專利名稱：兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物。
背景技術(shù)：
茶多酚(Tea Polyphenols)是一種從茶葉(尤其是綠茶)中提取的具有抗氧化性能的天然多羥基酚類混合物，是茶葉提取物兒茶素類、花青酸類、黃烷酮類等物質(zhì)的總稱，共有三十多種化學(xué)成分，其中包括黃烷醇(flavanols)、黃烷雙醇(flavandiols)、黃酮類(flavonoids)和茶多酚酸類(phenolic acids)。茶多酚中大部分為黃烷醇，該類物質(zhì)通常稱之為兒茶素(catechins)。綠茶中的兒茶素主要有表沒食子兒茶素沒食子酸酯[(-)-epigallocatechin-3-gallate(EGCG)]、表沒食子兒茶素[(-)-epigallocatechin(EGC)]、表兒茶素沒食子酸酯[(-)-epicatechin-3-gallate(ECG)]、表兒茶素[(-)-epicatechin(EC)]、(+)-沒食子兒茶素[(+)-gallocatechin]和(+)-兒茶素[(+)-catechin]等。其中以表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)含量最高，占兒茶素的50％左右。自從發(fā)現(xiàn)茶葉提取物(茶多酚)具有優(yōu)良的清除自由基、防護(hù)脂質(zhì)過氧化和預(yù)防化學(xué)致癌活性等多種藥效以來，其生物活性和藥理功能最強(qiáng)的兒茶素也越來越受到國內(nèi)外生物醫(yī)學(xué)界的重視。研究表明，兒茶素具有極強(qiáng)的羥基自由基和NO自由基清除能力，能防護(hù)體內(nèi)脂質(zhì)過氧化和抗輻射損傷，抗動脈粥樣硬化，抗血栓形成、抗菌、抗炎癥、降血脂、抗血管增生、葡萄糖靜力學(xué)調(diào)節(jié)等一系列優(yōu)異功能。此外，對免疫系統(tǒng)的還具有調(diào)節(jié)作用。
目前，雖然茶多酚的生產(chǎn)在我國已較為普及，通常以該產(chǎn)品作為天然抗氧化添加劑和保健品形式面市，而這類產(chǎn)品中往往含有茶葉提取過程所帶來的微量有機(jī)溶劑及除草劑和殺蟲劑殘留，會對人體造成一定的危害。兒茶素單體已為單分子的結(jié)構(gòu)形式，能完全避免上述缺陷，但由于高純度的兒茶素單體具有對光、熱不穩(wěn)定且易被氧化的特點(diǎn)，特別是在高pH值條件下的不穩(wěn)定性，從而難以有效地發(fā)揮其生物活性。發(fā)明者在研究制備具有良好貯存穩(wěn)定性的含有EGCG的藥用組合物方法的實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，EGCG與作為穩(wěn)定劑的抗壞血酸和檸檬酸復(fù)配后，其物理和化學(xué)性質(zhì)較其單獨(dú)使用時(shí)更具有良好的穩(wěn)定性，而且生物活性有一定的協(xié)同增效作用，具有生物利用度高，抗氧應(yīng)激性能好等優(yōu)點(diǎn)，從而解決了在使用過程中活性組分藥理功效不穩(wěn)定的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物。
本發(fā)明公開了一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，即按照常規(guī)的制劑工藝，以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學(xué)上可適用的酸性物質(zhì)為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。
兒茶素單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、沒食子兒茶素(GC)和兒茶素(C)中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為EGCG、EC和ECG中的任一種或任意種以任意比例組合。
作為穩(wěn)定劑的酸性物質(zhì)為抗壞血酸、檸檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸和磷酸等化合物中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為抗壞血酸、檸檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富馬酸中的任一種或任意種以任意比例組合。
本發(fā)明的兒茶素單體的藥用組合物中，兒茶素單體和酸性物質(zhì)的重量比為0.1-20∶0.1-1.0。酸性物質(zhì)的含量可根據(jù)這些酸性物質(zhì)的酸度或在水中的溶解度和被組合的醫(yī)用輔料或載體的種類而變化，其中酸性物質(zhì)的含量占藥用組合物總重量在0.05-10％范圍內(nèi)。可以單獨(dú)加入其中一種酸性物質(zhì)，或者加入兩種或兩種以上酸性物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可制成各種不同的劑型形式，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、注射劑等形式的組合物。按照常規(guī)的制劑工藝，將兒茶素單體作為有效成分，與作為穩(wěn)定劑的酸性物質(zhì)均勻配合，加入藥理學(xué)上常規(guī)的賦形劑、崩解劑、調(diào)味劑、潤滑劑、粘合劑、增稠劑、增溶劑等醫(yī)用輔料或載體，可制成含各種兒茶素單體的藥用組合物。
本發(fā)明的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，適用于藥品、食品添加劑、飲料和固體食品領(lǐng)域。
具體實(shí)施例方式
一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，即按照常規(guī)的制劑工藝，以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學(xué)上可適用的酸性物質(zhì)為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。
