專(zhuān)利名稱(chēng)：超細(xì)纖維藥物劑型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種超細(xì)纖維藥物劑型，特別是可生物降解高分子超細(xì)纖維藥物劑型。
本發(fā)明還涉及一種制備上述超細(xì)纖維藥物劑型的方法。
乳液根據(jù)藥物的親水親油性，乳液可分為水包油(O/W)、油包水(W/O)、及雙乳液(W/O/W)等多種形式。近年來(lái)，W/O/W型乳液發(fā)展較快。典型的雙乳液一般包含兩種乳化劑。由于乳化液滴相對(duì)較大，很難長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。乳液的藥物控制釋放主要是通過(guò)分子擴(kuò)散來(lái)實(shí)現(xiàn)的，藥物的釋放速率受所包埋的藥物的性質(zhì)、油的性質(zhì)及擴(kuò)散體系中pH值的影響，比較難以控制。所以要在臨床中真正應(yīng)用，還有待進(jìn)一步的研究。
膠束膠束主要是由低分子量的兩親性聚合物構(gòu)成，能在親水環(huán)境中溶解親油性藥物，主要用于抗癌藥的靶向治療。它們的粒徑很小(20-100nm)，不會(huì)象脂質(zhì)體那樣被巨噬細(xì)胞吞噬，而且可以?xún)龈蓛?chǔ)存。不過(guò)，膠束的載藥容量較低，注射進(jìn)血液后有時(shí)發(fā)生膠束破裂，藥物沉積的情況，產(chǎn)生一定毒性。
納米/微米球納米/微米球是藥物控制釋放中比較重要的一個(gè)形式，尤其是可生物降解納米/微米膠囊。這種藥物載體可提高藥效，減少副作用，幫助抵御生理?xiàng)l件如pH、酶或血紅蛋白等對(duì)藥物的侵害作用。納米膠囊比微米膠囊更具優(yōu)勢(shì)，他既可靜脈給藥，也可肌肉注射，還可通過(guò)粘膜給藥。納米膠囊克服了脂質(zhì)體的諸多缺陷，包括載藥量低、不穩(wěn)定等，而且由于其粒徑小，可以通過(guò)被動(dòng)靶向直接到達(dá)病變部位。但是納米膠囊制備的效率較低，在制備過(guò)程中，膠囊容易凝聚或破裂，藥物控制釋放的重復(fù)率低，有時(shí)存在突釋現(xiàn)象。
以上載體的基本形狀是微球，為了給藥方便，往往進(jìn)一步加工成針劑、霧劑、片劑和膠囊。所以，無(wú)論傳統(tǒng)劑型和新的緩釋、控釋劑型，都很少加工成纖維劑型。有時(shí)，在紗布或無(wú)紡布載體上浸蘸藥物，也可用于治療，但藥物包裹在纖維外面，沒(méi)有緩釋效果。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述超細(xì)纖維藥物劑型的制備方法，保證藥物均勻分散在聚合物超細(xì)纖維之中，而不在纖維的外面，保證載藥纖維的直徑在納米至微米范圍，從而達(dá)到藥物緩釋的效果，并且使藥物的纖維載體在完成醫(yī)療使命后，不殘留在人體中，不造成對(duì)人體的危害。
為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的超細(xì)纖維藥物劑型具有纖維形狀，其直徑在納米至微米量級(jí)，具有很大的比表面積。通常制成無(wú)紡布或纖維氈，不需要進(jìn)一步加工成別的劑型，可直接使用于腫瘤手術(shù)后的化療藥物的定位控制釋放。
本發(fā)明提供的超細(xì)纖維藥物劑型，使用生物相容高分子，特別是生物降解高分子來(lái)制備上述的超細(xì)纖維。它們?cè)谌梭w內(nèi)的生物降解，一方面幫助補(bǔ)償由于擴(kuò)散變慢而造成的藥物釋放速度隨時(shí)間的衰減，使藥物的釋放曲線(xiàn)更加平穩(wěn)，一方面在藥物完全釋放后，在體內(nèi)完全降解，最終被人體吸收或代謝。本發(fā)明提供的藥物劑型不使用表面活性劑和其它添加劑，因而存在毒性的可能性更小。
