專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療小兒厭食癥的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療小兒厭食癥的藥物組合物。特別是含有山藥和雞內(nèi)金或其提取物的藥物組合物。
長(zhǎng)期以來(lái)，需要一種療效確切、取效快捷的治療小兒厭食癥的藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，本發(fā)明的藥物組合物還含有選自下組的一種或多種或其提取物薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲、麥芽和萊菔子。
例如，本發(fā)明的藥物組合物中含有除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁和蓮子或其提取物。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子和茯苓或其提取物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子、茯苓和大棗或其提取物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和山楂或其提取物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂和六神曲或其提取物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂和六神曲或其提取物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲和麥芽或其提取物。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，除山藥和雞內(nèi)金或其提取物外，還含有薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲、麥芽和萊菔子或其提取物。
優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物中含有的各味藥之間的重量比為1∶5到5∶1之間，即每味藥的現(xiàn)對(duì)用量為1-5份(重量)。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，山藥與雞內(nèi)金或它們的提取物之間的重量比為3∶1到1∶3。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中，以重量計(jì)，含有250份山藥、250份雞內(nèi)金、165份薏苡仁、165份蓮子、165份茯苓、250份大棗、250份山楂、250份六神曲、165份麥芽和165份萊菔子。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，雞內(nèi)金和可能含有的麥芽、六神曲為粉碎的原藥形式。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，可能含有的山楂提取物包括水、C1-C3低級(jí)醇和/或水-C1-C3低級(jí)醇混合物的提取物。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物中，山藥和可能含有的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和萊菔子相應(yīng)的提取物為水提取物。
更優(yōu)選所述水提取物為熱水提取物。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為散劑、口服液、沖劑或顆粒劑。
更優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物為顆粒劑。
另外，本發(fā)明還提供一種制備治療小兒厭食癥的藥物組合物的方法，其中包括混合雞內(nèi)金、任選的麥芽和六神曲粉碎的原藥、任選的山楂乙醇提取物和山藥以及任選的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和萊菔子的水提取物的步驟。
試驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥物組合物能夠促進(jìn)小鼠的胃排空和小腸的推進(jìn)功能，并可抑制“脾虛”小鼠亢進(jìn)的胃腸運(yùn)動(dòng)。這說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能有雙向調(diào)節(jié)作用。另外，本發(fā)明的藥物組合物能顯著增加大鼠的胃液分泌量、總酸、胃蛋白酶排出量或提高胃蛋白酶活力。因此，本發(fā)明的藥物組合物有增強(qiáng)機(jī)械性和化學(xué)性消化的作用。另外，動(dòng)物試驗(yàn)表明，本發(fā)明的藥物組合物能提高食欲、增加大鼠的攝食量。發(fā)明詳述對(duì)本發(fā)明藥物組合物中使用的中藥原料沒(méi)有特別要求，但優(yōu)選這些中藥原料符合《中華人民共和國(guó)藥典》1995年版中相應(yīng)項(xiàng)下的有關(guān)規(guī)定。
山藥為薯蕷科植物薯蕷Dioscorea opposita Thunb的干燥根莖。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，山藥中含有薯蕷皂甙元、皂甙、黏液質(zhì)、膽堿、淀粉、糖蛋白、游離氨基酸、止杈素、維生素C、3，4-二羥基苯乙胺等成分。
雞內(nèi)金為雉科動(dòng)物家雞Gallus gallus domesticus Brisson的干燥沙囊內(nèi)壁。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雞內(nèi)金含有胃激素和角蛋白等。
薏苡仁為禾本植物薏苡Coix lacryma-joli L.var.ma-yuen(Roman)Stapf的干燥成熟種仁。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，薏苡仁含有淀粉、蛋白質(zhì)、脂肪油、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、肉豆蔻酸、亞麻酸甘油酯、糖脂磷脂、維生素B1、氨基酸、腺苷以及礦物質(zhì)。薏苡仁另外還含有薏苡酯、薏苡素、阿魏酰豆甾醇、阿魏酰菜籽甾醇、薏苡多糖等。
蓮子為睡蓮科植物蓮Nelumo nucifera Gaertn的干燥成熟種子。蓮子中的主要化學(xué)成分為阿撲菲生物堿，其他還有微量元素、多糖及蛋白質(zhì)。主要的生物堿有荷葉堿、N-去甲基荷葉堿、前荷葉堿、甲基蓮心堿、蓮心堿、異蓮心堿、氧化黃心樹(shù)寧堿、原荷葉堿、N-甲基巴婆堿、番荔枝堿、蓮堿、亞美罌粟堿、N-去甲基亞美罌粟堿等。
茯苓為多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw)Wolf的干燥菌核。茯苓中的化學(xué)成分包括多糖類(lèi)，如茯苓糖、纖維素、β-茯苓聚糖、茯苓次聚糖等；三萜類(lèi)，如茯苓酸、土牧酸、齒孔酸、松苓酸、松苓新酸等；脂肪酸，如辛酸、十一酸、月桂酸、十二酸和棕櫚酸；其他如麥角甾醇、樹(shù)膠、蛋白、脂肪、礦物質(zhì)等。
大棗為鼠李科植物棗Ziziphus jujuba Mill的干燥成熟果實(shí)。大棗含有有機(jī)酸類(lèi)，如樺木酸、齊墩果酸、山楂酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、兒茶酸、油酸等；三萜類(lèi)如山楂酸-3-O-反式-對(duì)-香豆酰酯朦朧木酸-3-O-反式-對(duì)-香豆酰酯、大棗皂甙等；生物堿類(lèi)如斯特發(fā)靈、N-降荷葉堿等；黃酮類(lèi)如6，8-二葡萄糖-2(S)-柑桔素等；以及糖類(lèi)、維生素等。
山楂為薔薇科植物山楂Crataegus pinnatifida Bge的干燥成熟果實(shí)，經(jīng)炮制而成。山楂中含有黃酮類(lèi)如金絲桃甙、槲皮素、牡荊素、蘆丁等；有機(jī)酸類(lèi)，如檸檬酸及其甲酯、綠原酸、熊果酸、草酸、蘋(píng)果酸、齊墩果酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、琥珀酸等；還有脂溶性成分、糖類(lèi)、蛋白、微量元素等。
麥芽為禾本科植物大麥Hordem Vulgare L.的成熟果實(shí)經(jīng)發(fā)芽干燥而得。將麥粒用水浸泡后，保持適宜溫度、濕度，待幼芽長(zhǎng)至約0.5厘米時(shí)干燥。麥芽中主要含有淀粉酶、轉(zhuǎn)化糖酶、維生素、脂肪、磷脂、糊精、麥芽糖、葡萄糖、脂酶、朊酶、氧化酶、催化酶、纖維二糖酶、龍膽二糖酶、地農(nóng)衣聚糖酶、苦杏仁酶、過(guò)氧化異構(gòu)酶、大麥芽堿、大麥堿、腺嘌呤、膽堿、甜菜堿、卵磷脂等。
萊菔子為十字花科植物蘿卜Raphanus sativus L.的干燥成熟種子。萊菔予含有脂肪油、揮發(fā)油等。脂肪油中含芥酸、亞油酸、亞麻酸、芥子酸甘油酯、萊菔素等。
六神曲為辣蓼、青蒿、杏仁等藥加入面粉或麩皮混合后經(jīng)發(fā)酵制成的曲劑。見(jiàn)《中華人民共和國(guó)藥典》1995年版一部附錄第22頁(yè)。六神曲含有揮發(fā)油、甙類(lèi)、脂肪油及維生素B等。