上述兒茶素單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、沒食子兒茶素(GC)和兒茶素(C)中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為EGCG、EC和ECG中的任一種或任意種以任意比例組合。
上述作為穩(wěn)定劑的酸性物質(zhì)為抗壞血酸、檸檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸和磷酸等化合物中的任一種或任意種以任意比例組合，且最佳選擇為抗壞血酸、檸檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富馬酸中的任一種或任意種以任意比例組合。
本發(fā)明的兒茶素單體的藥用組合物中，兒茶素單體和酸性物質(zhì)的重量比為0.1-20∶0.1-1.0。酸性物質(zhì)的含量可根據(jù)這些酸性物質(zhì)的酸度或在水中的溶解度和被組合的醫(yī)用輔料或載體的種類而變化，其中酸性物質(zhì)的含量占藥用組合物總重量在0.05-10％范圍內(nèi)。可以單獨(dú)加入其中一種酸性物質(zhì)，或者加入兩種或兩種以上酸性物質(zhì)的組合物。
本發(fā)明的藥用組合物可制成各種不同的劑型形式，如片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液體制劑、注射劑等形式的組合物。按照常規(guī)的制劑工藝，將兒茶素單體作為有效成分，與作為穩(wěn)定劑的酸性物質(zhì)均勻配合，加入藥理學(xué)上常規(guī)的賦形劑、崩解劑、調(diào)味劑、潤滑劑、粘合劑、增稠劑、增溶劑等醫(yī)用輔料或載體，可制成含各種兒茶素單體的藥用組合物。
下面結(jié)合實(shí)施例和比較實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
在實(shí)施例和比較實(shí)施例中，采用高效液相色譜法(HPLC)測定含兒茶素單體的藥用組合物中兒茶素單體的含量。將0.025g待測樣品溶解于250mL的10％的乙腈水溶液中，進(jìn)樣量為20μL。HPLC檢測條件如下色譜柱Zorbax Eclipse XDB-C18(Analytical，5μm，4.6×150mm，美國Agilent公司)，柱溫20℃，流動相2％的乙酸水溶液∶乙腈＝92∶8→85∶15(梯度洗脫0→25min)，流速1.0mL/min，檢測波長280nm。
根據(jù)測定結(jié)果，通過外標(biāo)法可計(jì)算各種兒茶素單體的重量百分含量。
實(shí)施例1取兒茶素EGCG單體20g，抗壞血酸1g，檸檬酸2g，乳糖55g，低分子量右旋糖酐20g，溶于250mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂2g，在V型混合器內(nèi)混合均勻。將混合物在制片機(jī)上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EGCG單體100mg。
比較實(shí)施例1取兒茶素EGCG單體19.2g，乳糖55g，低分子量右旋糖酐20g，溶于25mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂2g，在V型混合器內(nèi)混合均勻。將混合物在制片機(jī)上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EGCG單體99.8mg。
將實(shí)施例1和比較實(shí)施例1的片劑置于玻璃瓶內(nèi)，用塞子封口在50℃溫度下貯存1個月，以及不封口時(shí)在50℃和75％的相對濕度(RH)條件下貯存1個月。分別測定片劑中EGCG單體的含量。具體結(jié)果列于表1中。
表1貯存條件 EGCG單體的百分含量(wt％)實(shí)施例1 比較實(shí)施例1貯存前 19.2019.15加塞封口 18.9 13.2不封口 17.6 3.7實(shí)施例2取兒茶素EGCG單體20g，酒石酸1g，乳糖57g，低分子量右旋糖酐20g，溶于25mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂2g，在V型混合器內(nèi)混合均勻。將混合物在制片機(jī)上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EGCG單體100mg。
比較實(shí)施例2在比較實(shí)施例2中，其中以相同量的乳糖代替上述實(shí)施例配方中的酒石酸，然后以同樣的方式制片并進(jìn)行比較。
將實(shí)施例2和比較實(shí)施例2的片劑置于玻璃瓶內(nèi)，與比較實(shí)施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定片劑中EGCG單體的含量。結(jié)果列于表2中。
表2
貯存條件EGCG單體的百分含量(wt％)實(shí)施例2 比較實(shí)施例2貯存前 19.20 19.20加塞封口18.414.2不封口 16.84.9實(shí)施例3取兒茶素EC單體20g，檸檬酸2g，蛋氨酸2g，D-甘露醇55g，藥用淀粉20，溶于25mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂1g，在V型混合器內(nèi)混合均勻。將混合物在制片機(jī)上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含EC單體100mg。
比較實(shí)施例3在比較實(shí)施例4中，其中以相同量的D-甘露醇代替上述實(shí)施例中的檸檬酸和蛋氨酸，然后以同樣的方式制片并進(jìn)行比較。
將實(shí)施例3和比較實(shí)施例3的片劑置于玻璃瓶內(nèi)，與比較實(shí)施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定片劑中EC單體的含量。結(jié)果列于表3中。
