專利名稱：胰脂肪酶抑制劑化合物、其合成方法和應(yīng)用的制作方法
本申請(qǐng)要求2001年12月20日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/342,617和2002年2月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/357,015的優(yōu)先權(quán)，將這兩篇文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
在本申請(qǐng)的上下文中，將各種公開文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。將這些公開文獻(xiàn)的全部公開內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考的目的是為了更完整地描述截止到本文所述和要求保護(hù)的本發(fā)明之日的本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)的狀況。
背景技術(shù)：
近20年中，肥胖已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國家人口中的越來越常見的問題。肥胖的增加的發(fā)生率部分因在許多發(fā)達(dá)國家采用西方化的飲食、即含有許多高脂肪和低纖維濃度的食品且部分因西方社會(huì)生活方式。已知肥胖可增加諸如糖尿病、心血管疾病和高血壓的患病危險(xiǎn)。
治療肥胖的藥理學(xué)方法在于試圖增加身體的能量消耗、由此燃燒更多的脂肪，或減少身體的能量攝入。后者已經(jīng)刺激了各種試圖降低身體吸收脂肪的能力的藥物的研發(fā)。這些藥物以負(fù)責(zé)人消化循環(huán)中脂肪消化的酶為靶。脂肪消化中最重要的酶為水解酶。這些酶中最重要的酶為脂酶，特別是胰脂肪酶。作為脂酶抑制劑的一制胰脂菌素衍生物的奧利司他作為減肥藥公開在歐洲專利申請(qǐng)EP129748中。其它脂酶抑制劑分別公開在PCT國際公開WO 00/40569和WO 00/40247中。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其特定的對(duì)映體或其特定的互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽
其中X為O、S、CH2或NR5；Y為O或S；R1為H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、 -CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR10R11、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈C1-C30烷基或支鏈C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或C3-C10環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基-C1-C30烷基、雜芳基-C1-C30烷基或C3-C30環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基C1-C30烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或C3-C10環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或C3-C10環(huán)烷基；且R8和R9各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶環(huán)或二氫-1H-異喹啉環(huán)系。
本發(fā)明還提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物
其中R10為H或取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C15烷基芳基或-C(O)R14，其中R14為羥基或取代或未被取代的C1-C30烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芐氧基、環(huán)烷基、烷基雜芳基、烷基芳基或雜環(huán)、雜芳環(huán)或芳環(huán)；R11為H或甲基；R12為H或叔丁基；且R13為H或-C(O)ZR15，其中Z為CH2、O或N且R15為取代或未被取代的C1-C15烷基或芳基。
本發(fā)明還提供了治療需要該治療的受試者的肥胖的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟，以便由此治療受試者的肥胖。
本發(fā)明還提供了治療需要該治療的受試者的糖尿病的的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予治療有效量的本發(fā)明化合物的步驟，以便由此治療受試者的糖尿病。
本發(fā)明還提供了抑制細(xì)胞中胰脂肪酶水解活性的方法，該方法包括使所述的細(xì)胞接觸有效抑制胰脂肪酶水解活性用量的本發(fā)明化合物的步驟。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其特定的對(duì)映體或其特定的互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽
其中X為O、S、CH2或NR5；Y為O或S；R1為H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR10R11、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈C1-C30烷基或支鏈C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或C3-C10環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基-C1-C30烷基、雜芳基-C1-C30烷基或C3-C30環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基C1-C30烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或C3-C10環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或C3-C10環(huán)烷基；且R8和R9各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶環(huán)或二氫-1H-異喹啉環(huán)系。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中X為O、S或NR5；Y為O或S；R1為H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；且R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或環(huán)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，該化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中X為O、S或NR5；R1為H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；且R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或環(huán)烷基。
在上述化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，X為O或NR5；R1為-C(O)O-(C6-C30)烷基、-C(O)NH-(C6-C30)烷基或-C(O)OCH2(C6H5)；R2為C6-C30烷基；且R3為C1-C6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H或CH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為O。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu)
其中Y為O或S；R1為H、-(CH2)rCH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CHs(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NH(CH2)tCH3、-C(O)O(CH2)uCH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)vCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)2(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；r為1-15的整數(shù)；s為0-6的整數(shù)；t為0-6的整數(shù)；u為3-8的整數(shù)；v為5-15的整數(shù)；XR2為-(CH2)nCH3、-O(CH2)mCH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)p(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[CH3])、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)qCH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；n為6-15的整數(shù)；m為1-15的整數(shù)；p為0-6的整數(shù)；q為6-15的整數(shù)；且R3為H、-CH3或-CH2OCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為O或S；R1為H、-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)11CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CH2(C6H5)、-(CH2)2(C6H5)、-(CH2)3(C6H5)、-(CH2)4(C6H5)、-(CH2)5(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)O(CH2)5CH3、-C(O)O(CH2)6CH3、-C(O)O(CH2)7CH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)5CH3、-C(O)NH(CH2)7CH3、-C(O)NH(CH2)9CH3、-C(O)NH(CH2)11CH3、-C(O)NH(CH2)15CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；XR2為-(CH2)6CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)14CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)6CH3、-O(CH2)7CH3、-O(CH2)9CH3、-O(CH2)11CH3、-O(CH2)15CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)4(C6H5)、-O(CH2)3(C6H5)、-O(CH2)2(C6H5)、-O(C6H5)、-OCH2(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[CH3])、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)7CH3、-NH(CH2)11CH3、-NH(CH2)13CH3、-NH(CH2)15CH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；且R3為H、-CH3或-CH2OCH3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的化合物選自下列化合物組成的組6-庚基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-己基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-丁基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-丁基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-芐基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-十一烷基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(1，5-二甲基-己-5-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；三氟-乙酸1，1-二甲基-5-(2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)-己酯；2-(2-芐氧基-乙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-5-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-苯乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(3-苯基-丙基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(4-苯基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(5-苯基-戊基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(4-丁基-苯氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(3-芐氧基-丙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(3-芐氧基-丁氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-異丙基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-辛基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-十二烷基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-芐氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(4-丁基芐氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-苯乙氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；3-甲基-6-辛基-2-辛氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-丁氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-己氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-十二烷氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；6-癸基-2-苯氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-癸氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；6-芐基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-苯氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(4-苯基丙氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；和6-癸基-2-(4-苯基丁氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
本發(fā)明還提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R10為H或取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C15烷基芳基或-C(O)R14，其中R14為羥基或取代或未被取代的C1-C30烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芐氧基、環(huán)烷基、烷基雜芳基、烷基芳基或雜環(huán)、雜芳環(huán)或芳環(huán)；R11為氫或甲基；R12為氫或叔丁基；且R13為氫或-C(O)ZR15，其中Z為CH2、O或N且R15為取代或未被取代的C1-C15烷基或芳基。
本發(fā)明還提供了治療需要該治療的受試者的肥胖的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求所述的化合物的步驟，以便由此治療受試者的肥胖。
本發(fā)明還提供了治療需要該治療的受試者的糖尿病的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求所述的化合物的步驟，以便由此治療受試者的糖尿病。
本發(fā)明還提供了抑制細(xì)胞中胰脂肪酶的水解活性的方法，該方法包括使細(xì)胞接觸有效抑制胰脂肪酶水解活性用量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
上述方法可以在體外或體內(nèi)接觸細(xì)胞。
本發(fā)明還提供了包括本發(fā)明化合物和藥物上可接受的載體的藥物組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，配制口服、局部、非腸道或鼻部給藥用的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物的制備方法，包括將本發(fā)明的化合物與藥物上可接受的載體混合的步驟。
本發(fā)明還提供了一種制品，包括包裝材料；上述藥物組合物；和所述藥物組合物在治療肥胖中的使用說明書。
本發(fā)明還提供了具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法 其中X為O、S、CH2或NR5；R1為H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR8R9、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈C1-C30烷基或支鏈C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或環(huán)烷基；
R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或環(huán)烷基；R8和R9各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或N R8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶環(huán)或二氫-1H-異喹啉環(huán)系；該方法包括下列步驟(a)使 和 在有硫、堿和溶劑存在的情況下反應(yīng)而得到 (b)使步驟(a)的產(chǎn)物與下列化合物
在有堿存在的情況下反應(yīng)而得到 (c)使步驟(b)的產(chǎn)物與三氟乙酸(TFA)在有溶劑存在的情況下反應(yīng)而得到 (d)使步驟(c)的產(chǎn)物與SOCl2在有溶劑存在的情況下反應(yīng)而得到所述的化合物。
在上述方法的一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)中的堿為三乙胺且溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(c)中的溶劑為二氯甲烷。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(d)中的溶劑為吡啶CH2Cl2。
本發(fā)明還提供了由上述方法生產(chǎn)的化合物。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療受試者肥胖的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療受試者糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在制備用于抑制細(xì)胞中胰脂肪酶水解活性的藥物中的應(yīng)用。
對(duì)細(xì)胞的抑制可以在體外或體內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了上述化合物，其中如果存在任意的雜環(huán)或雜芳環(huán)，則它們?yōu)檫哙?、哌啶?1，4)二氮雜環(huán)庚烷、吡嗪、吡啶、吡咯烷、吡唑、嘧啶、噻吩、咪唑、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、苯并噻唑、苯并二氧戊環(huán)、二硫戊環(huán)、氧硫雜環(huán)己二烯、咪唑烷、喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、吲哚、異吲哚、三氮雜螺[4.5]癸烷、嗎啉、呋喃或異噻唑環(huán)。
本發(fā)明還提供了任意上述化合物，其中如果存在任何取代基，則該取代基為鹵素、羥基、直鏈(C1-C30)烷基、支鏈(C3-C30)烷基、(C3-C30)環(huán)烷基、直鏈(C1-C30)烷基羰基氧基、支鏈(C3-C30)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、直鏈(C1-C30)烷氧羰基氧基、支鏈(C3-C30)烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、直鏈(C1-C30)烷基羰基、支鏈(C3-C30)烷基羰基、直鏈(C1-C30)烷氧羰基，支鏈(C3-C30)烷氧羰基、氨基羰基、直鏈(C1-C30)烷硫基羰基、支鏈(C3-C30)烷硫基羰基、直鏈(C1-C30)烷氧基、支鏈(C1-C30)烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、氰基、氨基、直鏈(C1-C30)烷基氨基、支鏈(C3-C30)烷基氨基、直鏈(C1-C30)二烷基氨基、支鏈(C3-C30)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、直鏈(C1-C30)烷基芳基氨基、支鏈(C3-C30)烷基芳基氨基、酰氨基、直鏈(C1-C30)烷基羰基氨基、支鏈(C3-C30)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基、亞氨基、硫氫基、直鏈(C1-C30)烷硫基、支鏈(C3-C30)烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯類、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、疊氮基、4-10元雜環(huán)基、直鏈(C1-C30)烷基芳基、支鏈(C3-C30)烷基芳基、苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯或芳族或5-6元雜芳族部分，該取代基可以進(jìn)一步被上述任意基團(tuán)取代。
碳原子數(shù)在表示為“(C1-C30)”或“(C3-C30)”時(shí)用以指1-30和3-30之間任意增加的整數(shù)，例如1、2、3、4、5、…或30。
本發(fā)明化合物的其它實(shí)施方案如下所述。












