表兒茶素及相關多酚的新類似物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供了表兒茶素和相關多酚的新類似物、其多種官能化衍生物、其制備方 法、包含這些化合物的組合物及其使用方法。
【背景技術】
[0002] 多酚類天然產物由于其多種生物活性、其在食物中的存在、及其因此與人類健康 的相關性而當前受到關注。多酚類天然產物在其芳香環(huán)上具有兩個或更多個羥基。
[0003] 代表性實例包括：(-)-表阿夫兒茶精（(-)-印iafzelechin)、（+)-兒茶素、（-)-表 兒茶素、（-)_沒食子兒茶素、（-)_表沒食子兒茶素、其各自的3-沒食子酸酯以及兩種 3-(30-甲基）-沒食子酸酯，其在本文中統(tǒng)稱為"兒茶素"。（+)-兒茶素、（-)-兒茶素、 ( +)_表兒茶素和（_)_表兒茶素是黃燒_3_醇類。
[0004] 這些黃酮醇類存在于人類飲食巧克力、水果、蔬菜和酒中，并且已發(fā)現其在治療如 下疾病中的用途：急性冠脈綜合征，包括但不限于心肌梗死和心絞痛；其他器官和組織中 的急性缺血性事件、腎損傷、腎缺血和主動脈及其分支的疾??；由醫(yī)療干預導致的損傷，包 括但不限于冠狀動脈旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG)術和動脈瘤修 復；癌癥；以及代謝性疾病、糖尿病和其他這樣的疾病。
[0005] 雖然這樣的多酚（包括兒茶素和表兒茶素）被廣泛使用，但是其具有一些缺點，例 如低效力、不期望的藥物效應動力學和藥物代謝動力學特征。因此，需要改善多酚的效力、 藥物效應動力學和藥物代謝動力學特征。
[0006] -種實現這種效果的方法是獲得表兒茶素的新類似物?？墒褂枚喾拥念愃莆镆越?低或消除代謝物、提高母體藥物的半衰期、降低實現期望效果所需的給藥次數和/或創(chuàng)造 更有效和/或安全的藥物。
[0007] 發(fā)明目的
[0008] 本發(fā)明的目的是提供新多酚類似物及其制備方法。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明涉及式（I)的新多酚類似物。
[0011]其中，
[0012] A獨立地為氘、氫、烷基、F、Cl ;
[0013] B 獨立地為 A 或羥基、OR11、NR11R12;
[0014] R1至Rw獨立地為氫、氘、NH2、F、C1、羥基、烷氧基、低級非環(huán)狀或環(huán)狀烷基、低級 非環(huán)狀或環(huán)狀?；?、-C〇-〇R n、-〇C〇-〇Rn、-C0-NRnR12、-C0R n、-CRnR12、-〇-C〇-Rn、-CRnR 12、-0 -C0-NRnR12、0C0NHCHRnR 12、-0CRnR12、-0-C0-RnR12、-CO-氨基酸或-CO-羥基酸；其可任選 地被低級烷基、酰基、烷氧基、OR 11、NRnR12、C00R11、C0NRnR 12、0C0RnR12、0C0NRnR12、0S0 3Rn、 OSO2NR11R' NRnS02NR12、NR11SO3R 12取代；
[0015] 當任意兩個相鄰的R1至R 1(]為OH或NHR 11時，其可另外通過CR nR12、-(C = 0) n、-CO(CH2)n-、-C = S、C = NR12或-OSO3-連接在一起；其中 η = 1 至 2 ;
[0016] Rn和R 12獨立地為氫，0Η，鹵素，C16烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可為直鏈、 支鏈或者環(huán)狀的被取代的烷基，可為直鏈、支鏈或環(huán)狀的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或鹵代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12與可與其連接的原子一起形成任選地摻有選自Ν、0或S中的一個 或兩個環(huán)雜原子的5至7元環(huán)，其任選地被另外的取代基取代；
[0017] 或者A和R6可形成肟；
[0018] R13獨立地為氫、低級直鏈或支鏈的烷基、被取代或未被取代的芳基或芐基，當兩個 R13基團存在于同一原子上時，其可以連接起來以形成3至6元環(huán)；
