz，3H，CH3；1.0-1.3，m，1H，C-CH2，C-CH；1.4-1.6，m，1H，C-CH2，C-CH；1.7-1.9，m，1H，C-CH2，C-CH；3.3-4.0，m，b，8H，N-CH2；3.50和4.54，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；4.30，m，b，1H，N-CH；5.28，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.78，d，J＝58.1Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝8.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.4，b，NH；8.68，s，1H，CH＝N；9.81，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.4，b，1H，OH.
363.1-3.3，m，b，2H，N-CH2；3.5-3.8，m，b，6H，N-CH2；3.48和4.51，AB-四重峰，J＝18.3Hz，2H，S-CH2；5.27，d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.5，m，b，1H，N-CH；5.78，d，J＝58.3Hz，2H，F(xiàn)-CH2；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝8.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.8-7.0，m，2H，CH-芳環(huán)的；7.2-7.4，m，2H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，NH；8.62，s，1H，CH＝N；9.80，d，J＝8.3Hz，1H，NH；12.3，b，1H，OH.
373.48和4.55，AB-四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2；3.6，b，4H，N-CH2；3.7，b，4H，N-CH2；5.28，d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.6，b，1H，CH2F；5.8-6.0，m，2H，CH2F和β-內(nèi)酰胺-H；7.9，b，NH；8.3，b，NH；8.64，s，1H，CH＝N；9.5，b，NH；9.83，d，J＝8，3Hz，1H，NH.
381.21，t，3H，J＝7Hz，CH3；2.0-2.2，m，2H，NCH2-CH2-CH2N；2.73，s，3H，N-CH3；2.76，s，3H，N-CH3；3.0-3.4，m，6H，N-CH2；3.4-3.7，m，5H，4N-CH2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分；3.57-4.0，m，4H，N-CH2；4.59，1H作為S-CH2的AB-四重峰的部分J＝18.2Hz；5.31，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.81，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.95，dd，J＝5Hz和8.2Hz，β-內(nèi)酰胺-H；8.7，s，1H，CH＝N；9.86，d，J＝8，2Hz，1H，NH.
393.55和4.53，AB-四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2；3.6，b，4H，N-CH2；3.7，b，4H，N-CH2；5.30，d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.88，dd，J＝5.1Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH 噻唑；7.9，b，NH；8.4，b，NH；8.70，s，1H，CH＝N；9.74，d，J＝8.0Hz，1H，NH；12.4，b，2H，OH.
402.3-2.7，m，4H，C-CH2；3.3-3.8，m，9H，N-CH2和S-CH2，4.52，AB-四重峰的部分，J＝18.1Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.83，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，NH；8.61，s，1H，CH＝N；9.75，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.1，b，1H，OH；12.3，b，1H，OH.
410.6-0.9，m，4H，CH2環(huán)狀；1.8-2.1，m，1H，CH環(huán)狀3.3-3.9，mb，9H，N-CH2和S-CH2，4.52，AB-四重峰的部分，J＝18.0Hz，1H，S-CH2；5.31，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5.0Hz和J＝7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.84，s，1H，CH 噻唑；8.3，b，NH；8.63，s，1H，CH＝N；9.71，d，J＝7.9Hz，1H，NH；12.1，b，1H，OH；12.3，b，1H，OH.
423.56和4.53，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；3.7，b，11H，N-CH2和O-CH3；3.80，s，6H，O-CH3；5.31，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.90，dd，J＝5Hz和J＝7.7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.75，s，2H，CH-芳環(huán)的；6.83，s，1H，CH 噻唑；8.4，b，NH；8.65，s，1H，CH＝N；9.76，d，J＝7.8Hz，1H，NH；12.3，b，1H，OH；12.4，b，1H，OH.
433.51和4.54，AB-四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2；3.5-3.8，b，11H，N-CH2和O-CH3；3.80，s，6H，O-CH3；5.29，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.65，b，1H，CH2F；5.8-6.0，m，2H，CH2F和β-內(nèi)酰胺-H；6.74，s，2H，CH-芳環(huán)的；8.3，b，NH；8.63，s，1H，CH＝N；9.84，d，J＝8.2Hz，1H，NH；12.2，b，1H，OH/NH.