上表中的″k″和″Ymax″相當(dāng)于第159頁上出現(xiàn)的等式中的值。列為油的所有化合物是在室溫下均為油狀物。
下述的本發(fā)明的化合物的術(shù)語″治療有效量″指的是在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮其所述功能必不可少或足以發(fā)揮其所述功能的治療化合物用量。治療化合物的有效量可以根據(jù)諸如已經(jīng)存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)的病原體的量、哺乳動(dòng)物的年齡、性別和體重以及本發(fā)明治療化合物影響哺乳動(dòng)物體內(nèi)所需效果的能力這樣的因素的不同而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠研究上述因素且不需經(jīng)過過度實(shí)驗(yàn)來決定治療化合物的有效量。還可以將體外或體內(nèi)試驗(yàn)用于確定下述治療化合物的″有效量″。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇適當(dāng)用量的治療化合物用于上述試驗(yàn)或作為治療方案。
治療有效量?jī)?yōu)選將與所治療疾病相關(guān)的至少一種癥狀或作用比未治療的受試者減少至少約20％(更優(yōu)選減少至少約40％、甚至更優(yōu)選減少至少約60％且更優(yōu)選減少至少約80％)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)試驗(yàn)以測(cè)定這類癥狀和/或作用的減少。本領(lǐng)域中任何公認(rèn)的能夠測(cè)定這類參數(shù)的試驗(yàn)均作為組成部分包括在本發(fā)明中。
術(shù)語″動(dòng)物″包括任何帶有腺苷受體的生物體。動(dòng)物的實(shí)例包括酵母、哺乳動(dòng)物、爬行動(dòng)物和鳥類。還包括轉(zhuǎn)基因動(dòng)物。
術(shù)語″哺乳動(dòng)物″是本領(lǐng)域中公知的且用以包括動(dòng)物、更優(yōu)選溫血?jiǎng)游铩⒆顑?yōu)選牛、綿羊、豬、馬、狗、貓、大鼠，小鼠和人。易感與肥胖相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物作為組成部分包括在本發(fā)明中。
術(shù)語″烷基″指的是飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基，環(huán)烷基(脂環(huán)的)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其主鏈上帶有30個(gè)或30個(gè)以下碳原子(例如直鏈為C1-C30，支鏈為C3-C30)且更優(yōu)選20個(gè)或20個(gè)以下碳原子。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有4-10個(gè)碳原子且更優(yōu)選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有5、6或7個(gè)碳。
術(shù)語″取代的烷基″指的是帶有取代了烴主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳上的氫的取代基的烷基部分。這類取代基可以包括例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯類、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，如果適宜，那么烴鏈上取代的部分自身可以被取代。環(huán)烷基可以進(jìn)一步被例如上述取代基取代?！逋榛蓟宀糠譃楸环蓟?例如苯甲基(芐基))取代的烷基。術(shù)語″烷基″還包括在長(zhǎng)度和可能的取代方面與上述烷基類似、但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵的不飽和脂族基。
本文所用的術(shù)語″芳基″指的是芳基基團(tuán)，包括可以包括0-4個(gè)雜原子的5-和6-元單環(huán)芳基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。芳基還包括多環(huán)稠合的芳基，諸如萘基、喹啉基、吲哚基等。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)上含有雜原子的芳基也稱作″芳基雜環(huán)″、″雜芳基″或″雜芳族化合物″。芳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置上被諸如上述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯類、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。芳基還可以與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連成多環(huán)(例如1，2，3，4-四氫化萘)。
術(shù)語″鏈烯基″和″炔基″指的是在長(zhǎng)度和可能的取代方面與上述烷基類似、但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵的不飽和脂族基。例如，本發(fā)明關(guān)注氰基和炔丙基。
除非對(duì)碳原子數(shù)另有說明，本文所用的″低級(jí)烷基″指的是如上述所定義、但在其主鏈結(jié)構(gòu)上含有1-10個(gè)碳、更優(yōu)選1-6個(gè)碳、甚至更優(yōu)選在其主鏈結(jié)構(gòu)上含有1-3個(gè)碳原子的烷基。同樣″低級(jí)鏈烯基″和″低級(jí)炔基″帶有相似的鏈長(zhǎng)。
術(shù)語″烷氧基烷基″、″聚氨基烷基″和″硫代烷氧基烷基(thioalkoxyalkyl)″指的是進(jìn)一步包括取代烴主鏈上的一個(gè)或多個(gè)碳的氧、氮或硫原子、例如氧、氮或硫原子的如上所述的烷基。
術(shù)語″多環(huán)基″或″多環(huán)基團(tuán)″指的是兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)的基團(tuán)，其中兩個(gè)或多個(gè)原子是兩個(gè)鄰接環(huán)所共有的，例如所述的環(huán)為″稠環(huán)″。通過非相鄰原子連接的環(huán)稱作″橋″環(huán)。多環(huán)中的每一個(gè)環(huán)可以被如上所述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、硫氫基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯類、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基、烷基芳基或芳族或雜芳族部分。
本文所用的術(shù)語″雜原子″指的是除了碳或氫以外的任意元素的原子。優(yōu)選的雜原子為氮、氧、硫和磷。
本文所用的術(shù)語″雜環(huán)″或″雜環(huán)系″用以指飽和或部分不飽和的穩(wěn)定的5、6或7-元單環(huán)或7、8、9、10或11-元二環(huán)雜環(huán)。
術(shù)語″碳環(huán)基″或″雜環(huán)基″進(jìn)一步包括螺環(huán)化合物，它表示其中的兩個(gè)環(huán)共用一個(gè)原子且該原子可以為碳或雜原子的二環(huán)化合物。
術(shù)語″氨基酸″包括在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的天然和非天然出現(xiàn)的氨基酸，諸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。氨基酸類似物包括帶有延長(zhǎng)或縮短側(cè)鏈或含有適宜官能基的可變側(cè)鏈的氨基酸。當(dāng)氨基酸的結(jié)構(gòu)允許立體異構(gòu)型時(shí)，氨基酸還包括氨基酸的D和L立體異構(gòu)型。術(shù)語″二肽″包括兩個(gè)或多個(gè)彼此連接的氨基酸。優(yōu)選二肽類為通過肽鍵連接的兩個(gè)氨基酸。特別優(yōu)選的二肽類包括例如丙氨酸-丙氨酸和甘氨酸-丙氨酸。
注意到本發(fā)明某些化合物的結(jié)構(gòu)包括不對(duì)稱碳原子且由此可以作為外消旋物和外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物和各個(gè)非對(duì)映體存在。顯然這些化合物的所有這類異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明中。每個(gè)產(chǎn)生立體的碳均可以具有R或S構(gòu)型。由此應(yīng)理解除非另有說明，因這類不對(duì)稱產(chǎn)生的異構(gòu)體(例如所有的對(duì)映體和非對(duì)映體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)?？梢酝ㄟ^傳統(tǒng)的分離技術(shù)和通過立體化學(xué)控制合成得到基本上純的這類異構(gòu)體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療哺乳動(dòng)物肥胖和與肥胖相關(guān)的疾病的藥物組合物。該藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明化合物和藥物上可接受的載體。應(yīng)理解包括下述的所有化合物均用于治療。進(jìn)一步應(yīng)理解本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用或與其它治療化合物、諸如抗生素、消炎藥或抗癌藥聯(lián)用。
術(shù)語″抗生素″是本領(lǐng)域中公知的且用以包括那些通過培養(yǎng)微生物所產(chǎn)生的物質(zhì)及其合成衍生物，它們消除或抑制病原體生長(zhǎng)且對(duì)病原體具有選擇性的毒性，而對(duì)感染的宿主受試者產(chǎn)生最低的或者完全沒有有害作用。抗生素的合適的實(shí)例包括、但不限于氨基糖苷類、頭孢菌素類、氯霉素類、梭鏈孢酸類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、多粘菌素類、四環(huán)素類和鏈霉素類的主要種類。
術(shù)語″消炎藥″是本領(lǐng)域中公知的且用以包括那些對(duì)身體機(jī)制起作用而不直接拮抗炎癥病原體的活性劑，諸如糖皮質(zhì)激素、阿司匹林、布洛芬、NSAIDS等。
術(shù)語″抗癌藥″是本領(lǐng)域中公知的且用以包括那些減少、根除或預(yù)防癌細(xì)胞生長(zhǎng)、而優(yōu)選不會(huì)對(duì)其它生理功能產(chǎn)生不良影響的活性劑。有代表性的實(shí)例包括順鉑和環(huán)磷酰胺。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物作為藥物對(duì)人和哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，可以給予它們本身或作為含有例如0.1-99.5％(更優(yōu)選0.5-90％)活性組分與藥物上可接受載體的藥物組合物的形式給藥。
本文所用的術(shù)語″藥物上可接受的載體″指的是藥物上可接受的物質(zhì)、組合物或賦形劑，諸如液體或固體添加劑、稀釋劑、溶劑或包囊材料，它們參與將本發(fā)明的化合物攜帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至它可以發(fā)揮作用的受試者體內(nèi)或攜帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至受試者。一般來說，這類化合物從身體的一個(gè)器官或部分被攜帶或轉(zhuǎn)運(yùn)至身體的另一個(gè)器官或部分。每一種載體在與制劑的其它組分相容和對(duì)患者無害的方面必須是″可接受的″?？梢杂米魉幬锷峡山邮艿妮d體的物質(zhì)的某些實(shí)例包括糖類，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；油，諸如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；乙二醇類，諸如丙二醇；多元醇類，諸如甘油。山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和肉桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；不含致熱原的水；等滲鹽水；林格液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和藥物制劑中使用的其它無毒性相容物質(zhì)。
如上所述，本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方案可以含有堿性官能基，諸如氨基或烷基氨基且由此能夠與藥物上可接受的酸形成藥物上可接受的鹽。術(shù)語″藥物上可接受的鹽″在這方面指的是本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒性的無機(jī)和有機(jī)酸加成的鹽?？梢栽谧罱K分離和純化本發(fā)明化合物的過程中在原位或通過單獨(dú)使本發(fā)明游離堿形式的純化化合物與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽來制備這些鹽。有代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和十二烷基硫酸鹽等。(例如，參見Berge等(1977)“藥用鹽”(Pharmaceutical Salts)-《藥物科學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)661-19)。
在其它情況中，本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)酸性官能基且由此能夠與藥物上可接受的鹽形成藥物上可接受的鹽。術(shù)語″藥物上可接受的鹽″在這些情況中指的是本發(fā)明化合物相對(duì)無毒性的有機(jī)和無機(jī)堿加成的鹽。同樣可以在最終分離和純化本發(fā)明化合物的過程中在原位或通過單獨(dú)使本發(fā)明游離酸形式的純化化合物與適宜堿、諸如藥物上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或與藥物上可接受的有機(jī)伯胺、仲胺或叔胺反應(yīng)并分離由此形成的鹽來制備這些鹽。有代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的鹽。用于形成堿加成的鹽的有代表性的有機(jī)胺類包括乙胺、二乙胺、乙二胺、二乙醇胺、哌嗪等。
術(shù)語″藥物上可接受的酯類″指的是本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒性的酯化產(chǎn)物?？梢栽谧罱K分離和純化所述化合物的過程中在原位或通過單獨(dú)使游離酸形式的純化化合物或純化化合物的羥基與適宜酯化試劑反應(yīng)來制備這些酯?？梢栽谟写呋瘎┐嬖诘那闆r下通過用醇處理將羧酸類轉(zhuǎn)化成酯類?？梢酝ㄟ^用酯化試劑、諸如烷?；u處理將含有羥基的衍生物轉(zhuǎn)化成酯類。該術(shù)語進(jìn)一步用以包括能夠在生理?xiàng)l件下溶劑化的低級(jí)烴基，例如烷基酯類、甲酯類、乙酯類和丙酯類基。(例如，參見Berge等，文獻(xiàn)同上)。
本發(fā)明進(jìn)一步包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明治療化合物的前體藥物的應(yīng)用(例如，參見R.B.Silverman，1992，“藥物設(shè)計(jì)有機(jī)化學(xué)和藥物作用”(″The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″)，AcademicPress，第8章)。這類前體藥物可以用于改變治療化合物的生物分布(例如使化合物一般不進(jìn)入蛋白酶活性位點(diǎn))或藥動(dòng)學(xué)特性。例如，可以用甲基或乙基使羧酸部分酯化成酯。當(dāng)將該酯對(duì)受試者給藥時(shí)，該酯以酶方式或非酶方式、還原方式或水解方式被裂解而暴露出陰離子部分。可以用裂解而暴露出中間體化合物的部分(例如酰氧基甲酯類)酯化陰離子部分，隨后中間體化合物分解成所述的活性化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，前體藥物為硫酸酯或磺酸酯的還原形式、例如硫醇，它在體內(nèi)被氧化成所述的治療化合物。此外，可以將陰離子部分酯化成在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的部分或被靶器官選擇性吸收的部分?？梢詫?duì)這種酯進(jìn)行選擇以便使治療部分特異性靶向至活性部位，如下對(duì)載體部分中所述。
本發(fā)明的化合物可以包括水溶性前體藥物，它們描述在WO99/33815、1998年3月9日提交且1999年7月8日公開的國際申請(qǐng)PCT/US98/04595中。特別將WO99/33815的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。水溶性前體藥物在體內(nèi)例如通過酯酶催化的水解而被代謝成活性藥物。
在所述組合物中還可以含有濕潤(rùn)劑、乳化劑和潤(rùn)滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、增甜劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
藥物上可接受的抗氧化劑的實(shí)例包括水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁酸化羥基茴香胺(BHA)、丁酸化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發(fā)明的制劑包括那些適合于口服、鼻部、局部、經(jīng)皮、口含、舌下、直腸、陰道和/或非腸道給藥的物質(zhì)。這些制劑可以便利地以單位劑型形式存在且可以通過制藥領(lǐng)域任意眾所周知的方法制備?？梢耘c載體物質(zhì)合并而產(chǎn)生單一劑型的活性組分的量一般為產(chǎn)生治療作用的化合物用量。一般來說，以100％計(jì)，該活性組分用量約占1％-約99％、優(yōu)選約5％-約70％、最優(yōu)選約10％-約30％。
這些制劑或組合物的制備方法包括將本發(fā)明的化合物與載體和任選一種或多種輔助組分混合的步驟。一般來說，可以通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或細(xì)粒固體載體或它們兩者均勻和緊密混合且如果需要然后使產(chǎn)物成形來制備制劑。
適合于口服給藥的本發(fā)明制劑可以為膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、糖錠(使用調(diào)味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉劑、顆?；蛩蚍撬后w溶液或混懸液或水包油或油包水型液體乳劑或酏劑或糖漿劑或軟錠劑(使用惰性基質(zhì)，諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠)和/或口腔洗劑等形式，每種劑型均含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物作為活性組分。還可以將本發(fā)明的化合物制成大丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。
在用于口服給藥的本發(fā)明固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、粉劑、顆粒等)中，將活性組分與一種或多種藥物上可接受的載體混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任意下列物質(zhì)填充劑或增充劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合劑，諸如、例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；濕潤(rùn)劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；溶液緩釋劑，諸如石蠟；吸收促進(jìn)劑，諸如季銨化合物；濕潤(rùn)劑，諸如、例如乙?；己透视蛦斡仓狨?；吸附劑，諸如高嶺土和膨潤(rùn)土；潤(rùn)滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和著色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，藥物組合物還可以包括緩沖劑。還可以使用諸如蔗糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇類等這樣的賦形劑將相似類型的固體組合物制成軟膠囊和硬膠囊。
可以通過任選用一種或多種輔助組分壓制或模制來制備片劑?？梢允褂谜澈蟿?例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備壓制片?？梢酝ㄟ^在適宜的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉狀化合物混合物來制備模制片。
可以任選給本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型、諸如錠劑、膠囊、丸劑和顆粒刻痕或用包衣材料和殼體、諸如腸溶包衣材料和其它制藥領(lǐng)域中公知的包衣材料來制備它們。還可以使用不同比例的提供所需釋放分布的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)和/或微球?qū)⑺鼈兣渲瞥煽墒蛊渲泻械幕钚越M分緩釋或控釋的劑型。例如，通過經(jīng)除菌濾器過濾或通過在使用前立即混入可溶于無菌水或某些其它無菌可注射介質(zhì)的無菌固體組合物形式的殺菌劑來對(duì)這些劑型進(jìn)行滅菌。這些組合物還可以任選含有穩(wěn)定劑且可以為僅釋放活性組分或優(yōu)選在胃腸道中的某些部分以延緩方式釋放活性組分的組合物?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物物質(zhì)和蠟。如果合適，還可以用一種或多種上述賦形劑將活性組分制成包微囊的形式。
用于口服給予本發(fā)明化合物的液體劑型包括藥物上可接受的乳劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性組分外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，諸如例如水或其它溶劑；加溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇類和失水山梨糖醇脂肪酸酯類及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括佐劑，諸如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、增甜劑、調(diào)味劑、著色劑、香料和防腐劑。
除活性化合物外，混懸液中還可以含有懸浮劑，例如乙氧基化的異十八烷醇類、聚氧乙烯山梨糖醇酯類和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯類、微晶纖維素、金屬氫氧化鋁、膨潤(rùn)土、瓊脂和黃蓍膠及其混合物。
可以將用于直腸或陰道給藥用的本發(fā)明藥物組合物制劑制成栓劑，可以通過將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種適宜的無刺激性賦形劑或載體混合來制備這種栓劑，所述的適宜的無刺激性賦形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，它們?cè)谑覝叵聻楣腆w，而在體溫下為液體且由此在直腸或陰道腔內(nèi)熔化并釋放所述的活性化合物。
適合于陰道給藥的本發(fā)明制劑包括含有這類本領(lǐng)域中已知適宜載體的陰道栓、塞子、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑。
適合于局部或經(jīng)皮給予本發(fā)明化合物的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠、溶液、貼劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性化合物與藥物上可接受的載體并與任意可能需要的防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。
所述的軟膏劑、糊劑和凝膠除含有本發(fā)明的活性化合物外還可以含有賦形劑，諸如動(dòng)物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅氧烷、膨潤(rùn)土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
粉劑和噴霧劑除含有本發(fā)明的化合物外還可以含有賦形劑，諸如乳糖、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可以含有常用的拋射劑，諸如氯氟烴類和揮發(fā)性未被取代的烴類，諸如丁烷和丙烷。
經(jīng)皮貼劑具有提供將本發(fā)明化合物以受控方式轉(zhuǎn)運(yùn)至身體的附加優(yōu)點(diǎn)?？梢酝ㄟ^將所述化合物溶于或分散于適宜介質(zhì)中來制備這類劑型。還可以將吸收促進(jìn)劑用于增加化合物通過皮膚的流量。可以通過提供受控膜或?qū)⒒钚曰衔锓稚⒂诰酆衔锘|(zhì)或凝膠中來控制這類流量。
可以加入合適的緩沖系統(tǒng)(例如磷酸鈉、乙酸鈉或硼酸鈉)以便在儲(chǔ)存條件下防止pH漂移。
適合于非腸道給藥的本發(fā)明藥物組合物包括一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種藥物上可接受的無菌等滲水溶液或非水溶液、分散體、混懸液或乳劑或可以恰在使用前再溶解成可注射溶液或分散體的無菌粉末，其中可以含有使所述制劑與接受者血液等滲的抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、溶質(zhì)或懸浮劑或增稠劑。
可以用于本發(fā)明藥物組合物的合適的含水和非水載體的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇類(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適宜的混合物、植物油、諸如橄欖油和可注射的有機(jī)酯類、諸如油酸乙酯。例如，可以通過使用包衣材料、諸如卵磷脂、通過維持分散體的所需顆粒大小且通過使用表面活性劑來維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可以含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。通過包括各種抗菌劑和抗真菌劑、例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保防止微生物的作用。還需要在組合物中包括等滲劑，諸如糖類、氯化鈉等。此外，可以通過包括延緩吸收的試劑、諸如單硬脂酸鋁和明膠來延長(zhǎng)可注射藥物的吸收。
在某些情況中，為了延長(zhǎng)藥物的作用，需要延緩藥物從皮下或肌內(nèi)注射中的吸收?？梢酝ㄟ^使用具有極低水溶性的晶體或賦形劑物質(zhì)的液體混懸液來達(dá)到這一目的。藥物的吸收率取決于其溶出率、隨后取決于晶體大小和晶形。另一方面，通過將藥物溶于或懸浮于油載體中實(shí)現(xiàn)非腸道給藥藥物的緩慢吸收。
通過使本發(fā)明主題的化合物在可生物降解的聚合物、諸如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成微囊基質(zhì)來制各可注射的長(zhǎng)效劑型。隨藥物與聚合物比例和所用特定聚合物的性質(zhì)的不同，藥物釋放速率可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將藥物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備可注射的長(zhǎng)效制劑。
可以通過口服、非腸道、局部或直腸給予本發(fā)明的制劑。當(dāng)然可以通過適合于每種給藥途徑的劑型給予它們。例如，可以給予片劑或膠囊劑型；可以通過經(jīng)注射、輸注或吸入方式進(jìn)行注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏、栓劑等的給藥；用洗劑或軟膏劑進(jìn)行局部給藥；且使用栓劑進(jìn)行直腸給藥。優(yōu)選口服給藥。
本文所用的術(shù)語″非腸道給藥″和″經(jīng)非腸道給予″指的是非腸道內(nèi)和局部給藥外的通常通過注射的給藥方式且包括、但不限于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眼眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、囊下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)和胸骨內(nèi)注射和輸注。
本文所用的術(shù)語″全身給藥″、″經(jīng)全身給予″、″外周給藥″和″經(jīng)外周給予″指的是將化合物、藥物或其它物質(zhì)以非直接給藥入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得它進(jìn)入患者的系統(tǒng)且由此進(jìn)行代謝和其它類似過程，例如皮下給藥。
可以通過任意合適的給藥途徑對(duì)需要治療的人和其它動(dòng)物給予這些化合物，包括經(jīng)口服、經(jīng)鼻部、例如使用噴霧劑、經(jīng)直腸、經(jīng)陰道內(nèi)、經(jīng)非腸道、經(jīng)腦池內(nèi)和經(jīng)局部、例如使用粉劑、軟膏劑或滴劑、包括經(jīng)口含和舌下。
不考慮選擇的給藥途徑，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法將以適當(dāng)水化形式和/或本發(fā)明藥物組合物形式使用的本發(fā)明化合物配制成藥物上可接受的劑型。
本發(fā)明藥物組合物中活性組分的實(shí)際劑量水平可以改變以獲得有效達(dá)到對(duì)特定患者所需治療反應(yīng)的活性組分用量、組成和給藥方式，但對(duì)患者沒有毒性。
所選擇的劑量水平取決于各種因素，包括所用的本發(fā)明特定化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時(shí)間、治療時(shí)間期限、與所用特定化合物聯(lián)用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、所治療患者的年齡、性別、體重、病情、一般健康情況和現(xiàn)有病史等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的因素。
具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的臨床醫(yī)師或獸醫(yī)易于確定所需藥物組合物的有效量并開據(jù)其處方。例如，臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以在開始使用低于實(shí)現(xiàn)所需治療作用所要求水平的藥物組合物中所用本發(fā)明化合物的劑量并將該劑量逐步增加至實(shí)現(xiàn)所需作用的劑量。
一般來說，本發(fā)明化合物的合適的每日劑量為有效產(chǎn)生治療作用的最低劑量的化合物用量。這類有效劑量一般取決于上述因素。當(dāng)用于指定的止痛作用時(shí)，本發(fā)明化合物對(duì)患者的靜脈內(nèi)和皮下劑量一般在約0.0001-約200mg/千克體重/天、更優(yōu)選約O.01-約150mg/kg/天且更優(yōu)選約0.2-約140mg/kg/天。
如果需要，可以將活性化合物的有效每日劑量在全天內(nèi)適當(dāng)?shù)拈g隔分兩次、三次、四次、五次、六次或六次以上的亞劑量以任選以單位劑型分開給藥。
盡管能夠單獨(dú)給予本發(fā)明的化合物，但是優(yōu)選將所述化合物作為藥物組合物形式給藥。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動(dòng)物肥胖或與肥胖相關(guān)的疾病的包裝的藥物組合物。包裝的藥物組合物包括裝有治療有效量的本發(fā)明至少一種化合物的容器和化合物治療哺乳動(dòng)物肥胖或與肥胖相關(guān)的疾病的使用說明書。
現(xiàn)在在權(quán)利要求中更具體地描述和指出本發(fā)明的特征和具體內(nèi)容。應(yīng)理解本發(fā)明的特定實(shí)施方案是作為舉例說明而非限定本發(fā)明的目的出現(xiàn)。本發(fā)明的主要特征可以在不脫離本發(fā)明的范圍的不同的實(shí)施方案中使用。
進(jìn)一步通過下列實(shí)施例來舉例說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不應(yīng)以任何方式起進(jìn)一步限定的作用。將本申請(qǐng)全文中引述、包括背景技術(shù)部分參考的全部參考文獻(xiàn)、未審專利申請(qǐng)和公開專利申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文作為參考。應(yīng)理解全部實(shí)施例中所用的模型均為可接受的模型且在這些模型中證實(shí)的功效可以作為對(duì)人體內(nèi)功效的預(yù)測(cè)。
從下面的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)內(nèi)容中可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解所述的具體方法和結(jié)果僅作為對(duì)下文權(quán)利要求中更完整描述的本發(fā)明的舉例說明。
如果實(shí)施例中的化合物出現(xiàn)在上表中，則用整數(shù)標(biāo)記該化合物；如果沒有出現(xiàn)在上表中，則作為X.Y出現(xiàn)，其中X為實(shí)施例序號(hào)而Y是每一實(shí)施例中以1起始的指數(shù)。
實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)所有要求無水條件的非水反應(yīng)均在氮?dú)?N2)的正壓力下和烘箱干燥的已經(jīng)在N2中冷卻的玻璃儀器中進(jìn)行。用于無水反應(yīng)的所有溶劑均購自Aldrich。除去溶劑指的是在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空蒸發(fā)、隨后抽真空至樣品恒重(＜0.1mmHg)。用于色譜法的溶劑是商購的HPLC級(jí)。所用的全部試劑均為American Chemical Society(ACS)認(rèn)可的等級(jí)或更好。將空氣敏感性試劑在干燥的N2環(huán)境中操作。
如果可能，所有的反應(yīng)后進(jìn)行薄層色譜(TLC)并使用UV熒光、3％KMn04(水)染色和/或十二磷鉬酸顯色。商品薄層和制備型薄層色譜板分別為來自J.T.Baker的Si250F和Si500F。使用來自J.T.Baker的40μm′Baker′硅膠進(jìn)行急驟色譜。以體積比列出了全部溶劑混合物。
熔點(diǎn)未校準(zhǔn)且使用應(yīng)用開放式毛細(xì)管的Mel-Temp II(LaboratoryDevices，USA)測(cè)定。使用Platform 2 Micromass儀記錄質(zhì)譜(MS)。使用Varian200儀在特定溶劑中以四甲基硅烷(TMS)作為1H NMR的內(nèi)標(biāo)測(cè)定核磁共振(NMR)光譜。就13C NMR光譜而言，將氘代溶劑峰用作相對(duì)于TMS設(shè)定的位置的參比。
LCMS法方法A＝LC1法；方法B＝極性法；方法C＝極性_短法；方法D＝強(qiáng)_非極性一般步驟酰胺類/酯類a.途經(jīng)A.使用公知方案合成氨基噻吩(McKibben，B.P.，Cartwell，C.H.，Castelhano，A.L.《四面體通訊》(Tetrahedron lett.)1999，40，5471-5474)。使用三氟乙酐進(jìn)行酰胺保護(hù)，隨后進(jìn)行TFA脫保護(hù)并用碳酸鈉處理，從而得到氨基酸。嘗試用TFA脫保護(hù)(沒有酰胺保護(hù))產(chǎn)生脫羧。使所述氨基酸與?；群吐燃姿狨ヮ惙磻?yīng)而得到中等產(chǎn)率的噻吩并噁嗪酮類(合成方案1)。
合成方案1 b.途經(jīng)B.一般來說，使t-Bu保護(hù)的氨基酸直接與氯甲酸酯或異氰酸酯反應(yīng)，隨后對(duì)t-Bu酯進(jìn)行TFA脫保護(hù)并用亞硫酰氯處理而得到較高產(chǎn)率的相應(yīng)噻吩并噁嗪酮類(合成方案2)
合成方案2 通過在噻吩形成前用各種醇類對(duì)乙酰乙酸甲酯進(jìn)行酯交換或者該二酯的芐基脫保護(hù)，隨后與各種醇類和胺類的EDC偶聯(lián)而分別得到酯類或酰胺類來進(jìn)行5-位上的衍生化。
實(shí)施例1氨基-噻吩形成的一般步驟 5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯。(1.1)向乙酰乙酸芐酯(20.0g，104.1mmol)、氰基乙酸叔丁酯(14.7g，104.1mmol)、硫(3.5g，109.3mmol)和吡啶(120ml)的混懸液中逐滴加入二乙胺。2天后，在減壓條件下下濃縮該黑色溶液、溶于Et2O并通過硅膠過濾。然后濃縮洗脫液。進(jìn)行色譜(硅膠，7∶1己烷/EtOAc)得到25.58g(71％)橙色油狀物，它靜置緩慢結(jié)晶1H NMR(CDCl3)1.58(s，9H)，2.70(s，3H)，5.27(s，2H)，7.38(m，5H)。1H NMR與公開的數(shù)據(jù)一致。
5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-庚酯4-叔丁酯。(1.2)使用與制備5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯相同的方法。因此，使氰基乙酸叔丁酯(10.3mL，72.0mmol)、乙酰乙酸庚酯(13.7g，68.0mol)和硫(4.4g，0.14mol)在吡啶(80mL)中環(huán)化，同時(shí)加入二乙胺(7.1mL，68.0mmol)而在進(jìn)行柱色譜后得到18.4g噻吩(76％)的油狀物(10∶1；己烷∶EtOAc)1HNMR(CDCl3)δ 6.47(bs，2H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.50(m，2H)，1.57(s，9H)，1.30(bs，8H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。