本發(fā)明藥物組合物中使用的各味中藥可以是原藥形式，也可以是提取物形式。
本發(fā)明的藥物組合物中，雞內(nèi)金和可能含有的麥芽、六神曲優(yōu)選為粉碎的原藥形式。
本發(fā)明的藥物組合物中，山楂優(yōu)選為山楂提取物的形式。山楂提取物可以是水體物、C1-C3低級(jí)醇的提取物、水-C1-C3低級(jí)醇混合物的提取物或它們的混合物。C1-C3低級(jí)醇優(yōu)選為乙醇。水-醇混合物優(yōu)選為乙醇/水混合物，例如50％到95％的乙醇水溶液。
本發(fā)明的藥物組合物中，山藥和可能含有的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和萊菔子優(yōu)選使用相應(yīng)水提取物。
更優(yōu)選所述水提取物為熱水提取物。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法制成各種制劑，包括水煎劑、散劑、口服液、沖劑或顆粒劑。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為顆粒劑，更優(yōu)選為混懸性顆粒劑。
本發(fā)明還提供一種制備治療小兒厭食癥藥物的方法，包括將山藥、雞內(nèi)金或其提取物以及任選的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲、麥芽和萊菔子中的一種或多種或其提取物混合，并必要時(shí)按常規(guī)方法制成最終制劑。
在本發(fā)明藥物組合物制備方法的一個(gè)優(yōu)選方案中，包括將雞內(nèi)金、任選的麥芽和六神曲粉碎的原藥、任選的山楂乙醇提取物和山藥以及任選的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和萊菔子的水提取物進(jìn)行混合的步驟。
經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物組合物對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用。而且能夠增強(qiáng)機(jī)械性消化和化學(xué)性消化的作用。這表現(xiàn)為動(dòng)物食欲提高、攝食量增加等。
初步臨床試驗(yàn)表明，本發(fā)明藥物組合物的總顯效率為約83％，治愈率為約53％。
另外，本發(fā)明的藥物為安全的中藥制劑，沒(méi)有極性毒性和顯著的長(zhǎng)期毒性。以臨床劑量的643倍灌胃，對(duì)小鼠不引起急性毒性反應(yīng)。以臨床劑量30和90倍的劑量連續(xù)灌胃8周，停藥觀察2周。對(duì)大鼠的一般狀態(tài)、血液細(xì)胞學(xué)、血紅蛋白含量和肝腎功能均無(wú)影響，病理解剖學(xué)檢查各主要臟器未見(jiàn)中毒性病理改變。說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物無(wú)明顯長(zhǎng)期毒性，長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)用藥是安全的。
通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
取山楂250克，加90％乙醇回流提取兩次第一次加6倍量的乙醇，回流2小時(shí)；第二次加4倍量的乙醇，回流1.5小時(shí)。過(guò)濾，合并濾液。對(duì)合并的濾液減壓蒸發(fā)，濃縮至相對(duì)密度為1.26-1.30(70℃)的清膏，備用。
取山藥250克、薏苡仁165克、蓮子165克、茯苓165克、大棗250克、萊菔子165克與山楂的乙醇提取藥渣混合，加水煎煮三次第一次加6倍量的水，煎煮2小時(shí)；第二次加6倍量的水，煎煮1小時(shí)；第三次加4倍量的水，煎煮1小時(shí)。過(guò)濾，合并濾液，靜置。取上清夜，濃縮至相對(duì)密度1.26-1.30(70℃)的清膏。
將上述藥粉和兩種清膏混合均勻，并在50-55℃下減壓干燥。將干燥物粉碎成細(xì)粉，加入適量糖粉，混勻。再加入適量的40％乙醇，制粒并干燥。共制得約1000克顆粒劑。
制備實(shí)施例2按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁。
制備實(shí)施例3按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁和蓮子。
制備實(shí)施例4按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、蓮子和茯苓。