[0019] 其中吡喃環(huán)C2和C3處的取代總是順式（+)或順式（_)或者兩者的混合物。換言 之，吡喃環(huán)C2和C3處的絕對構型可具有RR或SS立體化學或者RR和SS的外消旋混合物。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 因此，本發(fā)明涉及式（I)的新多酚類似物。
[0023] 其中，
[0024] A獨立地為氘、氫、烷基、F、Cl ;
[0025] B 獨立地為 A 或羥基、OR11、NR11R12;
[0026] R1至Rw獨立地為氫、氘、NH 2、F、Cl、羥基、烷氧基、低級非環(huán)狀或環(huán)狀烷基、低級 非環(huán)狀或環(huán)狀?；?、-C〇-〇Rn、-〇C〇-〇R n、-C0-NRnR12、-C0Rn、-CRnR 12、-〇-C〇-Rn、-CRnR12、-0 -C0-NR nR12、0C0NHCHRnR12、-0CRnR 12、-0-C0-RnR12、-CO-氨基酸或-CO-羥基酸；其可任選 地被低級烷基、?；?、烷氧基、OR11、NRnR12、COOR 11、C0NRnR12、0C0RnR12、0C0NR nR12、0S03Rn、 OSO2NR11R' NRnS02NR12、NR11SO3R 12取代；
[0027] 當任意兩個相鄰的R1至R 6為OH或NHR 11，其可另外地通過CRnR12、- (C = 0) n、-CO(CH2)n-、-C = S、C = NR12或-OSO3-連接在一起；其中 η = 1 至 2。
[0028] Rn和R 12獨立地為氫，0Η，鹵素 ，C i 6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可為直鏈、 支鏈或者環(huán)狀的被取代的烷基，可為直鏈、支鏈或環(huán)狀的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或鹵代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12與可與其連接的原子一起形成任選地摻有選自N、0或S中的一個 或兩個環(huán)雜原子的5至7元環(huán)，其任選地被另外的取代基取代；
[0029] 或者A和R6可形成肟；
[0030] R13獨立地為氫、低級直鏈或支鏈的烷基、被取代或未被取代的芳基或芐基，當兩個 R13基團存在于同一原子上時，其可以連接起來以形成3至6元環(huán)；
[0031] 其中吡喃環(huán)C2和C3處的取代總是順式（+)或順式（_)或者兩者的混合物。換言 之，吡喃環(huán)C2和C3處的絕對構型可具有RR或SS立體化學或者RR和SS的外消旋混合物。
[0032] 式I的本發(fā)明的新多酚類似物也可如式II的化合物所示；
[0034] 其中
[0035] A獨立地為氘、氫、烷基、F、Cl ;
[0036] B 獨立地為 A 或羥基、OR11、NR11R12;
[0037] 札至 R 7和 R 9獨立地為 H、D、NH 2、F、C1、羥基、-C〇-〇Rn、-C0-NRnR12、0C0NHCHR nR12、 _C0Rn、_CR nR12、_0_C0_Rn、 _CRnR12、_0_C0 _NRn_R12、_0CR nR12、_0_C0_RnR 12;
[0038] Rn和R 12獨立地為氫，0H，鹵素 ，C i 6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可為直鏈、 支鏈或者環(huán)狀的被取代的烷基，可為直鏈、支鏈或環(huán)狀的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或鹵代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12與可與其連接的原子一起形成任選地摻有選自N、0或S中的一個 或兩個環(huán)雜原子的5至7元環(huán)，其任選地被另外的取代基取代；
[0039] 或者A和R6可形成肟；
[0040] R13獨立地為氫、低級直鏈或支鏈的烷基、被取代或未被取代的芳基或芐基，當兩個 R13基團存在于同一原子上時，其可以連接起來以形成3至6元環(huán)；