表3貯存條件 EC單體的百分含量(wt％)實(shí)施例3比較實(shí)施例3貯存前 19.20 19.20加塞封口 17.8 11.4不封口 16.3 2.7實(shí)施例4取兒茶素ECG單體20g，富馬酸4g，D-甘露醇55g，藥用淀粉20，溶于25mL去離子5水中，混勻，冷凍干燥后，加入硬脂酸鎂1g，在V型混合器內(nèi)混合均勻。將混合物在制片機(jī)上壓片，制得每片重0.5g的片劑，每片含ECG單體100mg。
比較實(shí)施例4在比較實(shí)施例4中，其中以相同量的D-甘露醇代替上述實(shí)施例中的富馬酸，然后以同樣的方式制片并進(jìn)行比較。
將實(shí)施例4和比較實(shí)施例4的片劑置于玻璃瓶內(nèi)，與比較實(shí)施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定片劑中ECG單體的含量。結(jié)果列于表4中。
表4貯存條件 ECG單體的百分含量(wt％)實(shí)施例4 比較實(shí)施例4貯存前19.20 19.20加塞封口 19.015.2不封口17.85.4實(shí)施例5取兒茶素EGCG單體16g，EC單體10g，抗壞血酸1g，檸檬酸1g，乳酸1g，乳糖58g，藥用淀粉20g，溶于250mL去離子水中，混勻，冷凍干燥后，裝入膠囊，每粒裝填0.5g，每顆膠囊中分別含EGCG單體74.7mg，EC單體46.7mg。
比較實(shí)施例5在比較實(shí)施例5中，其中以相同量的乳糖代替上述實(shí)施例配方中的抗壞血酸、檸檬酸和乳酸，然后以同樣的方式制備膠囊劑并進(jìn)行比較。
將實(shí)施例5和比較實(shí)施例5的膠囊劑置于玻璃瓶內(nèi)，與比較實(shí)施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定膠囊劑中EGCG和EC單體的含量。結(jié)果列于表5中。
表5貯存條件EGCG和EC單體的百分含量(wt％)實(shí)施例5 比較實(shí)施例5EGCG ECEGCG EC貯存前 14.3 9.0 14.3 9.0加塞封口14.0 8.8 10.2 6.9不封口 13.2 8.7 4.1 3.3
實(shí)施例6取兒茶素EGCG單體10g，ECG單體10g，酒石酸1g，乳糖57g，低取代的羥丙基纖維素20g，羥丙基纖維素2g，溶于25mL去離子水中，混勻，噴霧干燥后，過篩，可制得含EGCG和ECG單體各10％的粉劑。
比較實(shí)施例6在比較實(shí)施例6中，其中以相同量的乳糖代替上述實(shí)施例配方中的酒石酸制備粉劑，然后進(jìn)行比較。
將實(shí)施例6和比較實(shí)施例6的粉劑置于玻璃瓶內(nèi)，與比較實(shí)施例1相同的貯存條件下放置1個月。分別測定粉劑中EGCG和ECG單體的含量。結(jié)果列于表6中。
表6貯存條件 EGCG和ECG單體的百分含量(wt％)實(shí)施例6比較實(shí)施例6EGCGECGEGCG ECG貯存前9.69.6 9.6 9.6加塞封口 9.49.3 7.5 7.6不封口8.78.8 2.5 2.8另外需要說明的是上述實(shí)施例中的兒茶素單體和酸性物質(zhì)穩(wěn)定劑還可以有多種組合的匹配。
權(quán)利要求
1.一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征是以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學(xué)上可適用的酸性物質(zhì)為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說兒茶素單體為表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表兒茶素(EC)、表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、沒食子兒茶素(GC)和兒茶素(C)中的任一種或任意種以任意比例組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說兒茶素單體為EGCG、EC和ECG中的任一種或任意種以任意比例組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說酸性物質(zhì)為抗壞血酸、檸檬酸、己二酸、蛋氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸和磷酸等化合物中的任一種或任意種以任意比例組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說酸性物質(zhì)為抗壞血酸、檸檬酸、蛋氨酸、精氨酸、酒石酸、乳酸和富馬酸中的任一種或任意種以任意比例組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何之一所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于其中兒茶素單體和酸性物質(zhì)的重量比為0.1-20∶0.1-1.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述的兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，其特征在于所說酸性物質(zhì)的含量占藥用組合物總重量在0.05-10％范圍內(nèi)。
全文摘要
一種兒茶素單體的穩(wěn)定化方法及其藥用組合物，是以天然茶葉提取物兒茶素單體為有效成分，藥學(xué)上可適用的酸性物質(zhì)為穩(wěn)定劑，與醫(yī)用輔料或載體均勻配合形成的組合物。該藥用組合物穩(wěn)定性好，具有生物利用度高，抗應(yīng)激性能好等優(yōu)點(diǎn)，可應(yīng)用的領(lǐng)域包括藥品、食品添加劑、飲料和固體食品。
文檔編號A61P7/00GK1548432SQ0312889
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月25日
發(fā)明者陳平, 鄭亞津, 陳 平 申請人:浙江大學(xué)