制備實(shí)施例5按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、蓮子、茯苓和大棗。
制備實(shí)施例6按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和六神曲。
制備實(shí)施例7按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、六神曲和麥芽。
制備實(shí)施例8按照制備實(shí)施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、六神曲、麥芽和萊菔子。
動(dòng)物試驗(yàn)試驗(yàn)材料下述動(dòng)物試驗(yàn)中所用的主要試驗(yàn)材料如下1、藥物本發(fā)明制劑按本發(fā)明制備實(shí)施例獲得的制劑，每袋顆粒劑含2.0g藥粉，折合生藥量為4.15g。初擬臨床劑量為1-3周歲兒童0.5g/11kg.次≈0.045g/kg.次≈0.135g/kg.d。
小兒復(fù)方雞內(nèi)金散(簡(jiǎn)稱(chēng)雞內(nèi)金散)河北省遵化市制藥廠，冀衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1995)第020084號(hào)，批號(hào)為960606。臨床劑量為1-3周歲兒童0.5g/次，3次/日。按2周歲計(jì)算為0.5g/11kg.次≈0.045g/kg.次≈0.135g/kg.d。
利血平注射液上海醫(yī)科大學(xué)紅旗制藥廠，批號(hào)為951102。
2、主要儀器分光光度計(jì)上海第三分析儀器廠，721型3、動(dòng)物昆明種小鼠，Wistar大鼠均由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供。合格證號(hào)遼實(shí)質(zhì)合字3號(hào)，遼實(shí)質(zhì)合字1號(hào)。用該部生產(chǎn)的鼠類(lèi)飼料塊喂飼，自由飲水。
試驗(yàn)實(shí)施例1對(duì)小鼠胃排空功能的影響取試驗(yàn)用21-23g體重昆明種小鼠，雌雄各半。按體重、性別將動(dòng)物隨機(jī)分為4組，分別為對(duì)照、本發(fā)明低劑量(1.35g/kg)、本發(fā)明高劑量(4.05g/kg)和對(duì)照藥雞內(nèi)金散(4.05g/kg，為本發(fā)明高劑量等臨床用量)組，每組20只。每日灌胃給藥1次。對(duì)照組灌胃給予等容量(0.2ml/10g)蒸餾水。連續(xù)4日后，禁食12小時(shí)，自由飲水。次日再給藥1次，給藥40分后，每組10只小鼠按0.2ml/只灌胃給予0.1％甲基橙溶液。末次給藥后60分，拉斷頸椎處死動(dòng)物，剖腹，結(jié)扎幽門(mén)、賁門(mén)后，取胃置于盛10ml蒸餾水之燒杯中。沿胃大彎剪開(kāi)胃，將胃內(nèi)容物充分洗于蒸餾水中，以NaHCO3溶液調(diào)PH至6.0，2000rpm離心10分。在420nm下，用721型分光光度計(jì)測(cè)光密度，為胃內(nèi)殘留甲基橙及中藥光密度。每組另10只小鼠，灌胃給藥后60分處死(不給予甲基橙溶液)，取胃內(nèi)容物，同上測(cè)其光密度，以其平均值為胃內(nèi)殘留中藥光密度。將0.1％甲基橙溶液0.2ml加入10ml蒸餾水中，搖勻后測(cè)量其光密度，為總甲基橙光密度。按下式計(jì)算胃排空率。計(jì)算各組均值及標(biāo)準(zhǔn)差，t值法檢驗(yàn)組間差別的顯著性(以下實(shí)施例均同此)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1本發(fā)明制劑對(duì)小鼠胃排空的影響劑量 動(dòng)物數(shù)胃排空率組別(g/kg.d) (只) (％，X±SD)對(duì) 照 等容量×5d10 35.7±5.0本 低劑量 1.35×5d 10 38.8±6.5發(fā)高劑量 4.05×5d 10 44.6±5.8**明雞內(nèi)金散 4.05×5d 10 41.7±6.3*注與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。劑量為藥粉量(以下各表均同)。
結(jié)果表明低劑量本發(fā)明制劑即能提高小鼠胃排空率，高劑量可使小鼠胃排空率顯著提高(P＜0.01)。在本試驗(yàn)條件下，雞內(nèi)金散也可明顯提高小鼠胃排空率(P＜0.05)，但不如等臨床用量本發(fā)明制劑的作用強(qiáng)。
試驗(yàn)實(shí)施例2 對(duì)小鼠腸推進(jìn)功能的影響以下試驗(yàn)基本按照陳奇主編的《中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法》，人民衛(wèi)生出版社，1994；59-61中所述方法進(jìn)行。