441.26，d，J＝7.2Hz，3H，C-CH3；3.2-3.7，m b，9H，N-CH2和S-CH2；3.9-4.1，m，1H，N-CH；和4.27，AB-四重峰的部分，J＝17.5Hz，1H，S-CH2；5.15，d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.71，dd，J＝4.9Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.6，s，1H，CH 噻唑；7.1，b，NH；8.59，s，1H，CH＝N；9.48，d，J＝7.9Hz，1H，NH；11.3，b，1H，OH.
451.23，d，J＝7.2Hz，3H，C-CH3；3.2-3.7，m b，9H，N-CH2和S-CH2；3.9-4.1，m，1H，N-CH；和4.28，AB-四重峰的部分，J＝17.5Hz，1H，S-CH2；5.16，d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.70，dd，J＝5Hz和J＝7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6.7，s，1H，CH 噻唑；7.1，b，NH；8.58，s，1H，CH＝N；9.43，d，J＝7.9Hz，1H，NH；11.3，b，1H，OH.
46非對映體A1.26(d，J＝6Hz，6H)；1.58(d，J＝5.3Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.06(s，3H，CH3CO)；3，5-3，7(m，9H，8N-CH2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分)；4.4-4.9(m，2H，-O-CH(CH3)2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分)；5，35(d，J＝5，7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，81(d，J＝56Hz，2H，CH2F)；6，0(dd，J＝5和8，2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，95(q，1H，O(CH3)CH-O-)；8，7(s，1H，CH＝N)，(寬單峰，2H，NH2)；9，86(d，J＝8，2Hz，1H，NH).
非對映體B1.26(d，J＝6Hz，6H)；1.55(d，J＝5.3Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.06(s，3H，CH3CO)；3，5-3，7(m，9H，8N-CH2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分)；4.4-4.9(m，2H，-O-CH(CH3)2和1 S-CH2作為AB-四重峰的部分)；5，32(d，J＝5，7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，81(d，J＝56Hz，2H，CH2F)；6，0(dd，J＝5和8，2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，85(q，1H，O(CH3)CH-O-)；8，6(s，1H，CH＝N)；0，85(d，J＝8，2Hz，1H，NH).
47非對映體A1.24(d，J＝6Hz，6H)；1.53(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；3.88(寬單峰，4H)；4.0(寬單峰，4H)；4.10(AB-四重峰，J＝18.4Hz，S-CH2)；4.78(q，1H，-O-CH(CH3)2)；5.3(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.78(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；5.96(dd，J＝5.1和8.4Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(q，1H，O(CH3)CH-O-)；8.6(s，1H，CH＝N)；(寬單峰，2H，NH2)；9.79(d，J＝8，4Hz，1H，NH).
非對映體B1.25(d，J＝6Hz，6H)；1.56(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；3.88(寬單峰，4H)；4.0(寬單峰，4H)；4.11(AB-四重峰，J＝18.4Hz，S-CH2)；4.80(q，1H，-O-CH(CH3)2)；5.33(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.78(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；5.99(dd，J＝5.1和8.4Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.92(q，1H，O(CH3)CH-O-)；8.7(s，1H，CH＝N)9.81(d，J＝8.4Hz，1H，NH).
48非對映體A1.25，d，J＝6.2Hz，6H；1.53，d，J＝5.3Hz，3H，-O(CH3)CH-O-；2.08，s，3H，CH3CO；3.1-3.3，m，2H，N-CH2；3，5-3，7，m，9H，8N-CH2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分；4.5-4.9，m，2H，-O-CH(CH3)2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分)；5，31，d，J＝5，5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5，80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.98，dd，J＝5和8，2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6，7-7，0，m，3H，O(CH3)CH-O-和2 CH-芳環(huán)的；7，32，d，J＝8.5，2H，CH-芳環(huán)的；8.59，s，1H，CH＝N；9，84，d，J＝8，3Hz，1H，NH.