[0041] 其中吡喃環(huán)C2和C3處的取代總是順式（+)或順式（-)或者兩者的混合物。換言 之，吡喃環(huán)C2和C3處的絕對構型可具有RR或SS立體化學或者RR和SS的外消旋混合物。
[0042] 本發(fā)明的化合物
[0043] 本發(fā)明的化合物示于但不限于如表1所提供的實例。
[0044] 表1 :本發(fā)明的示例性化合物













[0059] 本發(fā)明的化合物包括：
[0060] I. (R，E)-2-(3,4-二羥基苯基）-5, 7-二羥基色烷-3-酮肟；
[0061] II.順式（±) 3-羥基色烷-2-基）苯-1，2-二醇；
[0062] III.順式（±) 2-(3,4-二羥基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0063] IV.順式（±) 2- (4-羥基苯基）色烷-3，7-二醇；
[0064] V.順式（±) 2- (3-羥基苯基）色烷-3，5-二醇；
[0065] VI.順式（±) 2-(4-羥基苯基）色烷-3, 5-二醇；
[0066] VII.順式（±) 2-(3-羥基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0067] VIII.順式（±) 2-(4-羥基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0068] IX. (2R，3S) -2- (3，4-二羥基苯基）-3-氨基色烷-5，7-二醇；
[0069] X. (2R，3R) _2_ (3,4_ 二羥基苯基）_3_ 氣色燒 _5, 7_ 二醇；
[0070] XI.順式（±) 2-(3-羥基苯基）色烷-3-醇；
[0071] XII.順式（±) 2-(4-羥基苯基）色烷-3-醇；
[0072] XIII.順式（±) 2-(3,4-二羥基苯基）色烷-3, 5-二醇；
[0073] XIV.順式（±) 2- (3-羥基苯基）色烷-3，5，7-三醇；
[0074] XV.順式（±) 2-苯基色烷-3，5，7-三醇；
[0075] XVI.順式（±) 2-(4-羥基苯基）-3_甲氧基色烷-7-醇；
[0076] XVII.順式（±) 2-(3-甲氧基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0077] XVIII.順式（±) 2-(3-羥基苯基）-7_甲氧基色烷-3-醇；
[0078] XIX.順式（±) 7-甲氧基-2- (3-甲氧基苯基）色烷-3-醇；
[0079] XX.順式（±) 3，7-二甲氧基-2- (4-甲氧基苯基）色烷；
[0080] XXI.順式（±) 7-羥基-2-(4-羥基苯基）色烷-3-基乙酸酯；
[0081] XXII.順式（±)4_(3,7_二羥基色烷-2-基）苯基乙酸酯；
[0082] XXIII.順式（±) 3-羥基-2-(3-羥基苯基）色烷-7-基乙酸酯；
[0083] XXIV.順式（±) 4-(7-乙酰氧基-3-羥基色烷-2-基）苯基乙酸酯；
[0084] XXV.順式（±) 2-(4-乙酰氧基苯基）色烷-3, 7-二基二乙酸酯；
[0085] XXVI. 2-(3-甲氧基-4-甲基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0086] XXVII.2-(3-羥基-4-甲基苯基）色烷-3, 7-二醇；
[0087] XXVIII. 2_ (4_ 氣 _3_ 甲氧基苯基）色燒 _3, 7_ 二醇；
[0088] XXIX. 2_ (4_ 氣 _3_ 羥基苯基）色燒 _3, 7_ 二醇；
[0089] XXX. 2- (3-羥基苯基）丙氧基色燒醇；
[0090] XXXI.順式（±) 2-(3,4-二羥基-2-甲基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0091] XXXII.順式（±) 2-(2-氟-3,4-二羥基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0092] XXXIII.順式（±) 2-(2-氟-4, 5-二羥基苯基）色烷-3, 5, 7-三醇；