(一)炭末排出時(shí)間測(cè)定取試驗(yàn)用23-25g體重昆明種小鼠，雌雄各半。將動(dòng)物禁食24h，自由飲水。分組、給藥均同試驗(yàn)實(shí)施例1所述，但末次藥液中含10％炭末。記錄給藥后至開(kāi)始排黑便的時(shí)間，糞便性狀及肛門(mén)污染情況。按調(diào)和均數(shù)法檢驗(yàn)組間差別顯著性。結(jié)果如表2。
表2本發(fā)明制劑對(duì)小鼠排黑便時(shí)間的影響劑量 動(dòng)物數(shù)胃排空率組別(g/kg.d) (只)(分，X±SD)對(duì) 照 等容量×5d 10 181.8±31.3本低劑量 1.35×5d10 157.0±41.4發(fā)高劑量 4.05×5d10 130.7±35.2**明雞內(nèi)金散 4.05×5d10 143.6±34.4*注與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表2結(jié)果可見(jiàn)小劑量本發(fā)明制劑已可縮短小鼠開(kāi)始排黑便的時(shí)間。其作用隨劑量增大而增強(qiáng)，高劑量時(shí)與對(duì)照組相比，開(kāi)始排黑便的時(shí)間顯著縮短(P＜0.01)。而且較等臨床用量雞內(nèi)金散的作用強(qiáng)。各組小鼠糞便均成形，肛門(mén)未污染。
(二)小腸推進(jìn)率測(cè)定1、灌腸給藥法動(dòng)物、分組、給藥均同試驗(yàn)實(shí)施例1所述。給藥后30分鐘拉斷頸椎處死動(dòng)物，剖腹，分離腸系膜，剪取幽門(mén)至回盲部的小腸。測(cè)量小腸總長(zhǎng)度及炭末在腸腔中推進(jìn)距離。按下式計(jì)算小腸推進(jìn)率。 試驗(yàn)結(jié)果如表3。
表3本發(fā)明制劑灌胃給藥對(duì)小鼠小腸推進(jìn)的影響劑量動(dòng)物數(shù) 小腸推進(jìn)率組別(g/kg.d) (只) (％，X±SD)對(duì)照 等容量×5d 1054.7±6.5本 低劑量1.35×5d 1062.1±7.6*發(fā) 高劑量4.05×5d 1066.5±9.7**明雞 內(nèi)金散4.05×5d 1064.8±10.9*注與對(duì)照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3結(jié)果表明本發(fā)明制劑低劑量時(shí)即可顯著地提高小鼠小腸推進(jìn)率，其作用隨劑量增大而增強(qiáng)。比等臨床用量雞內(nèi)金散的作用略強(qiáng)。
2、十二指腸給藥法動(dòng)物、分組、給藥劑量、小腸推進(jìn)率測(cè)定及計(jì)算均同上，但由十二指腸向空腸腔緩慢注入藥物后25分鐘處死動(dòng)物。結(jié)果如表4。
表4本發(fā)明制劑十二指腸給藥對(duì)小鼠小腸推進(jìn)的影響劑量 動(dòng)物數(shù)胃排空率組別(g/kg.d) (只) (％，X±SD)對(duì) 照等容量×5d 10 32.1±8.0本 低劑量 1.35×5d 10 39.3±5.1*發(fā)高劑量 4.05×5d 10 46.7±5.2***明雞 內(nèi)金散 4.05×5d 10 40.8±6.8*Δ注與對(duì)照組比較，*P＜0.05，***P＜0.01；與高劑量組比較，ΔP＜0.05。
由表4結(jié)果可見(jiàn)本發(fā)明制劑低劑量時(shí)即可明顯提高小腸推進(jìn)率(P＜0.05)，高劑量的作用比低劑量顯著增強(qiáng)，且比等臨床用量雞內(nèi)金散強(qiáng)(P＜0.05)。與灌胃給藥小腸推進(jìn)率及炭末排出時(shí)間測(cè)定的結(jié)果一致，但比灌胃給藥的推進(jìn)率低，可能與手術(shù)刺激而使蠕動(dòng)功能減弱有關(guān)。灌胃給藥法測(cè)定的小腸推進(jìn)率及排出時(shí)間雖主要反映小腸推進(jìn)功能，但受胃排空的干擾。本試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步表明本發(fā)明制劑能促進(jìn)小腸推進(jìn)功能。