本發(fā)明提供的制備上述超細(xì)纖維藥物劑型方法，是將藥物溶解在載體高分子溶液中，特別是可生物降解高分子的溶液中，然后在高壓電場(chǎng)的作用下，將溶液紡成超細(xì)纖維，并將藥物包裹在纖維內(nèi)部，形成載藥的超細(xì)纖維無(wú)紡布或纖維氈。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的超細(xì)纖維藥物載體制備方法，包括三個(gè)步驟(1)配制載體高分子和藥物的混合溶液；(2)將該溶液進(jìn)行電紡絲，獲得納米至微米直徑的超細(xì)纖維，藥物包裹在纖維內(nèi)部，形成載藥的超細(xì)纖維無(wú)紡布(氈)；(3)脫除超細(xì)纖維無(wú)紡布(氈)中的殘留溶劑，進(jìn)行切割、包裝和消毒。
制備過(guò)程中，視藥物的性質(zhì)和對(duì)釋放速度及釋放持續(xù)時(shí)間的要求選用高分子載體品種。一般來(lái)說(shuō)，油溶性藥物選用油溶性聚合物，水溶性藥物選用水溶性聚合物。這些聚合物應(yīng)當(dāng)是生物相容的，最好是可生物降解的或可生物吸收的。水溶性聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、殼聚糖、其它的多糖類(lèi)聚合物，如改性纖維素和淀粉、海藻酸鈉、透明植酸等。油溶性的可生物降解高分子包括聚乳酸(PLA)、聚ε-己內(nèi)酯(PCL)、聚乙交酯(PGA)，以及丙交酯與乙交酯、丙交酯與ε-己內(nèi)酯、乙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物，還有丙交酯與乙二醇、乙交酯與乙二醇、ε-己內(nèi)酯與乙二醇的嵌段共聚物。
本發(fā)明所適用的藥物可以是油溶性藥物，也可以是水溶性藥物，尤其是它們中的抗癌藥。根據(jù)需要，可以擔(dān)載一種藥物，也可以擔(dān)載一種以上藥物。
本發(fā)明所使用的溶劑包括水、氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲苯等。它們應(yīng)當(dāng)無(wú)毒或低毒，同時(shí)能溶解聚合物和藥物，在室溫下有一定的揮發(fā)速度，在聚合物中的最終殘留量低。有時(shí)使用混合溶劑具有最好的紡絲效果。
本發(fā)明的紡絲混合溶液中載體高分子的質(zhì)量濃度，決定于聚合物的分子量，一般在1-20％范圍，優(yōu)選3-10％。紡絲混合溶液中藥物相對(duì)于載體高分子的質(zhì)量比例，決定于醫(yī)療目的的需要，可以在0-200％范圍，優(yōu)選20-100％，最好30-50％。
傳統(tǒng)的紡絲工藝，無(wú)論是溶液紡絲還是熔體紡絲，所制備的纖維直徑一般在幾十微米。本發(fā)明的超細(xì)纖維藥物載體用電紡絲方法制備，即將藥物溶解在可生物降解高分子溶液中，然后在高壓電場(chǎng)的作用下，將溶液紡成超細(xì)纖維，直徑一般在2微米至10納米。
電紡絲與傳統(tǒng)紡絲工藝的區(qū)別之一，在于所制備的纖維直徑，在微米至納米量級(jí)，遠(yuǎn)小于普通纖維，從而避免了由于纖維的直徑粗、壁厚而造成的降解速度慢，藥物釋放遲滯的現(xiàn)象。電紡絲工藝的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，由于聚合物從溶液狀態(tài)變成固體納米纖維狀態(tài)，僅需要不到1秒的時(shí)間，其中夾帶的藥物在如此短的時(shí)間內(nèi)固化，來(lái)不及生長(zhǎng)成大的晶粒，也來(lái)不及擴(kuò)散到纖維的表面上來(lái)，因而藥物基本上被包裹在纖維內(nèi)部，以分子狀態(tài)或納米聚集狀態(tài)均勻分散在纖維基體中，用電子顯微鏡觀察不到纖維表面有藥物顆粒，簡(jiǎn)單的溶劑涮洗也洗不出藥物?？梢?jiàn)，這種超細(xì)纖維藥物劑型，可以避免藥物的突釋現(xiàn)象，減少藥物的毒副作用。
本發(fā)明采用的電紡絲的設(shè)備，如