5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯4-叔丁酯。(1.3)使用與制備5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯相同的方法。因此，使氰基乙酸叔丁酯(6.2mL，43.0mmol)、乙酰乙酸辛酯(8.5g，41.0mmol)和硫(2.6g，82.0mmol)在吡啶(50mL)中環(huán)化，同時(shí)加入二乙胺(4.3mL，41.0mmol)而在進(jìn)行柱色譜后得到10.3g噻吩(68％)的油狀物(10∶1；己烷∶EtOAc)1HNMR(CDCl3)δ 6.63(s，2H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.63(s，3H)，1.72-1.50(m，2H)，1.52(s，9H)，1.22(bs，10H)，0.83(t，3H，J＝6.8Hz)。13CNMR(CDCl3)δ165.9，165.4，163.0，147.9，109.6，108.0，81.0，64.4，31.7，29.1，28.6，28.4，25.9，22.5，16.2，14.0。
實(shí)施例2由氯甲酸酯和氨基酸環(huán)化的一般步驟 2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(6)向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯(1.00g，3.43mmol)在吡啶(20mL)中的攪拌溶液中加入氯甲酸十二烷基酯(2.80mL，2.56g，10.3mol)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后在減壓條件下除去溶劑。通過柱色譜法純化產(chǎn)物(10∶1；己烷∶EtOAc)而得到169mg(10％)的固體1HNMR(CDCl3)δ 7.60-7.25(m，5H)，5.35(s，2H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，2.87(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.40-1.00(m，18H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。MS(EI)486.4(m++H)。

5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(5)使用與制備2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法1H NMR(CDCl3)δ 7.53-7.25(m，5H)，5.33(s，2H)，4.44(t，2H，J＝6.6Hz)，2.83(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.26(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
2-十六烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(7)使用與制備2-十六烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法1H NMR(CDCl3)δ 7.50-7.25(m，5H)，5.34(s，2H)，4.44(t，2H，J＝6.6Hz)，2.83(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.26(bs，2H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
實(shí)施例3由?；群桶被岘h(huán)化的一般步驟 2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(1)向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯(200mg，0.69mmol)在吡啶(5mL)中的攪拌溶液中加入辛?；?352μL，2.56g，10.3mol)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌0.5小時(shí)，然后將其溫至RT并攪拌3.5小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑。用EtOAc稀釋該混合物、用H2O洗滌。干燥有機(jī)部分(MgSO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化產(chǎn)物(9∶1；己烷∶EtOAc)而得到48mg(18％)的固體)1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.48(m，5H)，5.35(s，2H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.90-1.70(m，2H)，1.45-1.20(m，8H)，0.98-0.80(m，3H)。
5-甲基-4-氧代-2-十五烷基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(3)使用與制備2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法。因此，使用十六酰基氯(476μL，2.06mmol)環(huán)化而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到56mg油狀產(chǎn)物(16％)1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.55(m，5H)，5.35(s，2H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00-1.70(m，2H)，1.50-1.0(m，24H)，1.00-0.90(m，3H)。
2-十一烷基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(2)使用與制備2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法。因此，使用十二?；?476μL，2.06mmol)環(huán)化而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到77mg油狀產(chǎn)物(16％)1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.50(m，5H)，5.35(s，2H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.90-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，16H)，1.00-0.90(m，3H)。
實(shí)施例4用二酯的氯甲酸酯?；囊话悴襟E
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯。(4.1)向5-氨基-3-甲氧基甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(1.16g，3.06mmol)在吡啶(15mL)中的攪拌溶液中加入氯甲酸辛酯(0.9mL，886mg，4.6mol)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在減壓條件下除去溶劑。通過柱色譜法純化產(chǎn)物(10∶1；己烷∶EtOAc)而得到1.27g(78％)的固體1H NMR(CDCl3)δ 10.51(s，1H)，7.32(m，5H)，5.12(s，2H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)，1.68(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.45(s，9H)，1.44-1.21(m，10H)，0.89(t，3H，J＝5.8Hz)。MS(EI)533.9(m+)。
3-甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.2)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯相同的方法。因此，用氯甲酸辛酯(0.171mL，168mg，0.87mmol)?；谶M(jìn)行柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到80mg固體(26％)1HNMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.40(m，4H)，1.57(s，9H)，1.42-1.08(m，20H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)526.0(m+)。
3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯。(4.3)
向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-庚酯4-叔丁酯(5.0g，14.0mmol)和DBU(5.3mL，5.4g，35.0mmol)在CH2Cl2(100mL)的攪拌溶液中加入氯甲酸庚酯(5.0ml，5.0g，28.0mol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌20小時(shí)且然后在減壓條件下除去溶劑。通過柱色譜法純化產(chǎn)物(9∶1；己烷∶EtOAc)而得到3.1g(45％)固體1H NMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.40(m，4H)，1.57(s，9H)，1.42-1.08(m，16H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-芐氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.4)使用與制備3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，用氯甲酸芐酯(0.154mL，185mg，1.1mmol)酰化而在柱色譜(10∶1；己烷∶EtOAc)后得到138mg固體(52％)Mp65.0-66.0℃；1H NMR(CDCl3)δ10.97(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，5.28(d，2H，J＝4.8Hz)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.72(s，3H)，1.80-1.55(m，2H)，1.58(s，9H)，1.28(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸乙酯。(4.5)使用與制備3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，使用氯甲酸辛酯(1.06mL，1.04g，5.4mmol)?；谥V(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到254mg油狀物(28％)1H NMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，6.31(s，1H)，4.34(q，2H，J＝6.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.6Hz).2.34(s，3H)，1.67(bs，2H)，1.37(五重峰，3H，J＝6.8Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)341.9(m+)。
5-異丙氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.6)使用與制備3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，使用氯甲酸異丙酯在甲苯(0.54mL，0.54mmol)中?；谥V(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到117mg固體(95％)1H NMR(CDCl3)δ10.82(s，1H)，5.30(s，1H)，5.08(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.73(s，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.60(s，9H)，1.34(d，6H，J＝6.2Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-異丁氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.7)使用與制備3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，使用氯甲酸異丁酯(0.07mL，74.0mg，0.54mmol)?；谥V(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到98mg固體(77％)1H NMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，4.04(d，2H，J＝6.6Hz)，2.73(s，3H)，2.02(九重峰，1H，J＝6.6Hz)，1.80-1.50(m，2H)，1.06(s，9H)，1.28(bs，10H)，1.00(d，6H，J＝6.6Hz)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz)。
實(shí)施例5使用二酯的異氰酸酯?；磻?yīng)的一般步驟 3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(5.1)向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯4-叔丁酯(348mg，0.94mmol)和DBU(0.35mL，360mg，2.4mmol)在CH2Cl2(10mL)的攪拌溶液中加入異氰酸辛酯(0.166mL，146mg，0.94mol)。將該反應(yīng)體系在RT下攪拌16小時(shí)，然后在減壓條件下除去溶劑。通過柱色譜法純化產(chǎn)物(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到431mg固體(87％)Mp92.0-94.0℃；1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.64(s，1H)，5.30(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz).3.29(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，1.90-1.50(m，4H)，1.61(s，9H)，1.28(bs，20H)，0.88(m，H)。MS(EI)525.1(m+)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯4-叔丁酯。(5.2)使用與制備3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用異氰酸辛酯(3.83mL，3.37g，21.7mmol)酰化而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到3.42g固體(38％)Mp119.0-120.0℃；1HNMR(CDCl3)δ11.03(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.03(vt，1H)，3.29(q，2H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.63-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.26(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)502.8(m+)。
3-甲基-5-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯。(5.3)使用與制備3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用異氰酸十四烷基酯(0.33mL，287mg，1.2mmol)?；谥V(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到253mg固體(36％)Mp104.5-106.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.04(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.14(t，1H，J＝6.2Hz)，3.29(q，2H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.25(bs，22H)，0.88(t，3H，J＝6.0Hz)。MS(EI)587.1(m+)。
5-(3-十六烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯。(5.4)使用與制備3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用異氰酸十六烷基酯(0.37mL，321mg，1.2mmol)?；谥V(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到218 mg固體(30％)Mp104.0-105.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.04(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.14(t，1H，J＝6.2Hz)，3.29(q，2H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.25(bs，26H)，0.88(t，3H，J＝6.0Hz)。MS(EI)615.1(m+)。
5-(3-十二烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯。(5.5)使用與制備3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用異氰酸癸酯(0.29mL，254mg，1.2mmol)?；谥V(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到265mg固體(40％)Mp 106.8-108.0℃)。1H NMR(CDCl3)δ11.04(s，1H)，7.45-7.26(m，5H)，5.27(s，2H)，5.24(t，1H，J＝5.6Hz)，3.28(q，2H，J＝6.6Hz)，2.72(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.25(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。
MS(EI)559.0(m+)。
實(shí)施例6C-2上TFA脫保護(hù)的一般步驟 3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]-二甲酸2-芐酯。(6.1)向3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(0.60g，0.11mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的攪拌溶液中加入TFA(1.0mL)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)，然后在減壓條件下除去溶劑得到固體。取不經(jīng)進(jìn)一步純化的產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ11.98(s，1H)，10.09(s，1H)，7.45-7.20(m，5H)，5.14(s，2H).4.22(t，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，1.70(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝5.6Hz)。
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-甲酸2-辛酯。(6.2)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而在柱色譜(5∶1；己烷∶EtOAc)后得到64mg固體(68％)1H NMR(CDCl3)δ10.56(s，1H)，4.27(t，2H，J＝6.5Hz)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，2.81(s，3H)，1.80-1.53(m，4H)，1.50-1.15(m，20H)，0.89(t，3H，J＝6.5Hz)。MS(EI)469.9(m+)。
5-庚氧羰基氨基-3-甲氧基甲基-噻吩-2，4-甲酸2-庚酯。(6.3)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而在與己烷一起研磨后得到2.7g固體(96％)1H NMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，4.26(t，4H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.90-1.58(m，4H)，1.60-1.12(m，16H)，0.89(t，3H，J＝6.6 Hz)。MS(EI)441.9(m+)。
5-芐氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.4)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用Mp148.0-149.5℃；1H NMR(CDCl3)δ10.56(bs，2H)，7.50-7.30(m，5H)，5.30(d，2H，J＝4.8Hz)，4.25(t，2H，J＝6.6Hz)，2.79(s，3H)，1.83-1.60(m，2H)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-異丙氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.5)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化而將其用于下一步Mp152.0-153.0℃；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，5.12(七重峰，1H，J＝6.6Hz)，4.25(t，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，1.73(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.38(d，6H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-異丁氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.6)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ10.53(bs，2H)，4.26(t，2H，J＝6.2Hz)，4.08(d，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，2.06(九重峰，1H，J＝6.6Hz)，1.71(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，1.00(d，6H，J＝6.6Hz)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.7)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ 10.90(bs，2H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.8)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，10.91(bs，2H)，5.30(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz)，3.29(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，1.90-1.50(m，4H)，1.28(bs，20H)，0.88(m，6H)。MS(EI)468.9(m+)。
5-芐基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.9)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ11.16(s，1H)，7.40-7.10(m，5H)，6.19(t，1H，J＝5.4Hz)，4.56(d，2H，J＝5.4Hz)，3.25(q，2H，J＝6.6Hz)，2.63(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.26(bs，10H)，0.86(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)445.9(m+)。
5-二甲基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.10)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ10.89(s，2H)，5.39(t，1H，J＝6.6Hz)，3.27(q，2H，J＝6.6Hz)，3.05(s，6H)，2.28(s，3H)，1.65-1.45(m，2H)，1.26(s，10H)，0.87(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)383.9(m+)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-甲酸2-芐酯。(6.11)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ10.57(s，1H)，7.45-7.25(m，5H)，5.30(s，1H)，4.26(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.72(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.12)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
2-(3-十六烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲?；?噻吩-3-甲酸。(6.13)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用MS(EI)580.2(m+)。
2-(3-十二烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲?；?噻吩-3-甲酸。(6.14)使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用MS(EI)524.1(m+)。
實(shí)施例7附加的TFA脫保護(hù) 3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸。(7.1)向3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯(50.0mg，0.13mmol)在CH2Cl2(1mL)中的攪拌溶液中加入TFA(1mL)。將該反應(yīng)體系在RT下攪拌2小時(shí)且任何在減壓條件下除去溶劑而得到固體。將該產(chǎn)物溶于EtOAc、用飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層、過濾并在減壓條件下濃縮至得到10.0mg固體(22％)1H NMR(CDCl3)δ10.45(bs，1H)，6.27(bs，1H)，5.00(bs，1H)，3.50-3.20(m，2H)，2.37(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.26(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz)。
MS(EI)312.9(m+-COOH)。
實(shí)施例8乙酯水解 4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸。(8.1)向4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(254mg，0.74mmol)在乙醇(2mL)和THF(2mL)中的攪拌溶液中加入LiOH-H2O(31mg，0.74mol)。將該反應(yīng)體系在RT下攪拌5天且然后在減壓條件下除去溶劑而得到固體。將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ6.02(s，1H)，4.07(t，2H，J＝6.6Hz)，2.32(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.27(bs，10H)，0.86(t，3H，J＝6.6Hz)。
實(shí)施例9C-6上氫解的一般步驟 5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(11)向2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(50mg，0.10mmol)在EtOAc(2mL)中的攪拌溶液中加入10％Pd/C(5mg，10wt％)。給該反應(yīng)體系充H2并在RT下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)淤漿通過C鹽墊過濾并在真空中除去溶劑。將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1HNMR(CDCl3)δ4.47(t，2H，J＝6.2Hz)，4.19(bs，1H)，2.85(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.2Hz)，1.27(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)395.4(m+)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.1)使用與制備2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸相同的方法。因此，進(jìn)行氫解而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，5.14(vt，1H)，3.30(q，2H，J＝6.0Hz)，2.71(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.59(s，9H)，1.27(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz).MS(EI)412.8(m+)。
5-(3-十二烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.2)使用與制備2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法。因此，進(jìn)行氫解而得到0.198g(98％)的固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用Mp 187.0-188.5℃；1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，5.21(bs，1H)，3.31(q，2H，J＝5.8Hz)，2.72(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.60(s，9H)，1.26(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)469.0(m+)。

3-甲基-5-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.3)使用與制備2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法。因此，進(jìn)行氫解而得到123mg固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用Mp 176.0-178.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，7.35(t，1H，J＝6.2Hz)，5.20(bs，1H)，3.30(q，2H，J＝6.2Hz)，2.72(s，3H)，1.70-1.45(m，2H)，1.59(s，9H)，1.25(bs，22H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)497.0(m+)。
5-(3-十六烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.4)使用與制備2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法。因此，進(jìn)行氫解而得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用Mp187.5-189.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.07(s，1H)，5.18(bs，1H)，3.29(q，2H，J＝6.2Hz)，2.72(s，3H)，1.70-1.45(m，2H)，1.60(s，9H)，1.25(bs，26H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)525.0(m+)。
實(shí)施例10C-6上酰胺/酯形成的一般步驟 4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.1)向3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯(185mg，0.46mmol)和辛胺(0.112mL，87.3mg，0.69mmol)在CH2Cl2(10mL)中的攪拌溶液中加入EDC(133mg，0.69mmol)和DMAP(2.8mg，0.02mmol)。將該反應(yīng)體系在RT下攪拌16小時(shí)、用H2O、0.5N檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(MgSO4)、過濾并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(9∶1；己烷∶EtOAc)而得到290mg固體(99％)1H NMR(CDCl3)δ10.89(s，1H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.55(s，9H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H)。MS(EI)524.1(m+)。
5-芐基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.2)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與芐胺(0.061mL，60mg，0.56mmol)偶聯(lián)而在柱色譜(95∶5；CHCl3∶MeOH)后得到202mg固體(99％)1H NMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.05(t，1H，J＝5.4Hz)，5.33(t，1H，J＝6.6Hz)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，3.26(q，2H，J＝6.6Hz)，2.63(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.56(s，9H)，1.26(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)502.0(m+)。
5-二甲基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.3)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與40％的二甲胺H2O溶液(0.063mL，0.56mmol)偶聯(lián)而在柱色譜(95∶5；CHCl3∶MeOH)后得到174mg固體(99％)1HNMR(CDCl3)δ10.78(s，1H)，5.39(t，1H，J＝6.6Hz)，3.27(q，2H，J＝6.6Hz)，3.05(s，6H)，2.28(s，3H)，1.65-1.45(m，2H)，1.56(s，9H)，1.26(s，10H)，0.87(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)440.0(m+)。
2-(3-十二烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.4)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與辛胺(0.111mL，87.0mg，0.69mmol)偶聯(lián)而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到205mg固體(81％)1H NMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，5.74(t，1H，J＝5.4Hz)，5.47(t，1H，J＝6.2Hz)，3.32(vsext，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.55(s，9H)，1.26(bs，28H)，0.88(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)580.2(m+)。
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.5)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與辛胺(0.112mL，87.3mg，0.69mmol)偶聯(lián)而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到290mg固體(99％)1H NMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，5.74(t，1H，J＝5.4)，5.44(bs，1H)，3.33(vsext，4H，J＝6.2Hz)，2.61(s，3H)，1.60-1.40(m，4H)，1.56(s，9H)，1.26(bs，32H)，0.88(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)608.1(m+)。

2-(3-十六烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲?；?噻吩-3-甲酸叔-丁酯。(10.6)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與辛胺(0.080mL，62.0mg，0.50mmol)偶聯(lián)而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到195mg固體(93％，自BnOOC)1HNMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，5.73(t，1H，J＝5.4)，5.35(bs，1H)，3.33(vsext，4H，J＝6.2Hz)，2.61(s，3H)，1.65-1.40(m，4H)，1.56(s，9H)，1.26(bs，36H)，0.88(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)636.2(m+)。
2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸己酯(4)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與辛醇(0.125mL，1.50mmol)偶聯(lián)而在制備型TLC(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到20mg固體(21％)1HNMR(CDCl3)δ4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.84(s，3H)，2.87(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00-1.60(m，24H)，1.15-1.60(m，24H)，1.15-0.70(m，6H)。
實(shí)施例11用EDCI環(huán)化的一般步驟 5-甲氧基-2-辛氧基4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(112)向3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯(27mg，0.056mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的攪拌溶液中加入EDC(16.0mg，0.084mmol)和DMAP(2.8mg，0.02mmol)。將該反應(yīng)體系在RT下攪拌16小時(shí)、用H2O和鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(MgSO4)、過濾并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(5∶1；己烷∶EtOAc)而得到7.0g固體(27％)1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，5.16(s，2H)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)，3.89(s，3H)，3.85(s，2H)，1.78(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.50-1.10(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)461.9(m+H+)。
5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(9)使用與制備5-甲氧基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到15mg固體(24％)Mp 58.5-60.2℃；1H NMR(CDCl3)δ4.45(t，2H，J＝6.6Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.80(s，3H)，1.88-1.70(m，4H)，1.29(bs，20H)，0.89(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)451.8(m+)。
實(shí)施例12使用SOCl2環(huán)化的一般步驟 5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯(10)向5-庚氧羰基氨基-3-甲氧基甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-庚酯(2.7g，6.1mmol)在吡啶(65mL)中的攪拌溶液中加入亞硫酰氯(0.88mL，1.4g，12.0mol)。將該反應(yīng)體系在RT下攪拌0.5小時(shí)并在真空中濃縮。將殘余物溶于CHCl3、用H2O、0.5N檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥有機(jī)部分(MgSO4)、過濾并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(20∶1；己烷∶EtOAc)而得到2.6g固體(99％)1H NMR(CDCl3)δ4.45(t，2H，J＝6.6Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.80(s，3H)，1.78(dquint，4H，J＝13.2，6.6Hz)，1.58-1.18(bs，16H)，0.90(t，6H，J＝7.0Hz)；13CNMR(CDCl3)δ168.9，162.1，158.3，154.0，144.1，121.4，113.9，71.1，65.4，31.6，31.6，28.8，28.7，28.6，28.2，25.9，25.5，22.5，14.6，14.0；MS(EI)423.9(m+)。
2-芐氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(113)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，環(huán)化而在柱色譜(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到11.0mg固體(10％)1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.30(m，5H)，5.48(s，2H)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，1.75(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
2-異丙氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(12)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到108mg固體(98％)Mp47.5-48.0℃；1H NMR(CDCl3)δ5.31(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.75(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.44(d，6H，J＝6.2Hz)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.4Hz)；MS(EI)381.9(m+)。
2-異丁氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(114)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，環(huán)化而在柱色譜(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到15mg固體(25％)1H NMR(CDCl3)δ4.31(q，2H，J＝6.6Hz)，4023(d，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，2.13(九重峰，1H，J＝6.6Hz)，1.73(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，1.03(d，6H，J＝6.6Hz)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(EI)395.9(m+)。
5-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(23)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到44mg油(20％)1H NMR(CDCl3)δ6.59(s，1H)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(EI)295.9(m+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(18)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(95∶5；CHCl3∶EtOAc)后得到106mg固體(52％，自4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯)Mp152.0-152.8℃；1H NMR(CDCl3)δ5.70(bs，1H)，5.06(bs，1H)，3.42(q，6H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.70-1.42(m，4H)，1.54(s，9H)，1.28(bs，20H)，0.89(t，6H，J＝6.6Hz)；MS(EI)450.5(m+1)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(20)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到229mg固體(67％，自t-Bu酯)1H NMR(CDCl3)δ5.20(bs，1H)，4.26(t，2H，J＝6.6Hz)，3.51-3.40(m，2H)，2.78(s，3H)，1.85-1.48(m，4H)，1.28(bs，20H)，1.00-0.80(m，6H)；MS(EI)451.0(m+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酰胺(21)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，環(huán)化而在柱色譜(95∶5；CHCl3∶MeOH)后得到75.0mg固體(49％，自3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯)1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(m，5H)，6.03(t，1H，J＝5.4Hz)，5.20(bs，1H)，4.62(d，2H，J＝5.4Hz)，3.50-3.30(m，2H)，2.72(s，3H)，1.73-1.43(m，2H)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz).MS(EI)427.9(m+)。