試驗(yàn)實(shí)施例3對(duì)利血平致“脾虛”小鼠腸推進(jìn)功能的影響取試驗(yàn)用22-24g體重昆明種小鼠，雌雄各半。將動(dòng)物按性別、體重隨機(jī)分為5組，分別為正常對(duì)照、模型對(duì)照、本發(fā)明低劑量、本發(fā)明高劑量和雞內(nèi)金散組。除正常對(duì)照組皮下注射等容量生理鹽水外，按0.25mg/kg劑量皮下注射利血平注射液，每日1次，連續(xù)10日。從第6日開(kāi)始，按前述實(shí)施例所述劑量灌胃給藥(兩對(duì)照組給予等容量蒸餾水)，每日1次，共5次，第5次則給予含10％炭末的藥液。末次給藥后30分同上測(cè)定小腸推進(jìn)率。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5本發(fā)明制劑對(duì)利血平致“脾虛”小鼠小腸推進(jìn)的影響劑量 動(dòng)物數(shù)小腸推進(jìn)率組別(g/kg.d) (只)(％，X±SD)正常對(duì)照 等容量×5d 10 54.2±7.2模型對(duì)照 等容量×5d 10 61.3±6.7Δ本低劑量 1.35×5d 10 59.3±7.2發(fā)高劑量 4.05×5d 10 55.6±3.9*明雞內(nèi)金散 4.05×5d 10 56.2±3.7*注與模型對(duì)照組比較，*P＜0.05；與正常對(duì)照組比較，ΔP＜0.05。
結(jié)果表明模型對(duì)照組動(dòng)物行動(dòng)遲緩、反應(yīng)遲鈍、踡縮、被毛枯槁，排黃色溏軟便，小腸推進(jìn)率比正常對(duì)照組顯著提高(P＜0.05)。給藥組動(dòng)物的上述“脾虛”癥狀比模型對(duì)照組明顯減輕。本發(fā)明制劑低劑量組動(dòng)物小腸推進(jìn)率已有降低的作用趨勢(shì)，高劑量時(shí)可顯著降低(P＜0.05)，且比等臨床用量雞內(nèi)金散作用強(qiáng)。這表明本發(fā)明制劑可抑制亢進(jìn)的胃腸運(yùn)動(dòng)。
試驗(yàn)實(shí)施例4對(duì)大鼠胃液分泌功能的影響取試驗(yàn)用140-160g體重Wistar大鼠，雌雄各半。按性別、體重隨機(jī)分為4組，分別為對(duì)照、本發(fā)明制劑低劑量(0.81g/kg)、本發(fā)明制劑高劑量(2.43g/kg)、雞內(nèi)金散(2.43g/kg)組。每日灌胃給藥一次，連續(xù)給藥4日，末次給藥后單籠飼養(yǎng)，禁食24h，自由飲水。在乙醚麻醉下，剖腹，結(jié)扎幽門(mén)后，再由十二指腸給藥1次，縫合腹壁切口。禁食、禁水5小時(shí)后，拉斷頸椎處死動(dòng)物，結(jié)扎賁門(mén)后取出胃，收集胃液。所收集胃液以3000rpm離心15分，吸取上清液。測(cè)量胃液量后，滴定法測(cè)總酸度，計(jì)算總酸排出量；用麥特氏毛細(xì)玻管法測(cè)定胃蛋白酶活力，計(jì)算胃蛋白酶排出量。結(jié)果如表6。
表6本發(fā)明制劑對(duì)大鼠胃液分泌的影響(X±SD)劑量 動(dòng)物數(shù) 胃液量 總酸度總酸排出 胃蛋白酶活 胃蛋白酶排組別(g/kg.d) (只)(ml/只) (mEq/h) 量(μEq/h) 力(活力單 出量(活力單位/ml) 位/h)對(duì)照 等容量× 10 5.07± 88.85± 89.81± 407.45±417.06±5d 0.73 6.85 12.55 53.60 94.58低0.81×5d 10 6.01± 88.60± 108.85± 488.90±586.04±本劑 0.79*20.08 38.19 66.12**99.05**發(fā)量明高2.43×5d 10 6.34± 90.49± 112.76± 508.90±645.56±劑 1.12**21.56 24.44*69.07**138.18***量雞內(nèi)2.43×5d 10 6.27± 88.94± 110.86± 490.18±614.13±金散 0.81**18.11 20.93*64.90**108.43***注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表6結(jié)果表明本發(fā)明制劑能顯著地增加胃液分泌量，雖不能明顯提高總酸度，但可顯著增加總酸排出量；并能提高胃蛋白酶活力，增加胃蛋白酶排出量。其作用比等臨床用量雞內(nèi)金散稍強(qiáng)。
試驗(yàn)實(shí)施例5對(duì)大鼠攝食量的影響取試驗(yàn)用105-120g體重的Wistar大鼠，雌雄各半。分組同上述實(shí)施例，每組雌雄各5只。雌雄動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，喂以足量烘干的顆粒飼料，自由飲水，但不喂蔬菜。每日晨8時(shí)稱(chēng)飼料重，減量法求每日飼料消耗量。分別計(jì)算雌雄大鼠每只、每日平均攝食量。按試驗(yàn)實(shí)施例4中的劑量每日灌胃給藥1次，連續(xù)給藥7日(即n＝14)。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7本發(fā)明制劑對(duì)大鼠攝食量的影響小腸推進(jìn)率組別 劑量(g/kg.d) 動(dòng)物數(shù)(只)(g/只.日，X±SD)對(duì)照 等容量×7d 10 6.9±2.5本 低劑量 0.81×7d 10 8.6±4.9發(fā)高劑量 2.43×7d 10 9.6±4.2*明雞 內(nèi)金散 2.43×7d 10 9.0±4.2*注與對(duì)照組比較，*P＜0.05；由表7結(jié)果可見(jiàn)本發(fā)明制劑在低劑量時(shí)可使大鼠的攝食量增多，其作用隨劑量的增大而增強(qiáng)，高劑量時(shí)與對(duì)照組相比已顯著增多(P＜0.05)。比等臨床用量雞內(nèi)金散的作用稍強(qiáng)。
