專利名稱：生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作生物骨替代材料的制備方法，特別是生物活性和生物降解速率可調(diào)節(jié)的無定形磷酸鈣的制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸鈣材料因其具有與骨骼中無機相相似的化學(xué)組成，而被廣泛地用作骨骼替代材料。無定形磷酸鈣由于其具有比晶態(tài)磷酸鈣更加優(yōu)良的生物活性和生物降解性能，而廣泛地應(yīng)用于生物涂層、骨水泥等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，愈來愈受到研究者的重視。無定形磷酸鈣是在水溶液中制備羥基磷灰石時存在的一種中間產(chǎn)物，很容易轉(zhuǎn)變成晶態(tài)磷酸鈣。一直以來，研究者試圖找到一種方法在水溶液中較容易地獲得無定形磷酸鈣。比較常見的方法是在制備磷酸鈣的水溶液中添加穩(wěn)定劑。Antonucci等人(Polymeric amorphous calcium phosphate compositions.Antonucci，etal.US5508342)在制備磷酸鈣的水溶液中加入焦磷酸鈣和氯化鎂等物質(zhì)作為穩(wěn)定劑來獲得無定形磷酸鈣。但是這種方法獲得的磷酸鈣不僅含有焦磷酸根和鎂離子等雜質(zhì)，而且還是反應(yīng)惰性的(Synthesis of reactive amorphouscalcium phosphates，Lee，et a1.US5683461)。因此獲得無雜質(zhì)的無定形磷酸鈣只能利用晶態(tài)磷酸鈣高溫熔融-急速冷卻等物理方法獲得，這種方法獲得的無定形磷酸鈣Ca/P比不可調(diào)節(jié)，而且工藝復(fù)雜、價格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣粉末的制備方法。該方法制備工藝條件簡單，所制備的無定形磷酸鈣無雜質(zhì)離子，具有良好的生物活性和生物降解性。
本發(fā)明提供的制備生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣粉末的方法，包括以下步驟1)將含磷化合物溶于水中，配制成濃度為0.1M～5M的A溶液，置于0～20℃下；2)將含鈣化合物溶于水中，配制成濃度為0.1M～5M的B溶液，置于0～20℃下；3)將適量的聚合物溶于B溶液中形成C溶液，置于0～20℃下，其中聚合物的添加量為，聚合物與鈣離子的摩爾比為1∶10～10∶1，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算；
4)按Ca/P摩爾比為1.00～2.00，將A溶液滴加入C溶液中，反應(yīng)時滴加堿性溶液調(diào)節(jié)pH值7～12，反應(yīng)在不斷地攪拌下進行，反應(yīng)溫度為0℃～20℃，反應(yīng)時間為5min～48h，分離、洗滌、干燥，獲得無定形磷酸鈣。
本發(fā)明中，所述的含磷化合物可以是磷酸氫銨或磷酸鈉或磷酸或磷酸鉀。含鈣化合物可以為硝酸鈣或氯化鈣或氫氧化鈣。聚合物為具有能與金屬陽離子產(chǎn)生絡(luò)合作用的官能團，最好選自聚乙二醇(PEG)或聚乙烯醇(PVA)或聚丙烯酸(PAA)或聚(丙烯酸-丙烯酸羥丙酯)。用于調(diào)節(jié)pH值的堿性溶液可采用氨水或是氫氧化鈉或是氫氧化鉀溶液，滴加堿性溶液的速率一般為1～20ml/min。
如果需要高反應(yīng)活性的無定形磷酸鈣，可將上述制得的無定形磷酸鈣以5℃/min～50℃/min的升溫速率在300℃～500℃下熱處理10min～5h。
本發(fā)明通過調(diào)節(jié)反應(yīng)物Ca/P摩爾比和反應(yīng)時間可以調(diào)節(jié)無定形磷酸鈣的生物活性和生物降解性。
本發(fā)明制備過程中，采用抽濾或離心分離等方法進行分離，干燥可采用真空干燥或冷凍干燥或噴霧干燥。無定形磷酸鈣的顆粒大小通過改變制備工藝條件可以在10nm～1000nm之間調(diào)節(jié)。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點1)本發(fā)明制備的無定形磷酸鈣不含其它無機物雜質(zhì)；2)本發(fā)明制備的無定形磷酸鈣表面存在聚合物，不需要額外表面改性即可用作復(fù)合材料的填充劑。
3)本發(fā)明制備的無定形磷酸鈣可以通過調(diào)節(jié)Ca/P摩爾比來調(diào)節(jié)其生物活性和生物降解性。
4)本發(fā)明制備的無定形磷酸鈣經(jīng)過熱處理后仍保持無定形，不含有任何雜質(zhì)，而且反應(yīng)活性高；顆粒分布均勻，不團聚，容易分散。
5)本發(fā)明制備的無定形磷酸鈣的顆粒尺寸可以在10nm～1000nm之間調(diào)節(jié)。
6)本發(fā)明采用的制備工藝條件簡單易行，操作簡單，成本低，易于產(chǎn)業(yè)化。
具體實施例方式
實施例1把Na3PO4·12H2O溶于100ml的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶于200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PEG(PEG∶CaCl2＝3∶1，摩爾比，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算，下同)溶解后形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩(wěn)定后在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調(diào)節(jié)保持在10，在磁力攪拌下反應(yīng)30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經(jīng)抽濾、洗滌，冷凍干燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例2把Na3PO4·12H2O溶于100ml的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶于200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PVA(PVA∶CaCl2＝3∶1，摩爾比，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算，下同)溶解后形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩(wěn)定后在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調(diào)節(jié)保持在10，在磁力攪拌下反應(yīng)30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經(jīng)離心分離、洗滌，噴霧干燥時，得無定形磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例3把Na3PO4·12H2O溶于100ml的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.162M的A溶液；將CaCl2溶于200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PAA(PAA∶CaCl2＝3∶1，摩爾比，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算，下同)溶解后形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩(wěn)定后在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調(diào)節(jié)保持在10，在磁力攪拌下反應(yīng)30min，Ca/P比為1.60。