圖1所示，其基本結(jié)構(gòu)是一臺(tái)高壓發(fā)生器，一個(gè)接在高壓發(fā)生器高壓端的噴絲裝置和一個(gè)接在高壓發(fā)生器接地端的纖維接收屏；其中噴絲裝置由紡絲液容器和噴絲口組成，紡絲液從噴絲口流出速度均勻可調(diào)。噴絲口到接收屏之間的距離10-30cm，它們之間的電壓1-80kV。從噴絲口(直徑0.1-1mm)流出的紡絲溶液，在高壓電場(chǎng)的作用下形成射流。由于射出的溶液攜帶有高密度的同種電荷，互相排斥非常厲害，射流溶液在直線(xiàn)行進(jìn)一段距離(1-5cm)后，從外觀上看，劈裂成很多細(xì)纖維，形成喇叭形，飛向接收屏。實(shí)際上，由于同種電荷的互相排斥，直線(xiàn)形的射流纖維一旦受到擾動(dòng)，產(chǎn)生局部彎曲，則會(huì)產(chǎn)生一連串的彎曲，進(jìn)而演變?yōu)橐宰畛趵w維方向?yàn)檩S的螺旋，從而拉伸變細(xì)。這一過(guò)程反復(fù)進(jìn)行，以上喇叭形空間中的纖維，實(shí)際上是不同級(jí)別和尺度的纖維螺旋圈。在向前飛行的過(guò)程中，纖維本身不斷拉伸，溶劑迅速揮發(fā)，因而最終在接收屏上得到固化了的超細(xì)纖維氈，直徑在納米至微米范圍，藥物被包裹在纖維中。
為獲得高質(zhì)量的超細(xì)纖維，本發(fā)明的電紡絲條件要適當(dāng)控制，這些紡絲條件包括(1)紡絲溶液的濃度和粘度；(2)噴絲口的直徑和溶液流出速度；(3)高壓電場(chǎng)的強(qiáng)度和分布。
用上述方式獲得的超細(xì)纖維、無(wú)紡布(氈)中，或多或少都?xì)埩羧軇?。殘留溶劑的存在，?duì)纖維之間的粘合是必要的，使所制成的無(wú)紡布(氈)有良好的力學(xué)性能。但殘留溶劑不能太多，否則，纖維會(huì)發(fā)生融合和凝聚。所以，控制好紡絲條件，確保紡成的超細(xì)纖維中有適當(dāng)?shù)臍埩羧軇⒃诤筇幚淼倪^(guò)程中除去這些殘留溶劑，是保證超細(xì)纖維和無(wú)紡布(氈)機(jī)械力學(xué)性能的必要條件。試驗(yàn)表明，用電紡絲的方法，添加到纖維中的藥物的劑量，可以在很大的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，以適應(yīng)不同藥物和不同病人的需要。以高分子的質(zhì)量為基數(shù)，載藥量可達(dá)到100％，甚至超過(guò)100％。這也是一般的紡絲工藝所難以達(dá)到的。由于在高壓電場(chǎng)作用下，纖維狀溶液在固化過(guò)程中，發(fā)生了從毫米直徑到微米直徑的快速拉伸過(guò)程，纖維有很好的取向和強(qiáng)度。即使載藥量可達(dá)到100％，機(jī)械性能也很好。
綜上所述，本方法簡(jiǎn)單易行，成本低廉，特別適合于多品種小批量的生產(chǎn)。
圖中標(biāo)號(hào)分別為1.高分子溶液，載于紡絲液容器中；2.活塞式輸送泵；3.噴絲口；4.高壓電源；5.紡絲液射流；6.接收屏；7.接地圖2是內(nèi)含30％利福平的PLLA纖維的SEM照片，是實(shí)施例1制備的超細(xì)纖維藥物劑型。放大倍數(shù)左1000；右5000。
圖3是電紡絲纖維包埋利福平的釋放百分比與時(shí)間的關(guān)系。PLLA纖維含15wt％利福平。(●)0.05M Tris-HCl緩沖溶液，不加蛋白酶K；(■)蛋白酶K濃度3μg/mL圖4是內(nèi)含100％利福平的PLLA纖維的SEM照片，是實(shí)施例2制備的超細(xì)纖維藥物劑型。
圖5是內(nèi)含5％紫杉醇的PLA纖維的SEM照片，是實(shí)施例3制備的超細(xì)纖維藥物劑型。
實(shí)施例1.請(qǐng)參照?qǐng)D1。將左旋聚乳酸PLLA(粘均分子量為15.3萬(wàn))0.15g溶于2mL氯仿及1mL丙酮的混合溶劑中，再加入0.045g利福平，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到紡絲裝置的紡絲液容器1中，本實(shí)施例使用的紡絲液容器是以5mL注射器改裝成的，注射器的活塞2為輸送泵，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口3。噴絲口3連接高壓電源4的高壓一端，高壓電源4的接地端與纖維接收屏6的接地端7相連接。溶液在噴絲口3處的流速為0.12mL/min，所施加的電壓為2.8萬(wàn)伏，兩極間的距離為22cm。噴絲口3處的溶液受高電場(chǎng)的作用，形成紡絲液射流5，纖維本身不斷拉伸，溶劑迅速揮發(fā)，因而最終在接收屏上得到固化了的超細(xì)纖維布(氈)，其直徑在納米至微米范圍，藥物被包裹在纖維中。