5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二甲酰胺(22)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(1∶1-1∶5；己烷∶EtOAc)后得到17.0mg固體(13％，自3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯)1H NMR(CDCl3)δ5.22(bs，1H)，3.41(q，2H，J＝5.4Hz)，3.08(s，6H)，2.41(s，3H)，1.62(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz)；MS(EI)365.9(m+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(16)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到108mg固體(63％，自3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯)Mp 153.5-154.0℃；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.44(bs，1H)，5.32(s，2H)，3.42(q，2H，J＝6.2Hz)，2.79(s，3H)，1.78-1.50(m，2H)，1.27(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)；MS(EI)428.9(m+)。
2-庚氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(17)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而得到12mg固體1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.32(s，2H)，5.24(bs，1H)，3.42(q，2H，J＝6.2Hz)，2.79(s，3H)，1.78-1.50(m，2H)，1.27(bs，8H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)；MS(EI)414.8(m+)。
2-十二烷基氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(24)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(9∶1-5∶1；己烷∶EtOAc)后得到56mg固體(32％，自2-(3-癸基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔丁酯)Mp137.1-138.0℃；1H NMR(CDCl3)δ5.74(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.42(q，4H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.75-1.45(m，4H)，1.27(bs，28H)，0.89(t，6H，J＝6.0Hz)；MS(EI)506.1(m+)。
5-甲基-4-氧代-2-十四烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(25)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(5∶1；己烷∶EtOAc)后得到25mg固體(19％，自4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯)Mp145.0-145.8℃；1H NMR(CDCl3)δ5.74(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.42(q，4H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.75-1.45(m，4H)，1.27(bs，32H)，0.89(t，6H，J＝6.0Hz)；MS(EI)534.1(m+)。

2-十六烷基氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(26)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(5∶1；己烷∶EtOAc)后得到24mg固體(14％，自2-(3-十六烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔丁酯)Mp146.3-147.0℃；1H NMR(CDCl3)δ5.74(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.42(q，4H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.75-1.45(m，4H)，1.27(bs，36H)，0.89(t，6H，J＝6.0Hz)；MS(EI)562.1(m+)。
5-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧基-苯基氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(19)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化得到固體，使其通過從EtOAc/己烷中重結(jié)晶而得到純化，從而得到25mg固體(24％)1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，7.25-7.45(m，2H)，7.40-6.90(m，5H)，4.27(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.73(dt，2H，J＝6.6Hz)，1.27(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.0Hz)。
2-庚氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(8)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化環(huán)化而在柱色譜(4∶1；己烷∶EtOAc)后得到116mg固體(63％)1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.33(s，2H)，4.44(t，2H，J＝6.2Hz)，1.90-1.70(m，2H)，1.45-1.15(m，10H)，1.00-0.80(m，3H)。
5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(15)使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化而在柱色譜(4∶1；己烷∶EtOAc)后得到44.0mg固體(44％)1H NMR(CDCl3)δ5.90-5.70(m，1H)，4.43(t，2H，J＝6.6Hz)，3.42(q，2H，J＝6.6Hz)，2.72(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.50-1.15(m，20H)，0.95-0.80(m，6H)。
實(shí)施例13氨基甲酸酯/脲中間體4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.1)通過柱色譜法(100％EtOAc)純化該化合物而得到175mg(70％)白色泡沫(70％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.64(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.56(d，2H，J＝5.8Hz)，5.16(t，1H，J＝5.4Hz)，6.17(t，1H，J＝5.8Hz)，7.24(d，2H，J＝5.8Hz)，8.54(d，2H，J＝5.8Hz)，10.94(s，1H)。
4-甲基-5-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.2)(84％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，3.01(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.74(s，2H)，4.95(t，1H，J＝5.4Hz)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，10.75(s，1H)。
5-[乙基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.3)(99％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)，1.25(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.20(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7.0Hz)，3.26(m，4H)，3.80(t，2H，J＝7.0Hz)，5.08(t，1H，J＝5.0Hz)，7.15(m，2H)，7.59(ddd，1H，J＝7.6Hz，J＝7.6Hz，J＝1.4Hz)，8.51(d，1H，J＝4.4Hz)，10.76(s，1H)。
5-(芐氧羰基甲基-氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.4)(95％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.58(brs，11H)，2.56(s，3H)，3.25(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.21(d，2H，J＝5.4Hz)，5.21(s，2H)，5.49(brs，1H)，6.51(t，1H，J＝5.6Hz)，7.36(s，5H)，10.71(s，1H)。
5-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.5)(97％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(brs，3H)，1.27(brs，10H)，1.57(s，11H)，2.30(s，3H)，2.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.29(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.80(m，8H)，4.69(s，2H)，4.87(t，1H，J＝5.6Hz)，6.55(s，1H)，6.60(s，1H)，10.83(s，1H)。
5-(3，4-二甲氧基-芐基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.6)(97％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(brs，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(s，11H)，2.63(s，3H)，3.25(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.86(s，6H)，4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，5.05(t，1H，J＝5.8Hz)，5.95(t，1H，J＝5.0Hz)，6.84(m，3H)，10.90(s，1H)。
5-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.7)(58％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(s，3H)，1.27(brs，10H)，1.57(brs，11H)，2.04(s，3H)，2.60(s，3H)，3.29(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.50(m，4H)，4.90(brs，1H)，6.29(brm，2H)，10.92(s，1H)。
5-[4-(異丙基氨基甲?；?甲基)-哌嗪-1-羰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.8)(61％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(brs，3H)，1.10-1.28(m，16H)，1.56(s，11H)，2.29(s，3H)，2.51(s，4H)，2.99(s，3H)，3.27(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.63(s，4H)，4.10(m，1H)，5.05(brs，1H)，6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，10.79(s，1H)。
3-甲基-5-(3-辛基-硫脲基)-噻吩-2，4-二甲酸叔2-芐酯4-叔丁酯(13.9)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.28(brs，10H)，1.59(m，11H)，2.72(s，3H)，3.47(m，2H)，5.30(s，2H)，6.31(brs，1H)，7.36(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.10)。
使該反應(yīng)體系通過含有乙酸乙酯的硅膠墊而得到13.10，為3.42g(94％的粗產(chǎn)率)的灰白色固體。
5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.11)。白色固體(產(chǎn)率97％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，3H，J＝6.6Hz)，1.24-1.27(m，10H)，1.54(bs，1H)，2.61(s，3H)，3.26(dt，2H，J＝6.4，5.8Hz)，4.54(d，2H，J＝5.4Hz)，5.31(bs，1H)，6.02(t，1H，J＝5.3Hz)，6.27(1H，dd，J＝11.4，3.2Hz)，6.30(d，1H，J＝3.2Hz)，7.34(s，1H)，10.89(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ14.0，16.0，22.6，26.8，28.4，29.1，29.2，29.9，31.7，36.9，40.8，82.3，107.6，110.4，112.9，118.7，140.5，142.3，151.0，152.7，153.6，163.2，166.4。MS(ES+)491.5(M+1)，493.00(M+2)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基-乙基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.12)。白色固體(產(chǎn)率73％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，3H，J＝6.6Hz)，1.21-1.28(m，10H)，1.52(bs，11H)，2.54(s，3H)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz)，3.27(dt，2H，J＝6.4，6.2Hz)，3.61(dt，2H，J＝6.6，6.2Hz)，5.69(bs，1H)，5.92(t，1H，J＝5.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝6.2，5.2Hz)，7.55，(ddd，1H，J＝7.6，1.8，1.8Hz)，8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，8.47(s，1H)，10.81(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ14.0，15.9，22.6，26.8，28.3，29.1，29.2，29.9，31.7，33.0，40.7，40.9，82.2，112.7，118.9，123.5，134.4，136.3，139.9，147.9，150.1，152.6，153.6，163.6，166.3。MS(ES+)516.98(M+1)，518.05(M+2)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.13)。黃色油狀物(產(chǎn)率80％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84(t，3H，J＝6.4Hz)，1.22(bs，12H)，1.53(m，15H)，2.25(s，3H)，2.33-2.52(m，8H)，3.23(dt，2H，J＝6.6，6.4Hz)，3.57(bs，2H)，5.63(bs，1H)，10.73(bs，1H)。MS(ES+)592.07(M+1)，593.13(M+2)。
5-(3-己基-3-甲基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(13.14)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.25-1.32(m，6H)，1.58(s，11H)，2.72(s，3H)，3.04(s，3H)，3.36(t，2H，J＝7.7Hz)，5.26(s，2H)，7.27-7.43(m，5H)，11.53(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ13.9，15.8，22.5，26.3，27.7，28.3，31.4，34.4，49.3，65.8，82.3，113.1，115.2，127.9，128.4，136.1，145.5，153.6，156.6，163.0，166.7。MS(ES+)557(M+68)。
5-[3-(1-丁基-戊基)-脲基]-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(13.15)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，6H，J＝6.6Hz)，1.25-1.31(m，12H)，1.55(s，9H)，2.70(s，3H)，3.58-3.78(m，1H)，5.04(bd，1H，J＝8.8Hz)，5.25(s，2H)，7.27-7.41(m，5H)，10.98(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ13.9，14.0，15.8，22.6，27.7，.28.0，28.1，28.3，35.1，35.6，65.9，82.3，112.8，115.2，127.9，128.4，136.1，145.5，153.1，156.3，163.0，166.4，186.4。MS(ES+)585(M+68)。
5-(3，3-二辛基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(13.16)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.30(m，20H)，1.58(bs，13H)，2.72(s，3H)，3.32(t，4H，J＝7.7Hz)，5.25(s，2H)，7.28-7.43(m，5H)，11.58(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ14.0，15.8，22.6，26.9，28.3，28.5，29.2，29.3，31.8，47.9，65.9，82.3，113.0，115.1，127.9，128.0，128.5，136.1，145.6，153.3，156.7，163.0，166.7。
5-異丁基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-二甲酸叔丁酯(13.17)MS(ES)m/z 467.9[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.83(m，9H)，1.26-1.57(m，20H)，1.87(m，1H，6.6Hz)，2.62(s，3H)，3.16-3.30(m，4H)，5.11(brs，1H)，5.64(m，1H)。
5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-二甲酸叔丁酯(13.18)MS(ES)m/z 481.7[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.83(m，9H)，1.26-1.57(m，23H)，2.62(s，3H)，3.16-3.30(m，4H)，5.11(brs，1H)，5.64(m，1H)。
5-[(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-二甲酸叔丁酯(13.19)MS(ES)m/z 543.87[MH+]。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.20)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與3-(氨甲基)吡啶(31.5mg，0.36mmol)偶聯(lián)而在柱色譜法(EtOAc)后得到86.9mg固體(71％)1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.70-1.45(m，11H)，2.64(s，3H)，3.29(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.68(d，2H，J＝5.8Hz)，4.91(m，1H)，7.02(m，1H)，7.35-7.10(m，1H)，7.65(t，1H，J＝8.0Hz)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz)，10.92(s，1H)；MS
(EI)計(jì)算值502.86；實(shí)驗(yàn)值502.94(MH+)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.21)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與3-(氨甲基)吡啶(31.5mg，0.36mmol)偶聯(lián)而在柱色譜法(EtOAc)后得到93.1mg固體(76％)1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.70-1.45(m，11H)，2.65(s，3H)，3.29(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.57(d，2H，J＝5.6Hz)，4.89(m，1H)，6.05(t，1H，J＝7.0，5.0Hz)，7.68(d，1H，J＝7.0Hz)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz)，8.58(s，1H)，10.92(s，1H)；MS(EI)計(jì)算值502.86；實(shí)驗(yàn)值502.94(MH+)。
5-二丁基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.22)使用與制備4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，與二丁胺(37.6mg，0.36mmol)偶聯(lián)而在柱色譜法(8∶2；己烷∶EtOAc)后得到56.9mg固體(45％)1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，9H)，1.18-1.40(m，14H)，1.45-1.68(m，15H)，2.23(s，3H)，3.20-3.46(m，6H)，5.11(m，1H)，10.74(s，1H)；MS(EI)計(jì)算值523.77；實(shí)驗(yàn)值524.02(MH+)。
5-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.23)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(s，3H)，1.26(brs，11H)，1.56(brs，15H)，2.27(s，3H)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.80(m，2H)，3.27(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.20(m， 2H)，5.06(t，1H，J＝5.2Hz)，7.05-7.30(m，5H)，10.77(s，1H)；MS(ES)570.1(M+1)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-(1-丁基-戊基)酯(13.24)(60％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(s，9H)，1.32(s，18H)，1.60(s，15H)，2.69(s，3H)，3.19(t，2H，J＝6.4Hz)，5.00(p，1H，J＝6Hz)，10.95(s，1H)；MS(ES)539.2(M+1)4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯氧基-丙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.25)(55％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(m，3H)，1.27(m，10H)，1.55(m，11H)，2.07(m，2H)，2.62(s，3H)，3.30(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝7.2Hz)，3.59(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝6.4Hz)，4.07(t，2H，J＝5.6Hz)，4.82(brs，1H)，6.14(brs，1H)，6.95(m，3H)，7.25(m，2H)，10.95(s，1H)；MS(EI)545.95(M)5-(1-丁基-戊基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.26)(92％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，9H)，1.29(m，18H)，1.56(s，11H)，2.61(s，3H)，3.29(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，4.02(brs，1H)，5.04(t，1H，J＝5.6Hz)，5.40(d，1H，J＝8.8Hz)，10.91(s，1H)5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.27)MS(ES+)491.88(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.28)MS(ES+)494.84(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(吡啶-3-基乙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.29)MS(ES+)516.93(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-吡啶-1-基乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.30)MS(ES+)592.04(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.31)MS(ES+)556.94(M+1)。
5-([1，4’]二哌啶基-1’-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.32)MS(ES+)563.01(M+1)。
5-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.33)MS(ES+)519.95(M+1)。
5-二己基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.34)(40％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(s，9H)，1.24(s，22H)，1.56(s，15H)，2.24(s，3H)，3.31(m，6H)，4.83(t，1H，J＝5.2Hz)，10.76(s，1H)；MS(ES)580.21(M+1)5-二辛基氨基甲?；?4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.35)(65％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，9H)，1.23(s，32H)，1.56(s，15H)，2.25(s，3H)，3.31(m，6H)，4.80(t，1H，J＝5.6Hz)，10.77(s，1H)；MS(ES)637.00(M+1)5-環(huán)己基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.36)(75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26(m，16H)，1.56(m，15H)，2.60(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.2Hz)，3.88(m，1H)，4.97(t，1H，J＝5.4Hz)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz)，10.78(s，1H)；MS(ES)494.12(M+1)5-(4-芐基-哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.37)(72％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.26(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.28(s，3H)，2.44(brs，4H)，3.27(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.52(s，2H)，3.60(brs，4H)，4.88(t，1H，J＝5.0Hz)，7.30(brs，5H)，10.78(s，1H)；MS(ES)571.16(M+1)4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.38)。
然后使固體粗品快速通過含有乙酸乙酯的硅膠墊而得到13.38，為3.84g黃褐色固體(98％粗產(chǎn)率)。
5-(3-二甲氨基-丙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.39)。MS(ES+)496.95(M+1)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(13.40).Mp119.0-120.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.03(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.03(vt，1H)，3.29(q，2H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.63-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.26(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz).MS(EI)502.8(m+)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯(13.41)Mp92.0-94.0℃；1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.64(s，1H)，5.30(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz)，3.29(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，1.90-1.50(m，4H)，1.61(s，9H)，1.28(bs，10H)，0.88(m，6H).MS(EI)525.1(m+)。
4-甲基-5-辛基氨基甲?；?2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.42)。1HNMR(CDCl3)δ10.89(s，1H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.55(s，9H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H).MS(EI)524.1(m+)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-丁基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.43)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.21-1.43(m，10H)，1.57(s，15H)，2.60(m，5H)，3.24-3.43(m，4H)，5.22(brs，1H)，5.70(t，1H，J＝5.0Hz)，7.25(m，5H)，10.90(s，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯基-丙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.44)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.21-1.45(m，10H)，1.57(s，11H)，1.89(tt，2H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz)，2.65(m，5H)，3.24-3.45(m，4H)，5.14(brs，1H)，5.73(t，1H，J＝5.2Hz)，7.17-7.31(m，5H)，10.90(s，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(2-苯氧基-乙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.45)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.22-1.49(m，10H)，1.56(s，11H)，2.61(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.78(dt，2H，J＝5.2Hz，J＝5.4Hz)，4.09(t，2H，J＝5.2Hz)，5.08(t，1H，J＝5.0Hz)，6.21(t，1H，J＝5.4Hz)，6.29(m，3H)，7.28(m，2H)，10.91(s，1H)。
5-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.46)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.27-1.45(m，10H)，1.57(brs，11H)，2.60(s，3H)，3.24-3.37(m，5H)，3.54(m，4H)，5.05(t，1H，J＝5.2Hz)，6.12(brs，1H)，10.88(s，1H)。
5-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.47)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.21-1.49(m，10H)，1.57(brs，11H)，1.83(tt，2H，J＝5.8Hz，J＝6.2Hz)，2.60(s，3H)，3.24-3.35(m，5H)，3.49(m，4H)，5.13(t，1H，J＝5.6Hz)，6.31(t，1H，J＝5.6Hz)，10.90(s，1H)。
5-((苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.48)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.26-1.43(brs，10H)，1.57(brs，11H)，2.63(s，3H)，3.27(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.44(d，2H，J＝5.6Hz)，4.92(t，1H，J＝5.6Hz)，5.94(s，2H)，6.76(s，2H)，6.81(s，1H)，10.91(s，1H)。
3-甲基-5-(1-甲基庚氧羰基氨基)-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(13.49)淡棕色油狀物，產(chǎn)率為82％，為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例為2∶1)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.35-7.40(m，5H)，6.49(brs，1H)，5.25和5.28(s，2H)，4.70-4.80和4.80-5.05(m，1H)，2.68和2.73(s，3H)，1.50-1.61(m，9H)，1.20-1.40(m，8H)，0.87(m，3H)。
3-甲基-5-[3-(1-甲基庚基)脲基]噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯4-叔丁酯(13.50)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為99％，為兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ11.00(brs，1H)，7.29-7.43(m，5H)，5.24和5.26(s，2H)，4.60和4.68(brs，1H)，3.80-3.95(brs，1H)，3.45-3.90(m，1H)，2.65和2.70(s，3H)，1.55和1.57(s，9H)，1.40-1.50(m，2H)，1.20-1.40(m，8H)，1.17(d，2H，J＝6.6Hz)，1.09(d，1H，J＝6.2Hz)，0.80-0.95(m，3H)。
實(shí)施例14酸中間體
4-甲基-5-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸(14.1)(99％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(m，2H)，2.64(s，3H)，3.28(m，2H)，4.56(d，2H，J＝5.8Hz)，7.24(d，2H，J＝5.8Hz)，8.54(d，2H，J＝5.8Hz)。
4-甲基-5-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.2)(99％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.28(brs，10H)，1.50(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.50(s，3H)，3.04(s，3H)，3.17(brs，2H)，4.74(s，2H)，7.15(m，2H)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)。
5-[乙基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.3)(99％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.85(m，3H)，1.20(brs，13H)，1.49(brs，2H)，2.20(s，3H)，3.19(m，4H)，3.41(m，2H)，3.83(brs，2H)，7.38(m，2H)，7.84(t，1H，J＝7.2Hz)，8.49(d，1H，J＝3.6Hz)。
5-(芐氧羰基甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.4)(99％)。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.28(brs，10H)，1.50(brs，2H)，2.57(s，3H)，3.18(m，2H)，4.09(s，2H)，7.31(brs，2H)。
3-甲基-5-(3-辛基-硫脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯(14.5)。(99％)1HNMR(CD3OD，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.29(brs，10H)，1.61(brs，2H)，2.74(s，3H)，3.48(brs，2H)，5.29(s，2H)，7.38(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.6)將噻吩(3.42g，6.8mmol)溶于40mLCH2Cl2。緩慢加入三氟乙酸(10mL)并將該反應(yīng)體系在rt下攪拌4小時(shí)。在真空中濃縮該反應(yīng)體系。將殘余物溶于甲醇并加入飽和NaHCO3至pH～7。將該溶液在真空中濃縮且然后懸浮于熱乙酸乙酯中。過濾不溶性鹽并在真空中濃縮濾液而得到14.6的2.19g黃褐色固體(72％粗產(chǎn)率)。
5-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基甲?；鵠-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.7)白色固體(產(chǎn)率73％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.90(t，3H，J＝6.4Hz)，1.30-1.39(m，10H)，1.50-1.60(m，2H)，2.56(s，3H)，3.20(t，2H，J＝6.9Hz)，4.49(s，2H)，6.27(1H，d，J＝3.0Hz)，6.35(dd，1H，J＝3.2，1.8Hz)，7.34(d，1H，J＝1.8Hz)。MS(ES+)435.76(M+1)，436.66(M+2)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.8)淡粉紅色固體(產(chǎn)率100％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.90(t，3H，J＝9.9Hz)，1.32(bs，10H)，1.51-1.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.96(t，2H，J＝7.0Hz)，3.20(t，2H，J＝6.7Hz)，3.59(t，2H，J＝7.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝4.8Hz)，8.46(s，1H)。MS(ES-)。458.92(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸(14.9)桃色固體(產(chǎn)率80％)MS(ES-)534.04(M-1)。
5-(3-己基-3-甲基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯(14.10)淡粉紅色固體(產(chǎn)率100％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.25-1.31(m，6H)，1.58-1.62(m，2H)，2.78(s，3H)，3.05(s，3H)，3.36(t，2H，J＝7.5Hz)，5.29(s，2H)，7.29-7.44(m，5H)，10.39(bs，1H)，11.18(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ13.9，15.4，22.4，26.3，27.7，31.4，34.7，49.7，66.4，110.8，116.4，127.9，128.1，128.5，135.7，146.1，153.5，158.6，162.9，171.3。MS(ES+)432.74(M+1)。
5-(3，3-二辛基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯(14.11)淡粉紅色固體(產(chǎn)率84％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.30(m，20H)，1.63(bs，2H)，2.80(s，3H)，3.33(t，4H，J＝7.0Hz)，5.28(s，2H)，7.30-7.43(m，5H)，11.20(s，1 H)，11.92(bs，1H)。
5-異丁基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.12)。MS(ES)m/z 411.8[MH+]。
5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.13)。MS(ES)m/z 425.8[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ□＝1.26-1.57(m，23H)，2.62(s，3H)，3.16-3.30(m，4H)，5.11(brs，1H)，5.64(bs，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.14)用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1HNMR(CDCl3+1滴CD3OD)δ0.86(m，3H)，1.32-1.20(m，10H)，1.60-1.32(m，2H)，2.59(s，3H)，3.22(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.76(s，2H)，7.40-7.15(m，2H)，7.76(t，1H，J＝7.9Hz)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-噻吩-3-甲酸(14.15)
使用與制備3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯相同的方法。因此，使用TFA脫保護(hù)得到固體，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用1H NMR(CDCl3+1滴CD3OD)δ0.82(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.70-1.45(m，2H)，2.02(m，3H)，2.92(m，2H)，4.39(m，1H)，7.11(m，1H)，7.55(m，1H)，8.31(m，1H)，8.49(m，1H)。
5-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.16)(100％)。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.87(s，3H)，1.26(brs，11H)，1.56(brs，6H)，2.27(s，3H)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.90(m，2H)，3.27(t，2H，J＝6.6Hz)，4.20(brs，2H)，7.05-7.30(m，5H)3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-(1-丁基-戊基)酯(14.17)(95％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.89(m，9H)，1.33(m，18H)，1.50-1.70(m，6H)，2.73(s，3H)，3.19(t，2H，J＝6.6Hz)，5.02(m，1H)5-(1-丁基-戊基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.18)(100％).。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，9H)，1.29(m，18H)，1.56(s，6H)，2.52(s，3H)，3.35(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90(brs，1H)4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯氧基-丙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.19)(100％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.89(m，3H)，1.32(s，10H)，1.55(brs，2H)，2.06(tt，2H，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz)，2.55(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.51(t，2H，J＝6.8Hz)，6.90(m，3H)，7.24(m，2H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.20)14.20，110mg黃褐色固體(100％粗產(chǎn)率)。
5-(3-二甲氨基-丙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.21)MS(ES-)438.70(M-1)。
5-[(呋喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.22)MS(ES-)434.03(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(噻唑-2-基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.23)MS(ES-)436.23(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.24)MS(ES-)459.03(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸(14.25)MS(ES-)534.20(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-3-甲酸(14.26)MS(ES-)499.03(M-1)。
5-([1，4′]二哌啶基-1′-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.27)MS(ES-)505.08(M-1)。
5-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.28)MS(ES-)462.09(M-1)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯(14.29)1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，5.14(vt，1H)，3.30(q，2H，J＝6.0Hz)，2.71(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.59(s，9H)，1.27(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)412.8(m+)。
2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(14.30)1HNMR(CDCl3)δ4.47(t，2H，J＝6.2Hz)，4.19(bs，1H)，2.85(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.2Hz)，1.27(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)395.4(m+)。
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.31)1H NMR(CDCl3)δ10.90(bs，2H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H)。
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-芐酯(14.32)1H NMR(CDCl3)δ11.98(s，1H)，10.09(s，1H)，7.45-7.20(m，5H)，5.14(s，2H)，4.22(t，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，1.70(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝5.6Hz)。
5-(4-(異丙基氨基甲酰基-甲基)-哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.33)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.15-1.34(m，16H)，1.56(m，2H)，2.37(s，3H)，3.05-3.49(m，10H)，3.95(m，1H)。
5-((苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.34)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.32-1.45(m，10H)，1.53(m，2H)，2.56(s，3H)，3.19(m，2H)，4.4(d，2H，J＝6.0Hz)，5.91(s，2H)，6.80(m，3H)。
5-(3，4-二甲氧基-芐基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.35)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.31-1.45(m，10H)，1.56(m，2H)，2.56(s，3H)，3.18(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，.4.43(s，2H)，6.89(s，2H)，6.97(s，1H)。
5-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.36)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(m，3H)，1.31-1.45(m，10H)，1.51(brs，2H)，2.31(s，3H)，2.85(t，2H，J＝6.0Hz)，3.18(t，2H，J＝7.0Hz)，3.79(m，8H)，6.71(s，1H)，6.74(s，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-丁基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.37)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.26-1.45(m，10H)，1.59(m，6H)，2.54(s，3H)，2.65(t，2H，J＝7.0Hz)，3.19(m，4H)，7.21(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯基-丙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.38)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(m，3H)，1.25-1.45(m，10H)，1.57(brs，2H)，1.89(tt，2H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz)，2.55(s，3H)，3.17-3.39(m，4H)，7.23(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(2-苯氧基-乙基氨基甲?；?-噻吩-3-甲酸(14.39)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.25-1.41(m，10H)，1.56(brs，2H)，2.56(s，3H)，3.19(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.71(dt，2H，J＝5.2Hz，J＝5.4Hz)，4.12(t，2H，J＝5.2Hz)，6.95(m，3H)，7.25(m，2H)。
5-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.40)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.25-1.43(m，10H)，1.53(m，2H)，2.56(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.37(s，3H)，3.51(m，4H)。
5-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.41)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.27-1.44(m，10H)，1.51(brs，2H)，1.84(tt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，2.56(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.34(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.0Hz)，3.49(t，2H，J＝6.2Hz)。