非對映體B1.25，d，J＝6Hz，6H；1.57，d，J＝5.3Hz，3H，-O(CH3)CH-O-；2.09，s，3H，CH3CO；3.1-3.3，m，2H，N-CH2；3，5-3，7，m，9H，8N-CH2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分；4.5-4.9，m，2H，-O-CH(CH3)2和1S-CH2作為AB-四重峰的部分；5，34，d，J＝5，8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5，80，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5，98，dd，J＝5和8，2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；6，7-7，0，m，3H，O(CH3)CH-O-和2 CH-芳環(huán)的；7，32，d，J＝8.5，2H，CH-芳環(huán)的；8，69，s，1H，CH＝N；9.85，d，J＝8，2Hz，1H，NH.
49非對映體A1.16，s，9H，C-CH3；3.46和3.92，AB-四重峰，J＝18.0Hz，S-CH2；5.33，d，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.78，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.90和5.98，AB-四重峰，J＝6.04Hz，OCH2O-；6.06，dd，J＝5.3和8.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；8.2，(寬單峰，2H，NH2；9.65，s，1H，CH＝O；9.88，d，J＝8，3Hz，1H，NH.
非對映體B1.18，s，9H，C-CH3；3.1-3.3，m，2H，N-CH2；3.4-3.8，m，6H，N-CH2；3.5和4.65，AB-四重峰，J＝18.5Hz，S-CH2；5.34，d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H；5.66，m，1H，N-CH；5.79，d，J＝55Hz，2H，CH2F；5.7-6.0，m，3H，OCH2O-和β-內(nèi)酰胺-H；6.88和7.32，d和d，J＝8.4和J＝8.5，4H，CH-芳環(huán)的；8.75，s，1H，CH＝N；9.87，d，J＝8，2Hz，1H，NH.
Aa2，55(s，3H，S-CH3)；3，45(s，3H，N-CH3).
Ab3，4(s，3H，N-CH3)；3，51(m，2H)和3，58(m，6H，-CH2-N-CH2-)；7，45-7，48(m，3H，CH-芳環(huán)的)；7，81-7，85(m，2H，CH-芳環(huán)的；8，10(s，1H，N-CH＝O)；8，14(s，1H，CH＝N)；9，0(寬單峰，2H，N+H2).
Ac3，16(m，7H，N-CH3和-CH2-N-CH2-)；3，61(m，4H，-CH2-N+-CH2-)；6.0(寬單峰，3H，N+H3)；8，3(寬單峰，1H，NH)；10.0(寬單峰，2H，N+H2).
B1.22，t，J＝5Hz，3H，CH3；3.16，b，4H，N-CH2；3.45，q，J＝5Hz，2H，CH2；3.65，b，4H，N-CH2；10.14，b，2H，NH.
C3.14，b，4H，N-CH2；3.68，b，4H，N-CH2；3.98-4.18，m，2H，CH2-C；5.16-5.48，m，2H，CH2＝C；5.80-6.10，m，1H，CH＝C；10.30，b，2H，NH.
D3.19，b，4H，N-CH2；3.67，b，4H，N-CH2；3.77，s，3H，O-CH3；4.59，s，2H，N-CH2；6.90-7.02和7.25-7.38，m，各自2H，CH-芳環(huán)的；10.02，b，2H，NH.
E3.20，b，4H，N-CH2；3.67，b，7H，4H of N-CH2和3H of O-CH3；3.81，s，6H，O-CH3；4.59，s，2H，N-CH2；6.69，s，2H，CH-芳環(huán)的；9.96，b，2H，NH.
F2.84，s，3H，CH3；3.18，b，7H，N-CH2的4H和CH3的3H；3.63，b，4H，N-CH2；10.13，b，2H，NH.
G1.20，t，J＝5Hz，3H，CH3；3.19，b，9H，N-CH2的4H和CH3的3H和CH2的2H；3.64，b，4H，N-CH2；10.12，b，2H，NH.
La3.32和3.70(AB四重峰，J＝17Hz，2H，SCH2)；5.22(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.82(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；5.86(dd，J＝5和8，4Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；8.35(寬單峰，2H，NH2)；9.5(s，1H，CH＝O)；9.88(d，J＝8，4Hz，1H，NH).
