專利名稱：黃體酮半固體骨架制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種黃體酮制劑。
黃體酮能顯著增加血中孕激素濃度，具有孕激素的一般作用。其作用于子宮內(nèi)膜，能使雌激素所引起的增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，為孕卵著床及早期胚胎的營(yíng)養(yǎng)提供有利條件并維持妊娠。改善因缺乏孕激素或黃體功能不足所導(dǎo)致的各種癥狀和疾病(1)主治黃體功能不全造成的經(jīng)前綜合癥與流產(chǎn)。
(2)由于無(wú)排卵所致的功能性子宮出血或閉經(jīng)等進(jìn)行撤退出血。
(3)補(bǔ)充黃體不足造成的各種疾病。
(4)與雌激素周期使用對(duì)抗單純雌激素對(duì)內(nèi)膜的作用。
另外，黃體酮在獸藥中也被用于提高動(dòng)物的受孕率。
但黃體酮水溶性很差，口服后吸收量少且很快被肝臟代謝失活，因此臨床上使用的劑型為注射劑，對(duì)患者尤其是長(zhǎng)期使用者十分不方便，且易引起藥物淤積局部肌肉組織而造成腫塊疼痛等。
鑒于以上情況，法國(guó)已開發(fā)上市了口服微粉膠丸UTROGESTAN(安琪坦)代替注射。安琪坦膠丸在一定程度上提高了黃體酮口服的生物利用度，但價(jià)格昂貴，每粒8元，已在國(guó)內(nèi)上市。因此，目前尚無(wú)十分理想的黃體酮制劑。
本發(fā)明的制劑包括黃體酮 0.5～10％(重量)HLB(親水親油平衡值)12以上的表面活性劑1～98.5％(重量)半固體骨架的載體 1～98.5％(重量)符合上述條件的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇單月桂酸酯(司盤20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盤)，聚氧乙烯單月桂酸山梨酯、聚氧乙烯單油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐溫)，聚氧乙烯月桂醇醚等聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯10單月桂酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯等混合脂肪酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯以及它們中兩種以上組成的混合物。
本發(fā)明中所用的半固體骨架的載體包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯中的一種或一種以上。
所說的表面活性劑的主要作用是增加黃體酮的親水性，促進(jìn)其在體內(nèi)的吸收，其親水親油平衡值HLB值越大，其親水性也越大，作用也就更強(qiáng)。
表面活性劑所以能增大難溶性藥物在水中的溶解度，一般認(rèn)為是由于表面活性劑在水中形成膠束(膠團(tuán))(Micelles)的結(jié)果。膠團(tuán)是由表面活性劑的親油基團(tuán)向內(nèi)形成一極小的油滴(非極性中心區(qū))，而親水基團(tuán)則向外(非離子型的親水基團(tuán)則從油滴表面如波狀似的向四周伸入水相中)而成球狀體。
現(xiàn)今認(rèn)為，膠團(tuán)可將增溶質(zhì)如黃體酮稍帶極性的分子以其分子的非極性部分插入膠團(tuán)中的油滴中，其極性部分則伸入水中的表面活性劑的親水基之間而產(chǎn)生增溶作用。
表面活性劑在低濃度時(shí)有溶解脂質(zhì)的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂質(zhì)而改變上皮細(xì)胞的通透性，降低腸粘膜類脂體的屏障作用。故許多本來按被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物，加入表面活性劑而使吸收增加。因此HLB值較高的表面活性劑既能增加黃體酮在水中的溶解度，又能降低腸粘膜類脂體的屏障作用而增加其在體內(nèi)的吸收。
所說的半固體骨架載體以具有一定的HLB值的基質(zhì)為好，一方面它具有水溶性，能作為水難溶性藥物的半固體分散體，且又有一定的脂溶性能，與黃體酮混合后還能形成低熔點(diǎn)的共融物，增加藥物在體內(nèi)的吸收。
本發(fā)明的制劑是這樣制備的將各成分按上述比例定量混合，攪拌，加溫可使配制更易進(jìn)行，用膠囊液體灌裝機(jī)(國(guó)外有定型設(shè)備)可制成膠囊，也可用其它設(shè)備制成滴丸、粉劑等。
對(duì)本發(fā)明所述制得的黃體酮半固體骨架制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察將本品除去外包裝直接裸露在光照4500LX、40℃、25℃RH92.5％條件下各10天，與原始樣品對(duì)比進(jìn)行性狀、內(nèi)容物色澤、碎裂性、溶出度、測(cè)定含量、色譜檢查降解產(chǎn)物，均基本穩(wěn)定。
本品在上市包裝條件下(塑瓶裝，鋁塑膜封口)，室溫放置6個(gè)月和40℃RH75％條件加速6個(gè)月，并定期按制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察指標(biāo)觀察測(cè)定，各項(xiàng)指標(biāo)均基本穩(wěn)定。