5-甲基-2-(1-甲基庚氧基)-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]噁嗪-6-甲酸芐酯(14.42)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為32％。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.70(brs，1H)，8.31(brs，2H)，7.29-7.43(m，5H)，5.27(s，2H)，3.45-3.90(m，1H)，2.75(s，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.10-1.40(m，11H)，0.85(t，3H，J＝6.6Hz)。
3-甲基-5-[3-(1-甲基庚基)脲基]噻吩-2，4-二甲酸2-芐酯(14.43)淡棕色固體，產(chǎn)率為99％。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.52(s，1H)，9.00(brs，1H)，7.35-7.39(m，5H)，5.28(s，2H)，4.70-5.05(m，1H)，2.79(s，3H)，1.42-1.62(m，2H)，1.10-1.40(m，8H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)，MS(ES)[M--1]444.96。
5-(4-芐基-哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(37)1H NMR(DMSO，200MHz)δ0.83(brm，3H)，1.18-1.41(brm，12H)，2.26(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.99(dt，2H，J＝5.8Hz，J＝5.8Hz)，3.29(s，2H)，3.43(brm，4H)，7.21-7.41(m，5H)。
實(shí)施例15噻吩并噁嗪酮類
[(5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-羰基)-氨基]-乙酸芐酯(48)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.30(brs，10H)，1.61(m，2H)，2.74(s，3H)，3.42(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝7.0Hz)，4.25(d，2H，J＝5.0Hz)，5.08(brs，1H)，5.23(s，2H)，6.29(brs，1H)，7.37(s，5H) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(55)(15％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.25(brs，10H)，1.55(brs，2H)，2.75(s，3H)，3.38(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.6Hz)，4.60(d，2H，J＝5.8Hz)，6.17(s，1H)，7.24(s，2H)，8.54(d，2H，J＝5，8Hz)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺(49)(20％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.26(brs，10H)，1.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.52(s，3H)，3.06(s，3H)，3.38(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.6Hz)，4.73(s，2H)，5.28(brs，1H)，7.05(d，2H，J＝7.6Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基乙基)-酰胺(51)(58％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(brs，10H)，1.59(m，2H)，2.31(s，3H)，3.10(t，2H，J＝7.0Hz)，3.38(dt，4H，J＝6.2Hz，J＝7.0Hz)，3.84(t，2H，J＝7.6Hz)，5.26(brs，1H)，7.14(m，2H)，7.59(ddd，1H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz)，8.52(d，1H，J＝4.4Hz) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(56)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(brs，3H)，1.27(brs，10H)，1.61(m，2H)，2.82(s，3H)，3.45(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，5.31(s，2H)，5.42(brs，1H)，7.35(m，5H)
2-(己基-甲基-氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(57)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.30(bs，6H)，1.58-1.64(m，2H)，2.77(s，3H)，3.11(s，3H)，3.47-3.50(m，2H)，5.29(s，2H)，7.30-7.44(m，5H)。MS(ES+)414.70(M+1)。
2-(1-丁基-戊氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(59)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，6H，J＝6.4Hz)，1.22-1.40(bs，8H)，1.48-1.66(m，4H)，2.79(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，5.32(s，2H)，5.77(d，J＝8.4Hz)，7.31-7.45(m，5H) 2-二辛氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(60)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.37(m，20H)，1.58-1.64(m，4H)，2.79(s，3H)，3.39-3.53(m，4H)，5.31(s，2H)，7.29-7.45(m，5H)
5-甲基-2-二辛氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪4-酮(53)MS(ES)m/z 517.9[MH+]。1H NMR(CDCl3，200Hz)δ＝0.87-1.59(m，9H)，1.18-1.59(m，14H)，2.54(s，3H)，2.23-2.51(m，4H)，3.34(dt，2H，J＝7Hz)，3.61(m，3H)，5.21(brs，1H) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(52)MS(ES)m/z 417.3[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.18-1.41(m，14H)，2.67(s，3H)，3.43(t，2H，J＝8.4Hz)，4.48(m，2H，J＝5.6Hz)，5.12(brs，1H)，6.02-6.57(m，3H) 5-甲基-2-二辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺(50)MS(ES)m/z 443.5[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.25-1.68(m，14H)，2.60(s，3H)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，3.39(dt，2H，J＝6.6Hz)，5.25(brs，1H)，5.77(s，1H)，7.25(m，2H)，7.61(d，1H，J＝19.4Hz)，8.51(m，1H)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸異丁基-酰胺(54)MS(ES)m/z 393.8[MH+]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.84-0.88(m，20H)，0.95-0.99(d，6H，)，1.41(m，14H)，2.67(s，3H)，3.43(t，2H，J＝8.4Hz)，4.48(m，2H，J＝5.6Hz)，5.12(brs，1H) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(2，2-二甲基-丙基-酰胺(58)MS(ES)m/z 407.86[MH+]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.84-0.93(m，14H)，0.96(s，9H)，2.72(s，3H)，3.24(s，2H)，3.42(m，2H，J＝6.2Hz)，5.12(brs，1H)，5.76(brs，1H) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二丁基-酰胺(36)。
使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，環(huán)化并進(jìn)行柱色譜(7∶3，己烷∶EtOAc)后得到20mg固體(40％，自叔丁酯)1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，9H)，1.18-1.40(m，14H)，1.45-1.68(m，6H)，2.37(s，3H)，3.30-3.46(m，6H)，5.19(brs，1H)；MS(EI)計(jì)算值449.66；實(shí)驗(yàn)值449.95(MH+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺(35)。
使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化并在研磨后得到46mg固體(36.6％，自叔丁酯)1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.42-1.20(m，10H)，1.68-1.45(m，2H)，2.72(s，3H)，3.41(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，5.15(m，1H)，6.07(m，1H)，7.38-7.20(m，1H)，7.700(d，1H，J＝8.6Hz)，8.65-8.52(m，2H)；MS(EI)計(jì)算值428.56；實(shí)驗(yàn)值428.88(MH+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺(34)。
使用與制備5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，進(jìn)行環(huán)化并在研磨后得到46mg固體(36.6％，自叔丁酯)1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.80-1.50(m，2H)，2.79(s，3H)，3.41(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.72(d，2H，J＝4.4Hz)，5.25(m，1H)，7.45-7.18(m，2H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz)，8.55(d，1H，J＝4.6Hz)；MS(EI)計(jì)算值428.56；實(shí)驗(yàn)值428.88(MH+)。
6-(4-芐基-哌啶-1-羰基)-5-甲基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(43)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.27(brs，11H)，1.54-1.70(m，6H)，2.40(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.0Hz)，2.86(m，2H)，3.40(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，4.20(brs，2H)，5.09(s，1H)，7.11-7.35(m，5H)；MS(ES)496.69(M+1)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸1-丁基-戊酯(39)(73％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(s，9H)，1.31(s，18H)，1.61(m，6H)，2.78(s，3H)，3.42(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，5.00-5.20(m，2H)；MS(ES)465.67(M+1) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(1-丁基-戊基)-酰胺(45)(28％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，9H)，1.29(m，18H)，1.56(s，2H)，2.65(s，3H)，3.40(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，4.02(brs，1H)，5.04(brs，1H)，5.40(d，1H，J＝8.8Hz)；MS(ES)464.6(M+1)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(3-苯氧基-丙基)-酰胺(44)(22％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.27(m，10H)，1.55(m，2H)，2.07(m，2H)，2.62(s，3H)，3.40(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝7.2Hz)，3.65(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝6.4Hz)，4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，5.05(brs，1H)，6.30(brs，1H)，6.95(m，3H)，7.25(m，2H)；MS(ES)471.81(M+1) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸環(huán)己基酰(38)(21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(s，3H)，1.26(m，16H)，1.56(m，6H)，2.60(s，3H)，3.40(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.2Hz)，3.88(m，1H)，5.07(brs，1H)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz)；MS(ES)420.12(M+1) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二辛基酰胺(41)(61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(m，9H)，1.25(brs， 30H)，1.58(m，6H)，2.38(s，3H)，3.39(m，6H)，5.12(brs，1H)；MS(ES)562.15(M+1) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二己基酰胺(42)(56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(m，9H)，1.27(brs，22H)，1.56(m，6H)，2.38(s，3H)，3.40(m，6H)，5.05(brs，1H)；MS(ES)506.03(M+1)。
6-(4-芐基-哌嗪-1-羰基)-5-甲基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(40)(67％)。1H NMR(CD3C1，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝5Hz)，1.27(brs，10H)，1.58(brs，2H)，2.40(s，3H)，2.46(t，4H，J＝4.8Hz)，3.39(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.52(s，2H)，3.62(brs，4H)，5.19(brs，1H)，7.30(s，5H)；MS(ES)497.11(M+1) 5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸甲酰胺(31)(70％，灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.25-1.4(m)，1.59-1.65(m)，2.71(s，3H)，2.99(d，3H(J＝5.2))，3.41(q，2H，J＝7Hz)，5.32(bs，1H)，5.76(bs，1H)。MS(ES+)351.93(M+1)，352.99(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸乙酰胺(33)(灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.5Hz)，1.21-1.31(m，13H)，1.59-1.65(m，2H)，2.71(s，3H)，3.36-3.53(m，4H)，5.27(bs，1H)，5.72(bs，1H)。MS(ES+)365.95(M+1)，367.01(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸丁酰胺(32)(灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-1.00(m，6H)，1.28-1.50(m，12H)，1.53-1.63(m，4H)，2.70(s，3H)，3.41-3.43(m，4H)，5.53(bs，1H)，5.78(bs，1H)。MS(ES+)393.98(M+1)，395.05(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸己酰胺(27)(灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88-0.89(m，6H)，1.27-1.32(m，16H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.44(bs，1H)，5.76(bs，1H)。MS(ES+)422.05(M+1)，423.13(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸癸酰胺(28)(灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.88(m，6H)，1.26-1.31(m，24H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.27(bs，1H)，5.73(bs，1H)。MS(ES+)478.08(M+1)，479.10(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸十二烷基酰胺(29)(灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，6H)，1.26-1.31(m，24H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.30(bs，1H)，5.73(bs，1H)。MS(ES+)506.14(M+1)，507.14(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸十六烷基酰胺(30)(灰白色固體)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84-0.91(m，6H)，1.26-1.32(m，34H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.21(bs，1H)，5.72(bs，1H)。MS(ES+)562.19(M+1)，563.22(M+2)。
6-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-5-甲基-2-辛氨基-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-4-酮(65)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.28-1.45(m，10H)，1.62(m，2H)，2.43(s，3H)，2.85(t，2H，J＝5.6Hz)，3.41(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.84(m，8H)，4.69(s，2H)，5.20(brs，1H)，6.56(s，1H)，6.63(s，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基)-酰胺(66)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.28-1.43(m，10H)，1.59(m，2H)，2.71(s，3H)，3.41(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.88(s，6H)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，5.10(brs，1H)，5.96(brs，1H)，6.88(m，3H)。

N-異丙基-2-(4-(5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-羰基)-哌嗪-1-基)-乙酰胺(64)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.28-1.45(m，16H)，1.60(m，2H)，2.41(s，3H)，2.54(m，4H)，3.25(s，2H)，3.40(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.59(m，4H)，4.61(m，1H)，5.08(brs，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-甲基)-酰胺(69)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.27-1.45(m，10H)，1.60(m，2H)，2.71(s，3H)，3.44(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，4.51(d，2H，J＝5.6Hz)，5.08(brs，1H)，5.96(s，3H)，6.79(m，3H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺(70)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.27-1.42(m，10H)，1.60(m，2H)，2.72(s，3H)，3.41(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.84(dt，2H，J＝5.0Hz，J＝5.2Hz)，4.15(t，2H，J＝5.0Hz)，5.08(brs，1H)，6.25(brs，1H)，6.93(m，3H)，7.30(m，2H)。