[0093] XXXIV.順式（±) 2- (3-氟-4-羥基苯基）色烷-3，5，7-三醇；
[0094] XXXV.順式（±) (2- (3，4-二羥基-5-甲基苯基）色烷-3，5，7-三醇；
[0095] XXXVI. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）色烷-4,4-d2-3,5,7-三醇；
[0096] XXXVII. (2R，3R)-2_(3,4-二羥基苯基）色烷-2-d_3,5,7-三醇；
[0097] XXXVIII. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）色烷-2,4-d2-3,5,7-三醇；
[0098] XXXIX. (2R，3R) -2- (3，4-二羥基苯基）-5，7-二羥基色烷-3-基異丁基碳酸酯；
[0099] 乂1^.叔丁基新戊基（4-((21?，31?)-3,5,7-三羥基色烷-2-基）-1，2-亞苯基）雙（碳 酸酯）；
[0100] 乂1^1.3-((((21?，31?)-2-(3,4-二羥基苯基）-5,7-二羥基色烷-3-基）氧基）羰 基）-1-甲基P比啶-1-鑼;：
[0101] XLII. 2-羥基-5-( (2R，3R)-3, 5, 7-三羥基色烷-2-基）苯基新戊基碳酸酯；
[0102] 乂1^111.2-羥基-4-((21?，31?)-3,5,7-三羥基色烷-2-基）苯基辛酸酯 ；
[0103] XLIV. 4-((2R，3R)-3, 5, 7-三羥基色烷-2-基）-1，2-亞苯基雙（異丙基氨基甲酸 酯）；
[0104] XLV. (2R，3R) -2- (3，4-二羥基苯基）-5，7-二羥基色烷-3-基新戊基碳酸酯；
[0105] XLVI. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-5,7_二羥基色烷-3-基-異丙基氨基甲酸 醋；
[0106] XLVII. (21?，31?)-2-(3,4-二羥基苯基）-5,7-二羥基色烷-3-基二甲基氨基甲酸 醋；
[0107] XLVIII.二芐基（4-((2R，3R)-3,5,7-三羥基色烷-2-基）-1，2_亞苯基）雙（碳 酸酯）；
[0108] 父1^.二甲基（4-((21?，31?)-3,5,7-三羥基色烷-2-基）-1，2-亞苯基）雙（碳酸 酯）；
[0109] L. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-3-羥基色烷_5,7_二基二異丁基雙（碳酸 酯）；
[0110] LI. 4_ ((2R，3R) _5, 7_雙（（芐基氛基甲醜基）氧基）_3_羥基色燒_2_基）_1，2_亞 苯基雙（芐基氨基甲酸酯）；
[0111] LII.二芐基（4-((2R，3R)-5,7-雙（（（芐氧基）羰基）氧基）-3-羥基色 烷-2-基）-1，2_亞苯基）雙（碳酸酯）；
[0112] LIII. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-5, 7-二羥基色烷-3-基乙基碳酸酯；
[0113] LIV. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-3-羥基色烷-5, 7-二基二異丁基雙（碳酸 酯）；
[0114] LV. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-5, 7-二羥基色烷-3-基異丙基碳酸酯；
[0115] LVI.甲基（（（(2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-5,7_二羥基色烷-3-基）氧基）羰 基）甘氨酸酯；
[0116] LVII. (2R，3R)-2-(3,4-二羥基苯基）-3-羥基色烷_5,7_二基二乙基雙（碳酸 酯）；
[0117] 1^111.(21?，31?)-2-(3,4-二羥基苯基）-3-羥基色烷-5,7-二基二甲基雙（碳酸 酯）；
[0118] 1^以.4-((21?，31?)-3,5,7-三羥基色烷-2-基）-1，2-亞苯基雙（芐基氨基甲酸 酯）；
[011