本品各組成物以法國(guó)“安琪坦”微粉膠丸為對(duì)照，以蒸餾水為溶出介質(zhì)測(cè)定溶出度，以顯示各組分的優(yōu)越性將黃體酮配成1％的4種不同處方的膠囊A、B、C、D作供試品，以法國(guó)“安其坦”微粉膠丸內(nèi)容物為對(duì)照，按2000版中國(guó)藥典附錄XC溶出度測(cè)定法中第二法進(jìn)行溶出度試驗(yàn)量取經(jīng)脫氣處理的蒸餾水300ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi)，加溫使水保持在37±0.5℃，將供試品5mg/粒，分別放入6個(gè)操作容器內(nèi)，立即啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)(50轉(zhuǎn)/分)并開始計(jì)時(shí)，至30分鐘時(shí)，在規(guī)定取樣點(diǎn)，吸取溶液適量，并立即經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液按分光光度法進(jìn)行測(cè)定，在241nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按黃體酮的吸收系數(shù)(E1cm1％)為540計(jì)算，算出每次的溶出百分率。
表1“安其坦”微粉膠囊與各處方的溶出百分率(％，30分鐘)

由表1中可見，法國(guó)“安其坦”微粉膠丸與處方A、B、C、D在30分鐘時(shí)，溶出度分別為0.44％±0.17、19.75％±9.59、37.31％±5.57、59.40％±12.38、60.36％±16.69。說明“安其坦”微粉膠丸在蒸餾水中溶出很差，處方D為最好，溶出百分率為60.36％±16.69。因此選定處方D為本品處方(安琪坦和處方D絕對(duì)溶出量各為0.44mg、3.00mg)。
本發(fā)明黃體酮膠囊動(dòng)物相對(duì)生物利用度試驗(yàn)研究本研究以家犬6只為試驗(yàn)對(duì)象，采用同體交叉試驗(yàn)方法，分別單劑量交叉空腹灌胃給予本發(fā)明的黃體酮膠囊20粒(含黃體酮100mg)或肌注黃體酮注射液10ml(含黃體酮100mg，10mg/ml×10ml)，采用放射免疫測(cè)定法測(cè)定不同時(shí)間血漿中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，求得了主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
計(jì)算結(jié)果顯示本發(fā)明黃體酮膠囊中黃體酮的Tmax為0.62±0.14(h)，Cmax為193.08±33.43(ng/ml)，t1/2(ke)為3.53±0.50(h)，AUC0-10為842.74±109.20(ng.h/ml)，AUC0-∞為964.87±112.51(ng.h/ml)；黃體酮注射液中黃體酮的Tmax為0.29±0.10(h)，Cmax為119.06±20.22(ng/ml)，t1/2(ke)為2.04±0.59(h)，AUC0-10為335.69±77.31(ng.h/ml)，AUC0-∞為373.18±87.82(ng.h/ml)。
具體結(jié)果見表2、表3、表4。
表2單劑量給予本發(fā)明黃體酮膠囊(T)后的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)KeT1/2(ke)Tmax Cmax AUC0-10AUC0-∞No(h-1) (h) (h)(ng/ml) (ng·h/ml) (ng·h/ml)A 0.18 3.850.75148.39 704.00 799.17B 0.18 3.850.5 204.56 863.81 1041.36C 0.18 3.850.5 167.59 733.80 866.08D 0.23 3.010.5 241.97 844.65 954.61E 0.18 3.850.75211.61 917.53 1079.36F 0.25 2.770.75184.36 992.64 1048.64Mean 0.20 3.530.62193.08 842.74 964.87SD 0.0320.500.1433.43109.20 112.51表3單劑量給予黃體酮注射液(R)后的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)Ke T1/2(ke) Tmax Cmax AUC0-10AUC0-∞No(h-1)(h) (h) (ng/ml) (ng·h/ml) (ng·h/ml)A 0.37 1.870.25143.51421.92442.78B 0.48 1.440.25116.80225.16229.91C 0.25 2.770.25108.24364.70413.30D 0.25 2.770.25102.07276.62363.79E 0.39 1.780.5 99.28 315.84321.79F 0.44 1.580.25144.44409.92467.31Mean 0.36 2.040.29119.06335.69373.18SD0.096 0.590.1020.22 77.31 87.82表4黃體酮膠囊的相對(duì)生物利用度計(jì)算AUC(ng·h/ml)NoT R F(％)A 799.17 442.78 180.49B 1041.36 229.91 452.94C 866.08 413.30 209.55D 954.61 363.98 262.27E 1079.36 321.79 335.42F 1048.64 467.31 224.40Mean 964.87 373.18 277.53SD 112.51 87.82 101.20