5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(72)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28-1.45(m，10H)，1.61(m，2H)，2.71(s，3H)，3.93(m，5H)，3.58(m，4H)，5.08(brs，1H)，6.15(brs，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺(73)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28-1.44(m，10H)，1.61(m，2H)，1.87(tt，2H，J＝5.8Hz，J＝6.0Hz)，2.70(s，3H)，3.40(m，5H)，3.57(m，4H)，5.09(brs，1H)，6.77(brs，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(4-苯基-丁基)-酰胺(79)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.28-1.45(m，10H)，1.66(m，6H)，2.69(m，5H)，3.43(m，4H)，5.07(brs，1H)，5.68(brs，1H)，7.20(m，5H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺(80)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.27-1.44(m，10H)，1.58(m，2H)，1.96(tt，2H，J＝7.0Hz，J＝7.4Hz)，2.72(m，5H)，3.43(m，4H)，5.71(brs，1H)，7.22(m，5H)。
5-甲基-2-(1-甲基庚氧基)-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(89)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為22％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.31-7.50(m，5H)，5.34(s，2H)，5.18(tq，1H，J＝6.2，6.2Hz)，2.82(s，3H)，1.58-1.83(m，2H)，1.40(d，3H，J＝6.2Hz)，1.10-1.34(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-甲基-2-(1-甲基庚氨基)-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(71)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為40％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.31-7.43(m，5H)，5.32(s，2H)，5.13(d，1H，J＝6.2Hz)，4.00(m，1H)，2.79(s，3H)，1.42-1.62(m，2H)，1.10-1.40(m，8H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]429.10。
2-(1，3-二辛基-脲基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(13)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.25(m，1H)，7.31-7.43(m，5H)，5.32(s，2H)，3.99(m，2H)，3.35(dt，2H，J＝5.6，5.6Hz)，2.83(s，3H)，1.70-1.5(m，4H)，1.50-1.20(m，20H)，0.87(m，6H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]583.99。
2-(1，3-二庚基-脲基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸芐酯(14)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.25(m，1H)，7.31-7.43(m，5H)，5.32(s，2H)，3.99(m，2H)，3.35(dt，2H，J＝5.6，5.6Hz)，2.83(s，3H)，1.70-1.5(m，4H)，1.50-1.20(m，16H)，0.87(m，6H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]557.97。
5-甲基-3-辛基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮-6-甲酸辛酰胺(47)將化合物18(100mg，0.22mmo1)溶于1.8mL無水乙醇。加入乙醇鈉(21wt％的乙醇溶液，1.1mL，2.9mmol)并將該溶液回流1小時(shí)。一旦冷卻至室溫，則將該溶液傾入10mL的1N HCl溶液。過濾所得沉淀而得到47(116mg)，為灰白色固體(產(chǎn)率100％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，6H)，1.27-1.32(m，20H)，1.54-1.70(m，4H)，2.78(s，3H)，3.44(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，3.97(t，2H，J＝7.7Hz)，5.86(t，1H，J＝5.4Hz)，10.39(s，1H)。
實(shí)施例16羧酸還原的步驟5-羥甲基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(2)將3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸叔丁酯(1.0g，2.40mmol)溶于25mL的CH2Cl2和25mL的DMF。加入亞硫酰氯在CH2Cl2(1.2mL，2.4mmol)中的2M溶液并將該反應(yīng)體系攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)體系旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到白色固體，將其溶于20mL二噁烷。加入硼氫化鈉(910mg，24.0mmol)并將該反應(yīng)體系攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)體系傾入100mL H2O并用EtOAc提取。用1N HCl(水溶液)、H2O洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥并將溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。使殘余物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶而得到600mg標(biāo)題化合物(62％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.26(brs，10H)，1.57(brs，11H)，2.30(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2，6.6Hz)，4.64(s，2H)，4.74(t，2H，J＝5.6Hz)，10.77(s，1H)。
合成方案3
實(shí)施例17醛中間體就合成非商品醛類17.1-17.4的一般步驟，參見Yoshisuke，Tsuda等《藥物化學(xué)簡(jiǎn)報(bào)》(Chem.Pharm.Bull.)1991，39(1)，18-22。
4-苯基-丁醛(17.1)澄清液體(860mg，產(chǎn)率87％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.99(tt，2H，J＝7.8，7.4Hz)，2.45(dt，2H，J＝7.0，1.2Hz)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，7.26(m，5H)，9.76(t，1H，J＝1.4Hz)。
5-苯基-戊醛(17.2)澄清液體(470mg，產(chǎn)率48％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.67(m，4H)，2.45(dt，2H，J＝4.8，1.8Hz)，2.64(brs，2H)，7.25(m，5H)，9.75(t，1H，＝1.8Hz)。
6-苯基-己醛(17.3)淡黃色油狀物(2.49g，產(chǎn)率84％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.43(m，4H)，1.44-1.76(m，4H)，2.41(dt，2H，J＝7.0，7.6Hz)，2.60(t，2H，J＝7.2Hz)，7.06-7.35(m，5H)，9.75(t，1H，J＝1.8Hz)；MS(ES)未電離和未發(fā)現(xiàn)LC。

5-苯基-己醛(17.4)淡黃色油狀物(401mg，產(chǎn)率81％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.50(m，4H)，1.50-1.80(m，4H)，2.41(dt，2H，J＝7.0，7.4Hz)，2.61(t，2H，J＝7.4Hz)，7.00-7.20(m，5H)，9.75(t，1H，2Hz)；MS(ES)未電離和未發(fā)現(xiàn)LC。
實(shí)施例18氨基噻吩類 2-氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.1)1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，2.24(s，3H)，5.65(brd，2H)，7.25(s，1H)；MS(EI)計(jì)算值213.70，實(shí)驗(yàn)值213.96(MH+)。
2-氨基-5-庚基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.2)黃色油狀物(5.808g，產(chǎn)率46％)0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，1.24-1.32(m，8H)，1.54-1.57(m，11H)，2.56(t，2H，J＝7.5Hz)，5.69(bs，2H)，6.56(s，1H).MS(ES+)297。
就由醛類合成2-氨基-5-烷基-噻吩-3-甲酸叔丁酯的一般步驟，參見Tinney，F(xiàn).J等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)1981，24，878-882。
2-氨基-5-丁基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.3)黃色油狀物(372mg，產(chǎn)率41％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.91(t，3H，J＝7.1Hz)，1.26-1.41(m，4H)，1.53(bs，9H)，2.56(t，2H，J＝7.3Hz)，5.77(bs，2H)，6.56(t，1H，J＝1.1Hz)。13C NMR(CDCl3，50Hz)δ13.7，22.0，28.4，29.3，33.2，79.7，107.7，121.8，126.3，160.4，164.9.MS(ES+)340.4(M+1)。
2-氨基-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.4)黃色油狀物(11.32g，產(chǎn)率79％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ088(t，3H，J＝6.8Hz)，1.26-1.30(m，14H)，1.52-1.55(m，11H)，2.56(t，2H，J＝7.4Hz)，5.68(bs，2H)，6.56(s，1H)。
2-氨基-5-芐基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.5)黃色油狀物(520mg，產(chǎn)率51％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(s，9H)，3.89(s，2H)，5.71(bs，2H)，6.66(t，1H，J＝1.1Hz)，7.16-7.33(m，5H)。13C NMR(CDCl3，50Hz)δ28.4，35.9，79.9，107.8，123.4，124.7，126.5，128.4，128.5，140.0，161.3，164.9.MS(ES+)289.9(M+1)。
2-氨基-5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.6)黃色油狀物(846mg，產(chǎn)率79％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(s，9H)，1.22(d，3H，J＝7.0Hz)，1.39(dd，1H，J＝13.8，4.6Hz)，1.54(s，9H)，1.59(dd，1H，J＝14.0，7.0Hz)，2.80-2.96(m，1H)，5.67(bs，2H)，6.55(s，1H)。
2-氨基-5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.7)黃色油狀物(2.328g，產(chǎn)率80％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.12(s，6H)，1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.54(m，18H)，2.74(dq，1H，J＝7.0，6.2Hz)，3.16(s，3H)，5.70(bs，2H)，6.57(s，1H)。MS(ES+)341.93(M+1)。
2-氨基-5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.8)黃色油狀物(2.029mg，產(chǎn)率77％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(d，3H，J＝6.6Hz)，1.51-1.54(m，11H)，1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，1.96(dt，2H，J＝7.2，7.0Hz)，2.75(tq，1H，J＝7.0，6.6Hz)，5.08(t，1H，J＝6.4Hz)，5.69(bs，2H)，6.56(s，1H)。MS(ES+)309.9(M+1)。

2-氨基-5-苯乙基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.9)黃色固體(1.5g，產(chǎn)率85％)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(s，9H)，2.88(s，4H)，5.70(s，2H)，6.59(s，1H)，7.26(m，5H) 2-氨基-5-(3-苯基-丙基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.10)黃色油狀物(440mg，產(chǎn)率48％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(s，9H)，1.90(tt，2H，J＝7.8，7.2Hz)，2.62(m，4H)，5.70(s，2H)，6.58(s，1H)，7.26(m，5H) 2-氨基-5-(4-苯基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.11)黃色油狀物(1.22g，產(chǎn)率67％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，2H，J＝6.6Hz)，1.16-1.31(m，2H)，1.54(s，9H)，1.57-1.74(m，2H)，2.52-2.70(m，2H)，5.69(bs，2H)，6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，7.11-7.22(m，3H)，7.22-7.34(m，2H)；MS(ES)未電離(M+1)，tR(方法D)＝9.11分鐘。
2-氨基-5-(5-苯基-戊基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.12)黃色油狀物(638mg，產(chǎn)率36％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21-1.50(m，2H)，1.50-1.76(m，14H)，2.44-2.72(m，4H)，5.69(bs，2H)，6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，7.07-7.37(m，5H)；MS(ES)未電離(M+1)，tR(方法D)＝未測(cè)定到LC痕量 2-氨基-5-丁基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.13)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.91(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.80(m，13H)，2.56(td，J＝0.8，7.4Hz，2H)，5.68(brs，2H)，6.56(t，J＝1.1Hz，1H)。
3-氨基-5-異丙基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.14)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.23(dd，J＝2.2，6.8Hz，6H)，1.54(s，9H)，2.78-3.02(m，1H)，5.68(brs，2H)，6.57(d，J＝1.2Hz，1H)。
2-氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.15)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.14-1.43(m，10H)，1.44-1.68(m，11H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，5.67(brs，2H)，6.56(s，1H)。
2-氨基-5-十二烷基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.16)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.42(m，18H)，1.46-1.68(m，11H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，5.68(brs，2H)，6.55(t，J＝1.2Hz，1H)。
2-氨基-5-庚基-4-甲基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.17)9.561g(61％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.40(m，10H，1.55(s，9H)，2.12(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)。
2-氨基-5-辛基-4-甲基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.18)10.202g(63％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.38(m，12H)，1.55(s，9H)，2.12(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)。
2-氨基-6-芐基噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.19)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為62％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.18-7.38(m，5H)，6.66(t，1H，J＝1.0Hz)，5.70(brs，2H)，3.90(s，2H)，1.54(s，9H)、
2-氨基-6-癸基噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.20)深棕色油狀物，產(chǎn)率為74％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，5.68(brs，2H)，2.56(dt，2H，J＝7.6，1.2Hz)，1.54(s，9H)，1.20-1.40(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)。
2-氨基-6-己基噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.21)深棕色油狀物，產(chǎn)率為99％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，5.68(brs.2H)，2.55(dt，2H，J＝8.0，1.2Hz)，1.54(s，9H)，1.20-1.40(m，16H0，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)。
實(shí)施例19氨基甲酸酯/脲中間體 5-庚基-4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.1)1H NMR(CDCl3)δ0.83-0.92(m，6H)，1.20-1.40(m，18H)，1.50-1.60(m，11H)，1.64-1.72(m，2H)，2.20(s，3H)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，4.19(t，2H，J＝7.2Hz)；MS(EI)計(jì)算值467.72；實(shí)驗(yàn)值未電離。

5-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.2)1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.42(m，10H)，1.45-1.68(m，11H)，2.32(s，3H)，3.27(dt，2H，J＝7.2，7.2Hz)，4.79(m，1H)，6.70(s，1H)，10.2(brs，1H)；MS(EI)計(jì)算值368.5，實(shí)驗(yàn)值368.87(MH+)。
5-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.3)1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.42(m，10H)，1.55(s，9H)，1.62-1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，4.19(t，2H，J＝6.8Hz)，6.74(s，1H)，10.12(brs，1H)；MS(EI)計(jì)算值369.5，實(shí)驗(yàn)值未電離。
脲形成的一般步驟(19.4-19.6)5-庚基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.4)將氨基-噻吩18.2(200mg，0.67mmol)溶于3mL CH2Cl2并冷卻至0℃。在N2氣環(huán)境中逐滴加入DBU(0.25mL，1.68mmol)，隨后加入異氰酸辛酯(104mg，0.67mmol)。將該反應(yīng)體系緩慢溫至rt并在室溫下攪拌5小時(shí)。然后用20mL CH2Cl2稀釋該反應(yīng)體系并用1N HCl和鹽水洗滌。然后用MgSO4干燥有機(jī)溶液并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化粗混合物(15∶1己烷∶乙酸乙酯)而得到19.4，為73mg(產(chǎn)率24％)的灰白色固體1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，6H，J＝6.4Hz)，1.27-1.29(m，18H)，1.54-1.58(m，13H)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，3.26(dt，2H，J＝7.0，5.8Hz)，4.85(t，1H，J＝5.7Hz)，6.69(s，1H)，10.25(s，1H)。MS(ES+)453.1(M+1)。
5-丁基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.5)灰白色固體(353mg，產(chǎn)率59％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝7.1Hz)，0.90(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25-1.41(m，12H)，1.53-1.64(m，13H)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，3.27(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，5.29(t，1H，J＝5.7Hz)，6.69(s，1H)，10.27(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.7，14.0，22.1，22.6，26.8，28.3，29.1，29.2，29,3，30.0，31.7，33.4，40.8，80.7，110.7，119.8，133.0，149.9，153.7，165.6。
5-芐基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.6)淡黃色固體(394mg，產(chǎn)率49％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.27(bs，10H)，1.54(s，11H)，3.25(dt，2H，J＝7.0，5.8Hz)，3.97(s，2H)，4.48(t，1H，J＝5.6Hz)，6.48(t，1H，J＝1.0Hz)，7.16-7.32(m，5H)，10.26(bs，1H)。

酰胺和氨基甲酸酯形成的一般步驟(19.7-19.17)2-十二酰氨基-5-庚基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.7)將氨基-噻吩18.2(171mg，0.57mmol)溶于3mL CH2Cl2和2mL吡啶。在N2氣環(huán)境中加入月桂酰氯(126mg，0.57mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌6小時(shí)。然后用10mL CH2Cl2稀釋該反應(yīng)體系并用水、5％檸檬酸和鹽水洗滌。后用MgSO4干燥有機(jī)溶液并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化粗混合物(40∶1己烷∶乙酸乙酯)而得到19.7，為175mg(產(chǎn)率63％)的黃色油狀物1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝6.4Hz)，1.25-1.44(m，24H)，1.51-1.73(m，13H)，2.45(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，6.77(s，1H)，10.94(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，14.1，22.5，22.6，25.3，28.3，28.9，29.0，29.1，29.2，29.3，29.4，29.5，29.6，31.3，31.7，31.9，36.7，81.2，113.3，120.1，134.8，146.3，165.1，169.9。
2-辛氧羰基氨基-5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.8)黃色油狀物(185mg，產(chǎn)率34％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，12H)，1.26-1.76(m，26H)，2.90-3.03(m，1H)，4.20(t，2H，J＝6.8Hz)，6.73(s，1H)，10.15(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，22.6，25.8，26.3，28.3，28.8，29.1，29.2，29.8，31.2，31.8，32.0，52.6，66.3，81.2，112.3，118.9，142.1，147.7，153.3，164.9。

5-(5-甲氧基-1，5-甲基-己基)-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.9)淡黃色油狀物1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.4Hz)，1.11(s，6H)，1.26-1.48(m，19H)，1.50-1.71(m，11H)，2.74(dq，1H，J＝7.0，7.0Hz)，3.15(s，3H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.74(s，1H)，10.17(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，21.5，22.5，22.6，24.9，25.7，28.2，28.7，29.1，31.7，35.1，39.3，39.5，48.9，60.2，66.2，74.3，81.1，112.2，119.3，139.7，147.9，153.1，164.8。
5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.10)棕色油狀物(630mg，產(chǎn)率90％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.42(m，13H)，1.55-1.73(m，19H)，1.96(dt，2H，J＝7.8，7.2Hz)，2.86(tq，1H，J＝7.2，6.6Hz)，4.20(t，3H，J＝6.6Hz)，5.08(t，1H，J＝7.2Hz)，6.74(s，1H)，10.16(bs，1H)。
2-辛氧羰基氨基-5-苯乙基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.11)白色固體(740mg，產(chǎn)率98％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.28(brs，10H)，1.56(s，9H)，1.68(m，2H)，2.96(s，4H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.75(s，1H)，7.26(m，5H)，10.15(bs，1H)。

2-辛氧羰基氨基-5-(3-苯基-丙基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.12)黃色油狀物(270mg，產(chǎn)率90％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.28(brs，10H)，1.64(brs，11H)，1.97(tt，2H，J＝7.8，7.2Hz)，2.69(m，4H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.76(s，1H)，7.26(m，5H)，10.15(bs，1H)。
2-辛氧羰基氨基-5-(4-苯基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.13)澄清的無色油狀物(401mg，產(chǎn)率88％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.15-1.42(m，11H)，1.56(s，9H)，1.61-1.80(m，6H)，2.52-2.80(m，4H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.74(s，1H)，7.09-7.35(m，5H)，10.15(bs，1H)；MS(ES)未電離或未測(cè)定到LC。
2-辛氧羰基氨基-5-(5-苯基-戊基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.14)澄清/無色油狀物(331mg，產(chǎn)率75％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.20-1.50(m，14H)，1.50-1.75(m，15H)，2.50-2.75(m，4H)，4.19(t，2H，J＝7.0Hz)，6.74(t，1H，J＝1.0Hz)，7.08-7.36(m，5H)；MS(ES)無LC痕量且未出現(xiàn)電離。

5-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.15)淡黃色油狀物(307mg，產(chǎn)率76％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.16-1.43(m，14H)，1.55(s，9H)，1.57-1.73(m，2H)，2.66(t，2H，J＝7.8Hz)，3.41(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，4.25-4.44(m，2H)，6.74(s，1H)，10.27(bs，1H)；MS(ES)442.64(M+1)，tR(方法D)＝12.91分鐘。
2-(4-丁基-苯氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.16)將氨基-噻吩18.4(300mg，0.92mmol)溶于無水THF(4mL)。在氮?dú)猸h(huán)境中加入氯甲酸4-硝基苯酯(184mg，0.92mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。不分離任何氨基甲酸4-硝基苯酯中間體，將4-丁基苯酚(200mg，1.26mmol)的鈉鹽逐滴加入到上述中間體的溶液中并在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后再加熱至40℃下1小時(shí)。通過將4-丁基苯酚(174mg，1.16mmol)溶于無水THF(3mL)并冷卻至0℃來制備苯酚的鈉鹽。然后向該反應(yīng)混合物中加入NaH(60％在礦物油中的分散液)(45mg，1.16mmol)并在0℃下攪拌1/2小時(shí)且如上所述使用。使該反應(yīng)混合物分配在CHCl3與H2O之間并分離。用CHCl3(3x)再次提取H2O層并分離。用2M NaOH(1x)、1M HCl(1x)、鹽水(1x)洗滌合并的CHCl3層且用Na2SO4干燥并在濃縮至得到490mg深橙色油狀物。通過急驟硅膠色譜法進(jìn)一步純化粗物質(zhì)(2％EtOAc在己烷中的溶液)而得到241mg的黃色油狀物(產(chǎn)率50％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.83-0.93(m，6H)，1.19-1.45(m，18H)，1.47-1.72(m，14H)，2.55-2.75(m，4H)，6.80(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，10.58(s，1H)。
5-癸基-2-(4-苯基-丁氧羰基氨基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.17)淡黃色油狀物(241mg，產(chǎn)率89％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.56-1.70(m，11H)，1.99(tt，2H，J＝12.6，6.2Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，3.58(t，2H，J＝6.2Hz)，4.34(t，2H，J＝6.2Hz)，4.50(s，2H)，6.75(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，10.16(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.04，22.60，28.26，28.97，29.19，29.23，29.27，29.45，29.48，29.51，31.25，31.82，63.35，66.35，72.96，81.09，112.53，120.60，127.48，127.53，128.28，133.87，138.21，147.97，152.97，164.77。
實(shí)施例20叔丁酯中間體 5-丁基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.1)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.80-1.00(m，6H)，1.18-1.49(m，12H)，1.50-1.79(m，13H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.74(t，J＝0.9Hz，1H)，10.14(brs，1H)。