所得載藥纖維的平均直徑約500nm，見(jiàn)圖2。SEM照片上看不出利福平顆粒，簡(jiǎn)單擦拭和溶劑涮洗不能分離出利福平，但肉眼可看到利福平的紫紅顏色。
在實(shí)驗(yàn)室條件下進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)，如圖3所示，在緩沖溶液中8小時(shí)內(nèi)沒(méi)有觀察到藥物釋放，在蛋白酶K的作用下，釋放速度基本恒定。確實(shí)沒(méi)有暴釋現(xiàn)象。
在后述各實(shí)施例中，采用的電紡絲裝置均與本實(shí)施例相同，因此不再重復(fù)描述。
實(shí)施例2.將左旋聚乳酸PLLA(粘均分子量為15.3萬(wàn))0.15g溶于2mL氯仿及1mL丙酮的混合溶劑中，再加入0.15g利福平，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在噴絲口處的流速為0.12mL/min，所施加的電壓為2.8萬(wàn)伏，兩極間的距離為22cm。
所得載藥纖維的平均直徑約700nm，見(jiàn)圖4。可以看到照片中的纖維有并排孿生現(xiàn)象。
實(shí)施例3.將聚乳酸PLA(含D-構(gòu)型2.8％，粘均分子量為9.1萬(wàn))0.28g溶于1.5mL氯仿及1.5mL丙酮的混合溶劑中，再加入0.014g紫杉醇，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在噴絲口處的流速為0.08mL/min，所施加的電壓為2.6萬(wàn)伏，兩極間的距離為20cm。
所得載藥纖維的平均直徑約800nm，見(jiàn)圖5。
實(shí)施例4.將丙交酯和乙交酯的無(wú)規(guī)共聚物PLGA(其中質(zhì)量組成丙交酯80％，乙交酯20％，粘均分子量為5.5萬(wàn))0.7g溶于3mL氯仿中，再加入0.07g替氟加，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在噴絲口處的流速為0.1mL/min，所施加的電壓為3萬(wàn)伏，兩極間的距離為15cm。所得載藥纖維的平均直徑約2.7μm。
實(shí)施例5.將聚ε-己內(nèi)酯PCL(粘均分子量為30萬(wàn))0.15g溶于2mL氯仿及2mL丙酮的混合溶劑中，再加入0.10g司莫司汀，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在針孔處的流速為0.1mL/min，所施加的電壓為3.2萬(wàn)伏，兩極間的距離為20cm。所得載藥纖維的平均直徑約1.2μm。
實(shí)施例6.將聚乳酸和聚乙二醇的嵌段共聚物PLA-PEG(粘均分子量為40萬(wàn))0.15g溶于5mL二氯甲烷中，再加入0.03g苯甲酸氮芥，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在噴絲口處的流速為0.12mL/min，所施加的電壓為3.5萬(wàn)伏，兩極間的距離為18cm。所得載藥纖維的平均直徑約200nm。
實(shí)施例7.將PLA(含D-構(gòu)型2.8％，粘均分子量為9.1萬(wàn))0.15g溶于1.5mL氯仿及1.5mL丙酮的混合溶劑中，再加入0.015g紫杉醇及0.015g馬來(lái)那敏，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在噴絲口處的流速為0.15mL/min，所施加的電壓為4.0萬(wàn)伏，兩極間的距離為25cm。所得載藥纖維的平均直徑約1.0μm。
實(shí)例8.將殼聚糖(粘均分子量為50萬(wàn))0.16g溶于4mL 2％的稀醋酸中，再加入0.08g阿霉素，超聲振蕩使之充分溶解。然后將溶液加入到5mL注射器改裝成的紡絲裝置中，采用由8號(hào)針頭制成的直角平口噴絲口。溶液在噴絲口處的流速為0.10mL/min，所施加的電壓為2.2萬(wàn)伏，兩極間的距離為15cm。接收屏為水浴。所得載藥纖維的平均直徑約1.0μm。