沉淀物經(jīng)抽濾、洗滌，冷凍干燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例4把Na3PO4·12H2O溶于100ml的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.15M的A溶液；將CaCl2溶于200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.15M的B溶液，在B溶液中加入適量的PEG(PEG∶CaCl2＝5∶1，摩爾比，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算，下同)溶解后形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩(wěn)定后在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調(diào)節(jié)保持在10，在磁力攪拌下反應(yīng)30min，Ca/P比為2.00。沉淀物經(jīng)抽濾、洗滌，冷凍干燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例5把Na3PO4·12H2O溶于100ml的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶于200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.130M的B溶液，在B溶液中加入適量的PVA(PVA∶CaCl2＝10∶1)溶解后形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩(wěn)定后在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氨水調(diào)節(jié)保持在10，在磁力攪拌下反應(yīng)30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經(jīng)抽濾、洗滌，冷凍干燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例6把Na3PO4·12H2O溶于100ml的蒸餾水中攪拌溶解后形成磷濃度為0.173M的A溶液；將CaCl2溶于200ml的蒸餾水中形成鈣濃度為0.13M的B溶液，在B溶液中加入適量的PAA(PAA∶CaCl2＝5∶1，摩爾比，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算，下同)溶解后形成C溶液，將A和C溶液放在5℃下冷藏。待溫度穩(wěn)定后在5℃下，將A溶液以2ml/min的速率滴加到C溶液中，pH用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)保持在10，在磁力攪拌下反應(yīng)30min，Ca/P比為1.50。沉淀物經(jīng)抽濾、洗滌，冷凍干燥48小時，得無定形磷酸鈣，取出放入干燥器儲存。
實施例7將上述實施例中所得的無定形磷酸鈣置于馬弗爐內(nèi)在通氧氣的條件下以10℃/min的升溫速率升到500℃下熱處理30分鐘后取出冷卻。獲得無任何雜質(zhì)和高反應(yīng)活性的無定形磷酸鈣。
權(quán)利要求
1.生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將含磷化合物溶于水中，配制成濃度為0.1M～5M的A溶液，置于0～20℃下；2)將含鈣化合物溶于水中，配制成濃度為0.1M～5M的B溶液，置于0～20℃下；3)將適量的聚合物溶于B溶液中形成C溶液，置于0～20℃下，其中聚合物的添加量為聚合物與鈣離子的摩爾比為1∶10～10∶1，聚合物以結(jié)構(gòu)單元的摩爾數(shù)計算；4)按Ca/P摩爾比為1.00～2.00，將A溶液滴加入C溶液中，反應(yīng)時滴加堿性溶液調(diào)節(jié)pH值7～12，反應(yīng)在不斷地攪拌下進行，反應(yīng)溫度為0℃～20℃，反應(yīng)時間為5min～48h，分離、洗滌、干燥，獲得無定形磷酸鈣。
2.按權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于所述的含磷化合物是磷酸氫銨或磷酸鈉或磷酸或磷酸鉀。
3.按權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于所述的含鈣化合物為硝酸鈣或氯化鈣或氫氧化鈣。
4.按照權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于所述的聚合物具有能與金屬陽離子產(chǎn)生絡(luò)合作用的官能團，選自聚乙二醇或聚乙烯醇或聚丙烯酸或聚(丙烯酸-丙烯酸羥丙酯)。
5.按照權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于步驟4)用于調(diào)節(jié)pH值的堿性溶液為氨水或是氫氧化鈉或是氫氧化鉀溶液。
6.按照權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于將制得的無定形磷酸鈣以5℃/min～50℃/min的升溫速率在300℃～500℃下熱處理10min～5h。
7.按照權(quán)利要求1所述的生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，其特征在于所說的分離為抽濾或離心分離，干燥采用真空干燥或冷凍干燥或噴霧干燥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種生物醫(yī)用無定形納米磷酸鈣的制備方法，該方法以含磷化合物和含鈣化合物為原料，以聚合物為穩(wěn)定劑，在水溶液中0～20℃溫度下發(fā)生反應(yīng)，生成無定形磷酸鈣。本發(fā)明解決了在水溶液中很難制備無定形磷酸鈣的難題，獲得了反應(yīng)活性高、Ca/P比可調(diào)節(jié)、表面改性的、生物降解速率可調(diào)節(jié)的無定形納米磷酸鈣粉末。所制備的無定形磷酸鈣可以廣泛地用于生物醫(yī)學(xué)用材料領(lǐng)域。
文檔編號A61L27/12GK1488574SQ0314200
公開日2004年4月14日 申請日期2003年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月28日
發(fā)明者翁文劍, 李延報, 韓高榮, 杜丕一, 程逵, 沈鴿, 趙高凌, 張溪文 申請人:浙江大學(xué)