采用交叉設(shè)計(jì)方差分析法、雙單側(cè)檢驗(yàn)法和(1-2α)置信區(qū)間法對(duì)上述主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和生物等效性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明被試制劑與對(duì)照制劑間黃體酮的Cmax、Tmax和AUC0-∞均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，本發(fā)明的黃體酮膠囊對(duì)黃體酮注射液的平均相對(duì)生物利用度F為277.53±101.20％，其生物利用度參數(shù)值的90％可信限為234.20～512.16％，可見兩種制劑生物利用度不等效，試驗(yàn)制劑比參比制劑生物利用度高。
實(shí)施例2將黃體酮3克，聚氧乙烯蓖麻油與葵酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1，重量比)24克，73克乙二醇6000混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，黃體酮含量為0.03克/粒。
實(shí)施例3將黃體酮3克，聚氧乙烯6失水山梨醇單月桂酸酯24克，聚氧乙烯40硬脂酸酯與乙二醇6000的混合物(1∶1，重量比)73克混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，黃體酮含量為0.03克/粒。
權(quán)利要求
1.一種黃體酮半固體骨架制劑的組合物，其特征在于組份和含量包括黃體酮0.5～10wt％，HLB＞12以上的表面活性劑1～98.5wt％，半固體骨架的載體1～98.5wt％。
2.按權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述及的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、聚氧乙烯6失水山梨醇單月桂酸酯(司盤20)、聚氧乙烯單月桂酸山梨酯、聚氧乙烯單油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯10單月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯或辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或一種以上。
3.按權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述及的表面活性劑為葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯單月桂酸山梨酯，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
4.按權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述及的半固體骨架的載體包括聚乙二醇、聚氧乙烯40硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯或單硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的一種或一種以上。
5.按權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述及的半固體骨架的載體為聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯，泊洛沙姆，或脂肪酸聚乙二醇甘油酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種黃體酮半固體骨架制劑的組合物。其組份和含量包括黃體酮0.5～10wt％，HLB＞12以上的表面活性劑1～98.5wt％，半固體骨架的載體1～98.5wt％。本發(fā)明的黃體酮半固體骨架制劑的組合物溶出性能好，能顯著增加血中孕激素濃度，改善因缺乏孕激素或黃體功能不足所導(dǎo)致的各種癥狀和疾病。本發(fā)明黃體酮膠囊狗的生物利用度是國(guó)產(chǎn)黃體酮注射劑的2.77倍。本發(fā)明的黃體酮膠囊具有服用劑量低、生物利用度高的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P5/30GK1446540SQ0311617
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2003年4月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者顧林金, 汪國(guó)瑋 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院