權(quán)利要求
1.一種超細(xì)纖維藥物劑型，為纖維形狀，其直徑為10nm-10μm；載體為油溶性高分子聚合物和水溶性高分子聚合物；所載藥物為油溶性藥物和水溶性藥物；載體擔(dān)載一種或一種以上藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的超細(xì)纖維藥物劑型，其特征在于，所述載體為可生物降解或可生物吸收的高分子聚合物。
3.如權(quán)利要求1和2所述的超細(xì)纖維藥物劑型，其特征在于，所述高分子聚合物為聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚乙交酯，以及丙交酯與乙交酯、丙交酯與ε-己內(nèi)酯、乙交酯與ε-己內(nèi)酯的無(wú)規(guī)或嵌段共聚物、丙交酯與乙二醇、乙交酯與乙二醇、ε-己內(nèi)酯與乙二醇的嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧乙烯、殼聚糖、改性纖維素和淀粉、海藻酸鈉、透明植酸。
4.如權(quán)利要求1所述的超細(xì)纖維藥物劑型，其特征在于，所述纖維形狀為無(wú)紡布或纖維氈。
5.如權(quán)利要求1所述的超細(xì)纖維藥物劑型，其特征在于，所述纖維直徑為0.1-1μm。
6.一種制備上述超細(xì)纖維藥物劑型的方法，其主要步驟為(a)配制載體高分子和藥物的混合溶液；(b)將該溶液進(jìn)行電紡絲，獲得納米至微米直徑的超細(xì)纖維，藥物包裹在纖維內(nèi)部，形成載藥的超細(xì)纖維無(wú)紡布或超細(xì)纖維無(wú)紡氈；(c)脫除超細(xì)纖維無(wú)紡布或無(wú)紡氈中的殘留溶劑，進(jìn)行切割、包裝和消毒；其中紡絲混合溶液中載體高分子的質(zhì)量濃度為1-20％，紡絲混合溶液中藥物相對(duì)于載體高分子的質(zhì)量比例為0-200％。
7.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述紡絲混合溶液中載體高分子的質(zhì)量濃度為3-10％，紡絲混合溶液中藥物相對(duì)于載體高分子的質(zhì)量比例為30-50％。
8.如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟a所使用的溶劑為水、氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯以及它們的混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種超細(xì)纖維藥物劑型及其制備方法，即將藥物溶解在載體高分子溶液中，特別是可生物降解高分子的溶液中，然后在高壓電場(chǎng)的作用下，將溶液紡成超細(xì)纖維，并將藥物包裹在纖維內(nèi)部，形成載藥的超細(xì)纖維無(wú)紡布或纖維氈。和常用的微膠囊和納米膠囊方法相比，該方法制備工藝簡(jiǎn)單，設(shè)備成本低；載藥量可高達(dá)30－100％，卻沒(méi)有明顯的突釋現(xiàn)象；不使用表面活性劑等添加劑，因而存在毒性的可能性更小。這種超細(xì)纖維藥物劑型特別適用于腫瘤手術(shù)后的化療藥物的定位控制釋放。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1442133SQ03109880
公開(kāi)日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2003年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月17日
發(fā)明者景遐斌, 曾敬, 陳學(xué)思, 邊新超, 徐效義, 梁奇志 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所