5-異丙基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.2)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.46(m，16H)，1.50-1.76(m，1H)，2.90-3.16(m，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，6.75(d，J1.0Hz，1H)，10.15(brs，1H)。
5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.3)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.79-0.98(m，6H)，1.18-1.46(m，20H)，1.51-1.78(m，13H)，2.66(td，J＝0.8，7.5Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.74(t，J＝1.1Hz，1H)，10.14(brs，1H)。
5-十二烷基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.4)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.80-0.98(m，6H)，1.15-1.46(m，28H)，1.52-1.78(m，13H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，6.74(s，1H)，10.14(brs，1H)。

5-芐氧羰基氨基-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.5)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.42(m，14H)，1.48-1.72(m，11H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.74(s，1H)，7.31-7.47(m，5H)，10.25(brs，1H)。
由氨基噻吩18.4和相應(yīng)的商購醇類制備叔丁酯類20.6-20.8的一般步驟向4-丁基芐醇(0.30mL，1.76mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入飽和NaHCO3(10mL)且然后逐滴加入雙光氣(0.25mL，2.07mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌45分鐘并一次加入氨基噻吩18.4(283mg，0.83mmol)。在劇烈攪拌2小時(shí)后，用Et2O(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物并用飽和NaHCO3(2×20mL)和鹽水(40mL)洗滌有機(jī)層。用Na2SO4干燥有機(jī)層且然后過濾。濃縮濾液并通過閃蒸塔色譜法純化所得殘余物(40∶1己烷/EtOAc)而得到叔丁酯20.6，為淡黃色油狀物(416mg，95％)。
2-(4-丁基芐氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.6)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.82-1.00(m，6H)，1.18-1.46(m，16H)，1.48-1.72(m，13H)，2.54-2.73(m，4H)，5.20(s，2H)，6.73(s，1H)，7.13-7.38(m，4H)，10.23(brs，1H)。

5-癸基-2-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.7)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.17-1.42(m，14H)，1.49-1.72(m，11H)，2.32(s，3H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝7.3Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.08-7.19(m，4H)，10.14(brs，1H)。
5-癸基-2-苯乙氧基羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.8)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.42(m，14H)，1.50-1.72(m，11H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，4.42(t，J＝7.3Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.18-7.40(m，5H)，10.15(brs，1H)。
4-甲基-5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.9)2.35g(33％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，1.30-1.72(m，24H)，1.57(s，9H)，2.20(s，3H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，10.26(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75Hz)δ12.3，12.9，20.9，24.0，24.1，25.4，26.7，27.1，27.3，27.4，27.5，27.6，29.6，30.1，30.1，64 5，79.7，111.2，126.2，127.1，146.7，151.5，164.0。

2-丁氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.10)693mg(92％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.83(t，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.48(m，12H)，1.55(s，9H)，1.52-1.75(m，4H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，10.14(s 1H)。
2-己氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.11)760mg(98％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.44(m，14H)，1.55(s，9H)，1.54-1.76(m，4H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，10.14(s，1H)。
2-十二烷氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.12)831mg(88％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，6H)，1.051-.50(m，28H)，1.55(s，9H)，1.50-1.75(m，4H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(t，J＝1.2Hz，1H)，10.14(s，1H)。
5-癸基-2-苯氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.13)696mg(84％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.36(m，14H)，1.52-1.66(m，2H)，1.59(s，9H)，2.67(dt，J＝7.4，1.2Hz，2H)，6.78(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14-7.48(m，5H)，10.55(s，1H)。
2-癸氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.14)863mg(91％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，6H)，1.14-1.44(m，24H)，1.55(s，9H)，1.52-1.76(m，4H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，10.14(s，1H)。
6-芐基-2-辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.15)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為77％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.16(s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，6.82(s，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.99(s，2H)，1.64(q，2H，J＝6.6Hz)，1.55(s，9H)，1.10-1.50(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
6-己基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.16)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為86％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.14(brs，1H)，6.74(s，1H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.66(t，2H，J＝7.6Hz)，1.60-1.75(m，2H)，1.56(s，9H)，1.10-1.40(m，18H)，0.80-0.95(m，6H)。
6-癸基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.17)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為99％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.14(brs，1H)，6.74(s，1H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.66(t，2H，J＝8.0Hz)，1.60-1.75(m，2H)，1.56(s，9H)，1.08-1.40(m，26H)，0.80-0.95(m，6H)。
6-癸基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.18)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為99％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.10(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.82-5.00(m，1H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.50-1.83(m，15H)，1.08-1.50(m，23H)，0.80-1.00(m，6H)。
6-庚基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.19)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為78％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.01(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.80-5.00(m，1H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.50-1.83(m，13H)，1.08-1.50(m，17H)，0.80-1.00(m，6H)。
5-癸基-2-(4-苯基丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.20)淡棕色油狀物，產(chǎn)率為99％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.12(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，6.75(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，2.73(t，2H，J＝7.6Hz)，2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，1.98-2.07(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.52-1.57(m，11H)，1.26-1.30(m，12H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。
5-癸基-2-(4-苯基丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.21)淡棕色油狀物，產(chǎn)率為98％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.11(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，6.74(s，1H)，4.26(brs，2H)，2.67-2.70(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.50-1.70(m，11H)，1.18-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
實(shí)施例21酸中間體 5-庚基-4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.1)可以含有～10％其它異構(gòu)體；1H NMR(CDCl3)δ0.82-0.94(m，6H)，1.20-1.46(m，18H)，1.50-1.66(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，2.28(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，4.22(t，2H，J＝7.0Hz)。在2.79(t，J＝7.0Hz)處存在另一個(gè)峰，它可能來自其它異構(gòu)體；MS(EI)計(jì)算值411.61；實(shí)驗(yàn)值未電離。
5-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.2)1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.45(m，10H)，1.65-1.75(m，2H)，2.37(s，3H)，4.23(t，2H，J＝6.8Hz)，6.84(s，1H)，9.89(s，1H)；MS(EI)計(jì)算值313.41；實(shí)驗(yàn)值。
5-庚基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(21.3)黃褐色固體(51mg，產(chǎn)率80％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝5.7Hz)，1.26(bs，18H)，1.54-1.61(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.5Hz)，3.26(dt，2H，J＝7.0，7.0Hz)，5.95(bs，1H)，6.77(s，1H)，10.10(s，1H)，11.36(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，22.6，26.8，29.0，29.2，29.3，29.4，29.7，31.1，31.7，31.8，41.0，88.4，108.9，119.6，134.2，151.9，154.1，169.9。
5-丁基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(21.4)紫色油狀物(308mg，產(chǎn)率100％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝5.7Hz)，1.26(bs，18H)，1.54-1.61(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.5Hz)，3.26(dt，2H，J＝7.0，7.0Hz)，5.95(bs，1H)，6.77(s，1H)，10.10(s，1H)，11.36(bs，1H)。
5-芐基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(21.5)黃褐色固體(450mg)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26(bs，10H)，1.51(tt，2H，J＝12.2，6.5Hz)，3.21(dt，2H，J＝6.6，6.0Hz)，3.96(s，2H)，6.33(bs，1H)，6.82(s，1H)，7.14-7.32(m，5H)，10.16(bs，1H)。
2-十二酰氨基-5-庚基-噻吩-3-甲酸(21.6)深棕色固體(185mg，產(chǎn)率100％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.90(m，6H)，1.26-1.40(m，24H)，1.54-1.79(m，4H)，2.52(t，2H，J＝7.5Hz)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，6.91(s，1H)，10.53(bs，1H)，10.75(s，1H)。MS(ES-)421.86(M-1)。
5-庚基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.7)淡黃色固體(76mg，產(chǎn)率54％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，6H)，1.30(bs，18H)，1.58-1.75(m，4H)，2.69(t，2H，J＝7.5Hz)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，6.86(s，1H)，9.90(s，1H)。MS(ES-)395.93(M-1)。
2-辛氧羰基氨基-5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸(21.8)蠟樣黃褐色固體(190mg，產(chǎn)率100％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88-0.89(m，12H)，1.28-1.76(m，17H)，2.90-3.09(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，6.87(s，1H)，9.85(s，1H)，10.34(bs，1H)。
2-(2-芐氧基-乙氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.9)黃褐色固體(142mg)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.5Hz)，1.23-1.27(m，14H)，1.58-1.69(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.3Hz)，3.76(s，2H，J＝4.6Hz)，4.43(t，2H，J＝4.6Hz)，4.61(s，2H)，6.88(s，1H)，7.28-6.38(m，5H)，9.99(s，1H)，10.48(bs，1H)。MS(ES-)460.06(M-1)。
2-辛氧羰基氨基-5-苯乙基-噻吩-3-甲酸(21.10)白色固體(203mg，產(chǎn)率97％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28(brs，10H)，2.98(s，4H)，4.23(t，2H，J＝7.0Hz)，6.84(s，1H)，7.22(m，5H)，9.96(s，1H)。
2-辛氧羰基氨基-5-(3-苯基-丙基)-噻吩-3-甲酸(21.11)黃色固體(175mg，產(chǎn)率99％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28(brs，10H)，1.68(m，2H)，1.98(tt，2H，J＝7.8Hz，7.2Hz)，4.23(t，2H，J＝7.0Hz)，6.87(s，1H)，7.26(m，5H)，9.93(1H) 2-辛氧羰基氨基-5-(4-苯基-丁基)-噻吩-3-甲酸(21.12)白色蠟樣固體(303mg，產(chǎn)率92％)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(bt，3H，J＝6.8Hz)，1.21-1.48(m，12H)，1.57-1.76(m，6H)，2.57-2.77(m，4H)，4.20(t，2H，J＝6.4Hz)，6.82(s，1H)，7.08-7.32(m，5H).MS(ES)430.35(M-1)，tR(方法D)＝7.74分鐘。
2-辛氧羰基氨基-5-(5-苯基-戊基)-噻吩-3-甲酸(21.13)灰白色固體(331mg，產(chǎn)率90％)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(bt，3H，J＝6.4Hz)，1.23-1.45(m，14H)，1.58-1.75(m，6H)，2.59(t，2H，J＝7.6Hz)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，4.20(t，2H，6.8Hz)，6.81(bs，1H)，7.07-7.18(m，3H)，7.19-7.27(m，2H)。MS(ES)443.58(M-1)，tR(方法D)＝8.58分鐘。
5-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸(21.14)灰白色固體(256mg，產(chǎn)率95％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.11-1.44(m，14H)，1.47-1.73(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.8Hz)，3.43(s，3H)，3.62-3.75(m，2H)，4.31-4.47(m，2H)，6.86(s，1H)，10.00(s，1H)。MS(ES)384.52(M-1)，tR(方法D)＝6.28分鐘。
2-(4-丁基-苯氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.15)黃褐色固體(214mg，產(chǎn)率97％)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.891(bt，3H，J＝6.8Hz)，0.949(t，3H，J＝7.2Hz)，1.21-1.43(m，16H)，1.54-1.71(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，6.87(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)；MS(ES)未電離(M-1)，tR(方法D)＝無峰。

2-(3-苯氧基-丙氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.16)灰白色固體(137mg，產(chǎn)率80％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.4Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.64(tt，2H，J＝12.4，7.0Hz)，2.02(tt，2H，J＝12.4，6.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.3Hz)，3.60(t，2H，J＝6.2Hz)，4.37(t，2H，J＝6.2Hz)，4.53(s，2H)，6.87(s，1H)，7.25-7.34(m，5H)，9.88(s，1H)，10.85(bs，1H)。
2-(4-芐氧基-丁氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.17)灰白色固體(55mg，產(chǎn)率55％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.61-1.82(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.4Hz)，3.53(t，2H，J＝5.8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.8Hz)，4.50(s，2H)，6.86(s，1H)，7.25-7.33(m，5H)，9.92(s，1H)。
5-戊基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.18)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.78-1.02(m，6H)，1.14-1.50(m，12H)，1.52-1.82(m，4H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，6.59(s，1H)，9.88(brs，1H)。
5-異丙基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.19)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.50(m，16H)，1.60-1.82(m，2H)，2.90-3.18(m，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，9.81(brs，1H)，9.86(brs，1H)。
5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.20)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.78-1.00(m，6H)，1.12-1.49(m，20H)，1.54-1.82(m，4H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，6.86(s，1H)，9.89(brs，1H)。
5-十二烷基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.21)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.78-0.96(m，6H)，1.12-1.46(m，28H)，1.52-1.78(m，4H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.90(brs，1H)。
2-芐氧羰基氨基-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.22)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.14-1.44(m，14H)，1.50-1.74(m，2H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，5.26(s，2H)，6.85(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)，9.95(brs，1H)。

2-(4-丁基芐氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.23)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.78-1.02(m，6H)，1.10-1.46(m，16H)，1.48-1.76(m，4H)，2.52-2.80(m，4H)，5.23(s，2H)，6.84(s，1H)，7.13-7.40(m，4H)，9.93(brs，1H)。
5-癸基-2-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸(21.24)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.46(m，14H)，1.52-1.78(m，2H)，2.33(s，3H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.3Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.08-7.22(m，4H)，9.91(brs，1H)。
5-癸基-2-苯乙氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.25)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.46(m，14H)，1.52-1.76(m，2H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.18-7.42(m，5H)，9.92(brs，1H)。
4-甲基-5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.26)520mg(69％)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.87(t，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.62(m，24H)，2.28(s，3H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，10.26(s，1H)。
2-丁氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.27)366mg(67％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.14-1.82(m，16H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.89(s，1H)。
2-己氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.28)395mg(60％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝6.4Hz，3H)，1.12-1.52(m，16H)，1.50-1.82(m，4H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，6.68(s，1H)，9.88(s，1H)。
2-十二烷氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.29)541mg(80％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.4Hz，6H)，1.12-1.50(m，28H)，1.50-1.80(m，4H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.89(s，1H)。
5-癸基-2-苯氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.30)469mg(80％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.44(m，14H)，1.54-1.76(m，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，6.91(s，2H)，7.17-7.48(m，5H)，10.27(s，1H)。
2-癸氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.31)603mg(86％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.2Hz，6H)，1.32-1.50(m，24H)，1.52-1.82(m，4H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.89(s，1H)。
6-芐基-2-辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.32)淡黃色固體，產(chǎn)率為100％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.86(s，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.00(brs，1H)，6.87(t，1H，J＝1.0Hz)，4.21(t，2H，J＝6.6Hz)，4.01(s，2H)，1.67(q，2H，J＝7.0Hz)，1.15-1.45(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)。
6-己基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.33)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為74％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.87(brs，1H)，9.83(s，1H)，6.86(s，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，1.60-1.80(m，4H)，1.10-1.45(m，20H)，0.80-0.95(m，6H)。
6-癸基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.34)淡黃色固體，產(chǎn)率為100％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.89(brs，1H)，8.00(brs，1H)，6.85(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.68(t，2H，J＝7.0Hz)，1.60-1.80(m，4H)，1.08-1.40(m，24H)，0.80-0.95(m，6H)。
6-癸基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.35)淡黃色固體，產(chǎn)率為98％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.80(brs，1H)，8.24(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.82-5.00(m，1H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.50-1.83(m，15H)，1.08-1.50(m，23H)，0.80-1.00(m，6H)。
6-庚基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.36)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為100％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.80(brs，1H)，8.24(brs，1H)，6.85(s，1H)，4.90-5.00(m，1H)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，1.50-1.83(m，4H)，1.08-1.50(m，20H)，0.80-1.00(m，6H)。
5-癸基-2-(4-苯基丙氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.37)淡棕色固體，產(chǎn)率為100％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.4(brs，1H)，9.88(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18-7.21(m，3H)，6.87(s，1H)，4.27(t，2H，J＝6.4Hz)，2.74(t，2H，J＝8.0Hz)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，2.02-2.07(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.18-1.40(m，14H)，0.88(t，3H，J＝6.0Hz)。
5-癸基-2-(4-苯基丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.38)
淡棕色固體，產(chǎn)率為100％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ12.0(brs，1H)，9.90(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，6.87(s，1H)，4.26(t，2H，J＝6.4Hz)，2.67-2.70(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.18-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
實(shí)施例22噻吩并噁嗪酮類 6-庚基-5-甲基-2-辛氧基-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(74)(可以含有～10％其它異構(gòu)體)；Mp 29-31℃；1H NMR(CDCl3)δ0.82-0.96(m，6H)，1.20-1.50(m，18H)，1.50-1.68(m，2H)，1.68-1.86(m，2H)，2.36(s，3H)，2.70(t，2H，J＝6.8Hz)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)。在2.83(t，J＝6.7Hz)處的另一個(gè)峰可能來自其它異構(gòu)體；MS(EI)計(jì)算值393.59；實(shí)驗(yàn)值未電離。
6-甲基-2-辛氧基-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(22.1)1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.45(m，10H)，1.55(s，9H)，1.70-1.84(m，2H)，2.46(s，3H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，6.93(s，1H)；MS(EI)計(jì)算值295.5；實(shí)驗(yàn)值。

6-庚基-2-辛氨基-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(61)灰白色固體(38mg，產(chǎn)率801％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝6.4Hz)，1.27-1.30(m，18H)，1.58-1.67(m，4H)，2.71(t，2H，J＝7.3Hz)，3.38(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，5.45(bs，1H)，6.84(s，1H)。
6-丁基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(63)灰白色固體(162mg，產(chǎn)率55％)mp 93.0-94.0℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，0.93(t，3H，J＝7.3Hz)，1.27-1.48(m，12H)，1.56-1.71(m，4H)，2.72(t，2H，J＝7.5Hz)，3.39(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，5.73(bs，1H)，6.85(t，1H，J＝1.1Hz)。MS(ES+)337.23(M+1)。
6-芐基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(62)灰白色固體(182mg，55％，2步產(chǎn)率)mp 120.0-124.0℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26-1.28(m，10H)，1.51(tt，2H，J＝13.6，6.5Hz)，3.36(dt，2H，J＝7.0，6.6Hz)，4.02(s，2H)，5.81(bs，1H)，6.85(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)。MS(ES+)371.18(M+1)。

6-庚基-2-十一烷基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(67)黃色油狀物(97mg，產(chǎn)率55％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，6H)，1.26-1.32(m，24H)，1.66-1.83(m，4H)，2.69(t，2H，J＝7.7Hz)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，7.06(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，14.1，22.5，22.6，26.2，28.8，28.9，29.0，29.2，29.3，29.4，29.5，30.4，31.0，31.7，31.9，34.7，117.8，118.6，144.3，155.6，162.2，165.2。
6-庚基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(68)黃色油狀物(36mg，產(chǎn)率50％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.93(m，6H)，1.29-1.48(m，18H)，1.61-1.87(m，4H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，6.97(t，1H，J＝1.1Hz)。
2-辛氧基-6-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(78)無色油狀物(92mg，產(chǎn)率51％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88-0.89(m，12H)，1.30-1.83(m，17H)，3.04-3.13(m，1H)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，22.6，25.6，26.2，28.3，29.1，29.8，31.3，31.7，32.8，52.6，70.5，113.2，116.5，149.4，154.5，156.9，165.3.MS(ES+)380.01(M+1)。