Lb非對映體A1.21(d，J＝6Hz，6H)；1.53(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；3.67(AB-四重峰，J＝18.2Hz，S-CH2)；4.6-4.9(m，2H，-O-CH(CH3)2；5.32(d，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；6.04(dd，J＝5.3和8.4Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(q，1H，O(CH3)CH-O-)；8.2(寬單峰，2H，NH2)；9.6(s，1H，CH＝O)；(寬單峰，2H，NH2)；9.88(d，J＝8，4Hz，1H，NH).
非對映體B1.23(d，J＝6Hz，6H)；1.53(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；3.68(AB-四重峰，J＝18.2Hz，S-CH2)；4.6-4.9(m，1H，-O-CH(CH3)2；5.33(d，J＝5.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8(d，J＝55Hz，2H，CH2F)；6.08(dd，J＝5.3和8.4Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.93(q，1H，O(CH3)CH-O-)；9.6(s，1H，CH＝O)9.88(d，J＝8.4Hz，1H，NH).
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1表示氫、?；Ⅳ然蛲榛?；R2與R3相同或不同，彼此獨立地表示氫、環(huán)烷基、烷基、烯基或炔基；R4表示下式基團 其中R6表示氨基、肼基、氨基烷基氨基、烷氧基、芳基、環(huán)烷基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基；Z表示O、S或NR7，其中R7定義同R2；R5表示氫或酯部分；W表示CH或N；V表示CH或N-O。
2.式Ia的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物 其中W表示CH或N且R5表示氫或酯部分，R′1表示氫或烷基；R′2與R′3相同或不同，彼此獨立地表示氫、烯基、或烷基；以及R′4表示下式基團 其中Z′表示O或NR′7，其中R′7表示氫或烷基；以及R′6表示1)氨基；2)氨基烷基氨基；3)肼基；4)烷氧基；5)未取代的芳基或6)被6.1)烷基羰基氧基或6.2)烷氧基取代的芳基；7)環(huán)烷基；8)含有1至3個氮和/或硫和/或氧原子的5至6元雜環(huán)；9)未取代的烷基，或10)取代的烷基，所述取代的烷基被下列基團一或數(shù)重取代10.1)未取代的芳基，或者10.2)被10.2.1)羥基、10.2.2)烷氧基、10.2.3)苯氧基取代的芳基；10.3)芳氧基；10.4)氨基；10.5)羥基；10.6)羧基；10.7)胍基或10.8)硝基胍基；或者10.9)雜環(huán)基-羧亞氨基。
3.式Ip2的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物 其中R1表示氫、?；?、羧基或烷基，R5表示氫或酯部分，W表示CH或N，V表示CH或N-O，R2p與R3p相同或不同，彼此獨立地表示氫、環(huán)烷基、或者被鹵素或羥基取代的烷基，R6p表示1)氨基，2)烷基氨基，3)二烷基氨基，4)(3-二甲基氨基丙基)氨基，5)烷氧基，6)芳基，7)環(huán)烷基，8)芳氧基，9)未取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以和苯或雜環(huán)稠合的雜環(huán)，每個雜環(huán)含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子，10)每個雜環(huán)含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以與苯或雜環(huán)稠合的雜環(huán)，其取代基為10.1)氨基、10.2)羥基、10.3)烷氧基、10.4)酰氧基、10.5)羧基、10.6)巰基、10.7)環(huán)烷基或10.8)未取代的直鏈或支鏈(C1-20)烷基、(C2-20)烯基或(C2-20)炔基；所述直鏈或支鏈(C1-20)烷基、(C2-20)烯基或(C2-20)炔基可以被N、S和/或O中斷，和/或可以一次或若干次被下列基團取代10.8.1)羥基、10.8.2)烷氧基、10.8.3)芳氧基、10.8.4)酰氧基、10.8.5)氨基甲酰氧基、10.8.6)氨基、10.8.7)烷基氨基、10.8.8)二烷基氨基、10.8.9)三烷基銨、10.8.10)?