試驗(yàn)實(shí)施例6對(duì)大鼠體重增長(zhǎng)的影響取試驗(yàn)用90-105g體重的Wistar大鼠，雌雄各半。分組、給藥同上述實(shí)施例。喂以足量精、青飼料，自由飲水。末次給藥后次日晨稱(chēng)體重，與給藥前之體重差為體重增長(zhǎng)的指標(biāo)。按下式計(jì)算體重增長(zhǎng)率。 結(jié)果如表8。
表8本發(fā)明制劑對(duì)大鼠體重增長(zhǎng)的影響組別 劑量(g/kg.d) 動(dòng)物數(shù)(只)小腸推進(jìn)率(％，X±SD)對(duì)照 等容量×7d 1021.15±3.21本 低劑量 0.81×7d1022.19±2.82發(fā)高劑量 2.43×7d1023.50±2.67明雞 內(nèi)金散 2.43×7d1023.27±2.74表8結(jié)果表明本發(fā)明制劑與雞內(nèi)金散均可使大鼠體重增長(zhǎng)率增加，但與對(duì)照組差別不顯著(P＞0.05)，可能由于給藥時(shí)間較短之故(長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)由于劑量大、給藥時(shí)間長(zhǎng)，能使體重增長(zhǎng)率顯著增加)。
以上動(dòng)物試驗(yàn)表明，本發(fā)明制劑能促進(jìn)小鼠的胃排空，小腸推進(jìn)功能，并可抑制“脾虛”小鼠亢進(jìn)的胃腸運(yùn)動(dòng)，說(shuō)明對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能有雙向調(diào)節(jié)作用。尚能顯著增加大鼠的胃液分泌量，總酸和胃蛋白酶排出量，提高胃蛋白酶活力。說(shuō)明本發(fā)明制劑有增強(qiáng)機(jī)械性和化學(xué)性消化的作用，這在本發(fā)明制劑能提高食欲、增加大鼠攝食量的試驗(yàn)中也得到了進(jìn)一步證實(shí)。連續(xù)7天灌胃給予孩兒寶大鼠的體重增長(zhǎng)有增加的作用趨勢(shì)，也說(shuō)明本發(fā)明制劑有增強(qiáng)消化功能的作用。
臨床試驗(yàn)本發(fā)明的發(fā)明人利用制備實(shí)施例1的制劑治療小兒厭食癥，進(jìn)行了臨床觀察，結(jié)果總結(jié)如下。
對(duì)象與方法一、一般資料30例病人全部來(lái)自遼寧中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院兒科門(mén)診患者，男性18例，女性12例，年齡最大12歲，最小2歲，平均5.5歲。單純脾胃虛弱者24例，脾胃虛弱兼食滯內(nèi)停者6例。病程最短二個(gè)月，最長(zhǎng)48個(gè)月，平均病程26個(gè)月。
二、診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科學(xué)》五版教材有關(guān)小兒厭食癥中脾胃虛弱型的中醫(yī)診斷、辯證分型標(biāo)準(zhǔn)。
1.小兒厭食癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)長(zhǎng)期食欲不振，而無(wú)其它疾病者，病程在2個(gè)月以上。
(2)面色少華，形體偏瘦，但精神尚好，無(wú)腹脹。
(3)有喂養(yǎng)不當(dāng)史，如進(jìn)食無(wú)定時(shí)定量，進(jìn)食生冷，甘甜厚味或偏食等。
2.脾胃氣虛型小兒厭食癥診斷標(biāo)準(zhǔn)主要癥狀①厭食或拒食；②面色萎黃次要癥狀①神倦乏力；②形體消瘦；③大便溏??；④舌淡苔白；⑤脈緩無(wú)力。
診 斷具備主要癥狀和次要癥狀任意兩項(xiàng)，即可確立診斷。
治療法給予按制備實(shí)施例1獲得的藥物制劑，每日3次，2-3歲患兒每次服0.5g，4-8患兒每次服1.0g，9-12歲每次服2.0g。
三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病癥療效標(biāo)準(zhǔn)》兒科部分有關(guān)厭食癥內(nèi)容制定。
1.臨床痊愈食欲和食量均恢復(fù)正常；體重恢復(fù)至標(biāo)準(zhǔn)體重；其它臨床癥狀基本消失。
2.顯效食欲和食量均明顯增加；體重明顯增加，接近標(biāo)準(zhǔn)體重；其它臨床癥狀明顯改善。
3.有效食欲和食量均有所增加；體重有所增加；其它臨床癥狀有所改善。
4.無(wú)效食欲、食量和體重基本無(wú)變化，或加重；其它臨床癥狀亦無(wú)改善。
結(jié)果與分析全部30例中，臨床治愈16例(53.3％)，顯效9例(30％)，有效4例(13.3％)，無(wú)效1例(3.3％)?？傦@效率83.3％。其中脾胃虛弱兼食滯內(nèi)停6例中治愈3例(50％)，顯效2例(33.3％)，有效1例(16.6％)，因病例較少，未與單純脾胃虛弱者比較，見(jiàn)下表。證型 例數(shù) 治愈 顯效 有效 總有效率脾胃虛弱 2413(54.2％)7(29.2％) 3(9％) (95.8％)脾胃虛弱兼6 3(50％) 2(33.3％) 2(33.3％) (100％)食滯內(nèi)停合計(jì) 3016(53.3％)9(30％)4(13.3％) (96.7％)經(jīng)上述初步臨床試驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)治療小兒厭食癥有確切療效。
權(quán)利要求
1.一種用于治療小兒厭食癥的藥物組合物，其含有山藥和雞內(nèi)金或者它們的提取物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中還含有選自下組的一種或多種或其提取物薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲、麥芽和萊菔子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中每味藥的用量為1-5份(重量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中山藥與雞內(nèi)金或它們的提取物之間的重量比為3∶1到1∶3。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物組合物，其中以重量計(jì)其含有250份山藥、250份雞內(nèi)金、165份薏苡仁、165份蓮子、165份茯苓、250份大棗、250份山楂、250份六神曲、165份麥芽和165份萊菔子。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中雞內(nèi)金和可能含有的麥芽、六神曲為粉碎的原藥形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中可能含有的山楂提取物包括水、C1-C3低級(jí)醇和/或水-C1-C3低級(jí)醇混合物的提取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中山藥和可能含有的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和萊菔子相應(yīng)的提取物為水提取物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述水提取物為熱水提取物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其為散劑、口服液、沖劑或顆粒劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其為顆粒劑。
12.一種制備權(quán)利要求2的藥物組合物的方法，其中包括混合雞內(nèi)金、任選的麥芽和六神曲粉碎的原藥、任選的山楂乙醇提取物和山藥、任選的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗和萊菔子的水提取物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療小兒厭食癥的藥物組合物。特別是含有山藥和雞內(nèi)金或其提取物以及任選的薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲、麥芽和萊菔子或其提取物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P1/14GK1446577SQ0311947
公開(kāi)日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2003年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月12日
發(fā)明者曾繁勛 申請(qǐng)人:曾繁勛