；被?0.8.11)脲基、10.8.12)肟基、10.8.13)亞氨基、10.8.14)羧基、10.8.15)氧代、10.8.16)鹵素、10.8.17)硝基、10.8.18)羧酸衍生物、10.8.19)磺酸衍生物，10.8.20)每個雜環(huán)含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、未取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以與苯或雜環(huán)稠合的雜環(huán)，或10.8.21)每個雜環(huán)含有1至5個氮和/或1至3個硫和/或氧原子的、取代的5元或6元飽和、部分飽和或不飽和的、可以與苯或雜環(huán)稠合的雜環(huán)，其取代基為10.8.21.1)氨基、10.8.21.2)羥基、10.8.21.3)烷氧基、10.8.21.4)酰氧基、10.8.21.5)羧基或10.8.21.6)巰基；并且Zp表示氧或NR7p，其中R7p定義同R2p。
4.式Ip3的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物 其中W表示CH或N且R5表示氫或酯部分，R1p表示氫或CH2F，以及R′6p表示1)(C1-20)烷基，2)一或兩重取代的(C1-20)烷基，取代基為2.1)苯基、2.2)苯氧基、2.3)氨基、2.4)羥苯基、2.5)羥基、2.6)羧基、2.7)胍基或2.8)硝基胍基，3)未取代的苯基或4)被4.1)乙酰氧基、4.2)吡咯烷基取代的苯基；或5)下式的部分
5.任意前述權(quán)利要求的化合物，以鹽的形式存在和/或以溶劑化物的形式存在。
6.化合物，選自甘氨酸-(4-肼基亞氨基甲基)哌嗪酰胺，1-(R)-(氨基(4-羥基苯基)乙?；?-4-(肼基亞氨基甲基)哌嗪，1，4-雙(肼基亞氨基甲基)哌嗪，或1-(肼基亞氨基甲基)-4-[乙亞氨基)[3-二甲氨基丙基)氨基]甲基]哌嗪。
7.式Iint化合物 其中R5表示氫或酯部分，且Rint表示選自下列的基團 和
8.制備如權(quán)利要求1所定義的式I化合物的方法，包括將式II化合物 其中W、V和R1如權(quán)利要求1所定義，且其中α)Rb表示羥基，且Rc和Rd共同表示一條鍵，或β)Rd表示氫、陽離子、酯部分或甲硅烷基保護基團，且Rb和Rc共同表示氧代基，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R3和R4如權(quán)利要求1所定義，以得到權(quán)利要求1中定義的式I化合物。
9.制備式Ib化合物的方法 其中W、V、Z、R1、R2、R3、R5和R6如權(quán)利要求1所定義，該方法或者包括a)使式IV化合物 其中Z、R2、R3、R5和R6如權(quán)利要求1所定義，與式V化合物進行酰化反應(yīng) 其中V、W和R1是如上所定義的，且X表示離去基團，以得到式Ib的化合物；或者包括b)使式Ic化合物 其中R1、R2、R3、R5、V和W是如權(quán)利要求1所定義的，與式Va化合物反應(yīng) 其中R6和Z是如權(quán)利要求1所定義的，且X表示離去基團，以得到式Ib化合物。
10.藥物組合物，它包含藥學上可接受的鹽的形式或游離形式的權(quán)利要求1所定義的式I化合物或權(quán)利要求2所定義的式Ia化合物或權(quán)利要求3所定義的式Ip2化合物或權(quán)利要求4所定義的式Ip3化合物，以及至少一種藥物載體或稀釋劑。
11.權(quán)利要求1-4任一項的化合物用作藥物。
12.權(quán)利要求1-4任一項定義的式I化合物在制備用于治療細菌屬引起的細菌疾病的藥物中的用途，其中所述細菌屬選自假單胞菌屬、腸桿菌屬、腸球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血菌屬、克雷伯氏菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬、埃希氏菌屬、變形菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和肺炎球菌屬。
全文摘要
式I化合物，其中W、V、R
文檔編號A61P31/00GK1515574SQ0314249
公開日2004年7月28日 申請日期1998年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月1日
發(fā)明者G·阿徹, J·威斯, M·施拉茨, J·路德徹, J·希德伯蘭特, , G 阿徹, 虜 繼, 魯 申請人:生物化學有限公司