6-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(83)淡黃色油狀物(3mg)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.11(s，6H)，1.26-1.67(m，19H)，1.77(dt，2H，J＝7.0，6.6Hz)，2.96(dq，1H，J＝7.2，7.0Hz)，3.15(s，3H)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)。MS(ES+)424.03(M+1)。
6-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮和6-(1，5-二甲基-己-5-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(2∶1的異構(gòu)體混合物)(81)無色油狀物(16mg)MS(ES+)391.95，391.97(M+1)。
三氟乙酸1，1-二甲基-5-(2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)-己酯(82)無色油狀物(61mg)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.69(m，8H)，1.76-1.88(m，4H)，2.97(dq，1H，J＝7.0，6.8Hz)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ14.2，21.5，22.7，22.8，25.7，25.8，28.5，29.3，31.9，35.8，38.7，40.3，70.8，89.1，113.6，114.6(q，CF3，J＝285.9Hz)，117.3，117.4，146.8，154.7，156.4(q，COCF3，J＝40.9Hz)，157.3，165.8。MS(ES+)505.93(M+1)。
2-(2-芐氧基-乙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-酮(97)黃色油狀物(68mg，產(chǎn)率50％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.26-1.32(m，14H)，1.66(tt，2H，J＝14，7.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，3.81(t，2H，J＝4.4Hz)，4.57(t，2H，J＝4.6Hz)，4.60(s，2H)，6.95(s，1H)，7.25-7.34(m，5H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ14.0，22.6，28.8，29.2，29.3，29.4，29.5，30.2，30.9，31.8，67.1，69.3，73.3，113.7，118.2，127.6，127.7，128.4，137.6，141.3，154.2，156.7，165.2。
2-辛氧基-6-苯乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(103)澄清油狀物(84mg，產(chǎn)率88％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3h，J＝6.8Hz)，1.28-1.43(m，10H)，1.79(tt，2H，J＝7.6Hz，J＝7.2Hz)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.10(t，2H，J＝7.6Hz)，4.39(t，2H，J＝6.8Hz)，6.95(s，1H)，7.17-7.31(m，5H)。
2-辛氧基-6-(3-苯基-丙基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(104)白色固體(72mg，產(chǎn)率75％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.21-1.50(m，10H)，1.79(tt，2H，J＝7.0Hz，J＝6.6Hz)，2.01(tt，2H，J＝7.8Hz，J＝7.2Hz)，2.69(t，2H，J＝7.6Hz)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)，7.16-7.35(m，5H)。
2-辛氧基-6-(4-苯基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(92)淡黃色油狀物(218mg，產(chǎn)率78％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.887(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.08-1.52(m，10H)，1.60-1.90(m，6H)，2.54-2.72(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.95(s，1H)，7.09-7.38(m，5H)；MS(ES)414.59(M+1)，tR(方法D)＝9.71分鐘。
2-辛氧基-6-(5-苯基-戊基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(93)淡黃色油狀物(223mg，產(chǎn)率94％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.887(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.20-1.50(m，12H)，1.57-1.88(m，6H)，2.61(t，2H，J＝7.4Hz)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.95(t，1H，J＝1Hz)，7.08-7.35(m，5H)；MS(ES)428.62(M+1)，tR(方法D)＝10.69分鐘。
6-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(96)灰白色蠟樣固體(195mg，產(chǎn)率83％)；m.p.＝38-41℃；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.879(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.06-1.43(m，14H)，1.52-1.78(m，2H)，2.76(t，3H，J＝7.0Hz)，3.43(s，3H)，3.62-3.82(m，2H)，4.44-4.64(m，2H)，6.96(s，1H)；MS(ES)368.52(M+1)，tR(方法D)＝8.00分鐘。
2-(4-丁基-苯氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(102)淡黃色固體(145mg，產(chǎn)率79％)；m.p.＝55-589C℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.878(t，3H，J＝6.0Hz)，0.946(t，3H，J＝7.6Hz)，1.18-1.45(m，18H)，1.55-1.71(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，6.99(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)；MS(ES)442.64(M+1)，tR(方法D)＝12.19分鐘。
2-(3-芐氧基-丙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(109)無色油狀物(115mg，產(chǎn)率87％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.67(tt，2H，J＝14.4，7.4Hz)，2.09(tt，2H，J＝12.4，6.2Hz)，2.76(t，2H，J＝7.4Hz)，3.62(t，2H，J＝6.2Hz)，4.51(s，2H)，4.53(t，2H，J＝6.4Hz)，6.96(t，1H，J＝1.1Hz)，7.24-7.33(m，5H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)δ14.04，22.61，28.78，28.83，29.22，29.23，29.44，29.50，30.25，30.90，31.82，65.93，67.46，73.06，113.59，118.14，127.60，128.31，138.09，141.18，154.30，156.73，165.54。

2-(3-芐氧基-丁氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(111)無色油狀物(19mg，產(chǎn)率36％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.63-1.99(m，14H)，2.76(t，2H，J＝7.7Hz)，3.54(t，2H，J＝6.2Hz)，4.44(t，2H，J＝6.2Hz)，4.51(s，2H)，6.96(t，1H，J＝1.0Hz)，7.28-7.35(m，5H)。
6-丁基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(75)MS(ES/SIR)m/z338.49[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.78-1.03(m，6H)，1.15-1.53(m，12H)，1.54-1.90(m，4H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.96(t，J＝0.8Hz，1H)。
6-異丙基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪4-酮(76)MS(ES/SIR)m/z324.46[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.52(m，16H)，1.70-1.88(m，2H)，2.98-3.22(m，1H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.98(t，J＝1.0Hz，1H)。
6-辛基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(85)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.80-1.00(m，6H)，1.12-1.52(m，20H)，1.57-1.90(m，4H)，2.76(td，J＝1.0，7.6Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.95(t，J＝1.1Hz，1H)。
6-十二烷基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(88)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.80-0.98(m，6H)，1.16-1.52(m，28H)，1.58-1.88(m，4H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.95(s，1H)。
2-芐氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(105)MS(ES/SIR)m/z400.56[MH+]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.42(m，14H)，1.67(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.1Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.96(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)。
2-(4-丁基芐氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(106)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.78-1.02(m，6H)，1.12-1.47(m，16H)，1.50-1.77(m，4H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.96(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)。

6-癸基-2-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(107)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.14-1.46(m，14H)，1.56-1.78(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，4.58(t，J＝7.0Hz，2H)，6.95(t，J＝1.1Hz，1H)，7.07-7.22(m，4H)。
6-癸基-2-苯乙氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(108)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.14-1.46(m，14H)，1.56-1.76(m，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，4.60(t，J＝7.0Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.18-7.42(m，5H)。
3-甲基-6-辛基-2-辛氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(87)51mg(60％).m.p.36℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，J＝6.6Hz，6H0)，1.10-1.94(m，24H)，2.35(s，3H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，4.38(t，J＝7.0Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ11.1，12.3，20.9，23.9，25.7，26.6，27.3，27.4，27.5，27.6，29.4，30.0，30.1，68.6，11.5，126.9，132.0，153.1，155.1，162.9。

2-丁氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(95)265mg(93％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14-1.88(m，16H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，4.39(t，J＝6.6Hz，2H)，6.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ11.9，12.3，17.2，20.9，27.2，27.4，27.5，28.6，29.2，30.1，68.5，101.9，116.5，139.4，152.7，155.2，164.0；MS(SIR)338.38(M+1)。
2-己氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(94)3 12 mg(94％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.54(m，16H)，1.54-1.88(m，4H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，4.38(t，J＝6.6Hz，2H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ12.2，12.3，20.8，20.9，23.6，26.6，27.2，27.4，27.5，28.6，29.2，29.6，30.1，68.8，101.9，116.5，139.4，152.7，155.2，164.0；MS(SIR)366.55(M+1)。
2-十二烷氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(100)322mg(91％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.2Hz，6H)，1.04-1.52(m，28H)，1.52-1.90(m，4H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，4.38(t，J＝6.5Hz，2H)，6.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ12.3，12.4，20.9，21.0，23.9，26.6，27.2，27.4，27.5，27.6，27.7，27.8，27.9，28.6，29.2，30.1，30.2，68.8，11.9，116.5，139.4，152.7，155.2，164.0；MS(SIR)450.71(M+1)。
6-癸基-2-苯氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(101)322mg(86％)。1H NMR(CDCl3，200M[Hz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.45(m，14H)，1.55-1.75(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，7.0(t，J＝1Hz，1H)，7.22-7.51(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ12.4，21.0，27.2，27.5，27.6，27.6，27.8，28.6，29.2，30.2，97.7，97.7，102.5，116.5，119.4，124.9，128.0，140.7，149.5，152.3，154.5，163.1；MS(SIR)358.48(M+1)。
2-癸氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(110)313mg(69％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，J＝6.4Hz，6H)，1.16-1.50(m，24H)，1.50-1.88(m，4H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，4.38(t，J＝6.6Hz，2H)，6.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ12.3，20.9，20.9，23.9，26.6，27.2，27.4，27.5，27.6，27.7，27.8，28.6，29.2，30.1，30.1，68.8，111.9，116.5，139.3，152.6，155.2，164.0。
6-芐基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(77)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為53％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.20-7.40(m，5H)，6.98(t，1H，J＝1.0Hz)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)，4.09(s，2H)，1.76(q，2H，J＝7.2Hz)，1.10-1.50(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)。MS(ES)[M++1]372.51。
6-己基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(84)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為30％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.94(s，1H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(q，2H，J＝7.4Hz)，1.64(q，2H，J＝7.6Hz)，1.08-1.50(m，14H)，0.80-0.95(m，6H)。MS(ES)[M++1]366.55。
6-癸基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(86)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為50％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.94(s，1H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(q，2H，J＝7.4Hz)，1.64(q，2H，J＝7.6Hz)，1.08-1.50(m，20H)，0.80-0.95(m，6H)。MS(ES)[M++1]422.56。
6-癸基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(90)
淡黃色油狀物，產(chǎn)率為22％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.96(s，1H)，5.13(tq，1H，J＝5.8，6.2Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，1.58-1.83(m，4H)，1.08-1.50(m，26H)，0.80-1.00(m，6H)。MS(ES)[M++1]380.57。
6-庚基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(91)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為28％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ6.96(s，1H)，5.13(tq，1H，J＝6.2，6.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，1.58-1.83(m，4H)，1.08-1.50(m，20H)，0.80-1.00(m，6H)。MS(ES)[M++1]422.65 6-癸基-2-(4-苯基丙氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(99)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為28％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.17-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，4.42(t，2H，J＝6.6Hz)，2.72-2.85(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)，1.20-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]428.62。

6-癸基-2-(4-苯基丁氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(98)淡黃色油狀物，產(chǎn)率為25％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.10-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，4.42(t，2H，J＝6.4Hz)，2.60-2.80(m，4H)，1.75-1.83(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.18-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。
實(shí)施例23胰脂肪酶試驗(yàn)文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了胰脂肪酶試驗(yàn)的應(yīng)用(Hadvary，P.等《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)(1988)256357-361；Hadvary，P.等《生物化學(xué)雜志》(Biochem.J.)(1991)2662021-2027)。使用應(yīng)用0.1N NaOH按照程序維持在pH8.0的718 Stat Titrino(Brinkmann)測(cè)定胰脂肪酶活性。底物混合物(pH8)含有1mM?；蛆Z膽酸鹽(Sigma)、9mM?；敲撗跄懰猁}(Sigma)、0.1mM膽固醇(Sigma)、1mM磷脂酰膽堿(Sigma)、1.5％BSA、2mM Tris堿、100mM NaCl、10mM CaCl2和3％三油酸甘油酯(Sigma)。通過在室溫下超聲處理將該混合物(5mL)乳化并將其加入到研磨容器中，同時(shí)進(jìn)行快速攪拌。打開Stat Titrino并將脂酶(溶于PBS的7.0nM VI-S型豬胰脂肪酶(Sigma))加入到該容器中。10分鐘后，加入抑制劑(溶于100％DMSO的700nM)且使反應(yīng)再持續(xù)進(jìn)行12.5分鐘。在加入抑制劑后，使用單相指數(shù)關(guān)系等式確定k值12.5分鐘，Y＝Y(jié)max*(1-exp(-k*X))，單獨(dú)脂酶的k值為0.0004±0.0001秒。本文公開的化合物的k值＞0.0004+0.0001秒。
等同技術(shù)方案本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)同，或者至多使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)?zāi)軌虼_認(rèn)許多與本文特別描述的具體實(shí)施方案的等同技術(shù)方案。這類等同技術(shù)方案包括在下面權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其特定的對(duì)映體或其特定的互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽 其中X為O、S、CH2或NR5；Y為O或S；R1為H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR10R11、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈C1-C30烷基或支鏈C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或C3-C10環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基-C1-C30烷基、雜芳基-C1-C30烷基或C3-C30環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基C1-C30烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或C3-C10環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或C3-C10環(huán)烷基；且R8和R9各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶環(huán)或二氫-1H-異喹啉環(huán)系。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，具有如下結(jié)構(gòu) 其中X為O、S或NR5；Y為O或S；R1為H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；且R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，具有如下結(jié)構(gòu) 其中X為O、S或NR5；R1為H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；且R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或環(huán)烷基，其中R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；且R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或環(huán)烷基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中X為O或NR5；R1為-C(O)O-(C6-C30)烷基、-C(O)NH-(C6-C30)烷基或-C(O)OCH2(C6H5)；R2為C6-C30烷基；且R3為C1-C6烷基。
5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3為H或CH3。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X為O。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R3為甲基。
8.權(quán)利要求5所述的化合物，其中X為N。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R3為甲基。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為O或S；R1為H、-(CH2)rCH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CHs(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NH(CH2)tCH3、-C(O)O(CH2)uCH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)vCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)2(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；r為1-15的整數(shù)；s為0-6的整數(shù)；t為0-6的整數(shù)；u為3-8的整數(shù)；v為5-15的整數(shù)；XR2為-(CH2)nCH3、-O(CH2)mCH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)p(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[(CH3)]、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)qCH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；n為6-15的整數(shù)；m為1-15的整數(shù)；p為0-6的整數(shù)；q為6-15的整數(shù)；且R3為H、-CH3或-CH2OCH3。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為O或S；R1為H、-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)11CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CH2(C6H5)、-(CH2)2(C6H5)、-(CH2)3(C6H5)、-(CH2)4(C6H5)、-(CH2)5(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)O(CH2)5CH3、-C(O)O(CH2)6CH3、-C(O)O(CH2)7CH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)5CH3、-C(O)NH(CH2)7CH3、-C(O)NH(CH2)9CH3、-C(O)NH(CH2)11CH3、-C(O)NH(CH2)15CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)2(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；XR2為-(CH2)6CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)14CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)6CH3、-O(CH2)7CH3、-O(CH2)9CH3、-O(CH2)11CH3、-O(CH2)15CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)4(C6H5)、-O(CH2)3(C6H5)、-O(CH2)2(C6H5)、-O(C6H5)、-OCH2(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[CH3])、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)7CH3、-NH(CH2)11CH3、-NH(CH2)13CH3、-NH(CH2)15CH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；且R3為H、-CH3或-CH2OCH3。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自下列化合物組成的組6-庚基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-己基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-丁基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-丁基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-芐基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-十一烷基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(1，5-二甲基-己-5-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；三氟-乙酸1，1-二甲基-5-(2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)-己酯；2-(2-芐氧基-乙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-5-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-苯乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(3-苯基-丙基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(4-苯基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(5-苯基-戊基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(4-丁基-苯氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(3-芐氧基-丙氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(3-芐氧基-丁氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-異丙基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-辛基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-十二烷基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-芐氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(4-丁基芐氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-苯乙氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；3-甲基-6-辛基-2-辛氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-丁氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-己氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-十二烷氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；6-癸基-2-苯氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-癸氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；6-芐基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-苯氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(4-苯基丙氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；和6-癸基-2-(4-苯基丁氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
13.具有如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R10為H或取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C15烷基芳基或-C(O)R14，其中R14為羥基或取代或未被取代的C1-C30烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芐氧基、環(huán)烷基、烷基雜芳基、烷基芳基或雜環(huán)、雜芳環(huán)或芳環(huán)；R11為氫或甲基；R12為氫或叔丁基；且R13為氫或-C(O)ZR15，其中Z為CH2、O或N且R15為取代或未被取代的C1-C15烷基或芳基。
14.治療需要該治療的受試者的肥胖的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，以便由此治療受試者的肥胖。
15.治療需要該治療的受試者的糖尿病的方法，該方法包括對(duì)所述的受試者給予治療有效量的權(quán)利要求所述的化合物，以便由此治療受試者的糖尿病。
16.抑制細(xì)胞中胰脂肪酶的水解活性的方法，該方法包括使細(xì)胞接觸有效抑制胰脂肪酶水解活性用量的權(quán)利要求1所述的化合物的步驟。
17.藥物組合物，包括權(quán)利要求1、2、3、10或11所述的化合物和藥物上可接受的載體。
18.權(quán)利要求17所述的的藥物組合物，配制成口服、局部、非腸道或鼻部給藥用。
19.制備藥物組合物的方法，包括將權(quán)利要求1、2、3、10或11所述的化合物與藥物上可接受的載體混合的步驟。
20.制品，包括包裝材料；權(quán)利要求17所述的藥物組合物；和所述藥物組合物在治療肥胖中的使用說明書。
21.制備具有如下結(jié)構(gòu)的化合物的方法 其中X為O、S、CH2或NR5；R1為H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR8R9、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；R2為取代或未被取代的直鏈C1-C30烷基或支鏈C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R3為H或取代或未被取代的C1-C6烷基或環(huán)烷基；R4為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R5為H或取代或未被取代的直鏈或支鏈C6-C30烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或環(huán)烷基；R6和R6’各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或環(huán)烷基或彼此形成3-7元環(huán)系；R7為H或取代或未被取代的C1-C12烷基或環(huán)烷基；R8和R9各自獨(dú)立為H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶環(huán)或二氫-1H-異喹啉環(huán)系；該方法包括下列步驟(a)使 和 在有硫、堿和溶劑存在的情況下反應(yīng)而得到 (b)使步驟(a)的產(chǎn)物與下列化合物 在有堿存在的情況下反應(yīng)而得到 (c)使步驟(b)的產(chǎn)物與三氟乙酸(TFA)在有溶劑存在的情況下反應(yīng)而得到 (d)使步驟(c)的產(chǎn)物與SOCl2在有溶劑存在的情況下反應(yīng)而得到所述的化合物。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中步驟(a)中的堿為三乙胺且溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中步驟(c)中的溶劑為二氯甲烷。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中步驟(d)中的溶劑為吡啶CH2Cl2。
25.由權(quán)利要求21所述方法生產(chǎn)的化合物。
26.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療受試者肥胖的藥物中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療受試者糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于抑制細(xì)胞中胰脂肪酶水解活性的藥物中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求1所述的化合物，其中如果存在任意的雜環(huán)或雜芳環(huán)，則它們?yōu)檫哙?、哌啶?1，4)二氮雜環(huán)庚烷、吡嗪、吡啶、吡咯烷、吡唑、嘧啶、噻吩、咪唑、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、苯并噻唑、苯并二氧戊環(huán)、二硫戊環(huán)、氧硫雜環(huán)己二烯、咪唑烷、喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、吲哚、異吲哚、三氮雜螺[4.5]癸烷、嗎啉、呋喃或異噻唑環(huán)。
30.權(quán)利要求1、2、3、5-9或13中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中如果存在任何取代基，則該取代基為鹵素、羥基、直鏈(C1-C30)烷基、支鏈(C3-C30)烷基、(C3-C30)環(huán)烷基、直鏈(C1-C30)烷基羰基氧基、支鏈(C3-C30)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、直鏈(C1-C30)烷氧羰基氧基、支鏈(C3-C30)烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、直鏈(C1-C30)烷基羰基、支鏈(C3-C30)烷基羰基、直鏈(C1-C30)烷氧羰基，支鏈(C3-C30)烷氧羰基、氨基羰基、直鏈(C1-C30)烷硫基羰基、支鏈(C3-C30)烷硫基羰基、直鏈(C1-C30)烷氧基、支鏈(C1-C30)烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、氰基、氨基、直鏈(C1-C30)烷基氨基、支鏈(C3-C30)烷基氨基、直鏈(C1-C30)二烷基氨基、支鏈(C3-C30)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、直鏈(C1-C30)烷基芳基氨基、支鏈(C3-C30)烷基芳基氨基、酰氨基、直鏈(C1-C30)烷基羰基氨基、支鏈(C3-C30)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基、亞氨基、硫氫基、直鏈(C1-C30)烷硫基、支鏈(C3-C30)烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯類、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、疊氮基、4-10元雜環(huán)基、直鏈(C1-C30)烷基芳基、支鏈(C3-C30)烷基芳基、苯并(1，3)間二氧雜環(huán)戊烯或芳族或5-6元雜芳族部分，該取代基可以進(jìn)一步被上述任意基團(tuán)取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)的化合物或其特定的對(duì)映體或其特定的互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽其中X為O、S、CH
文檔編號(hào)A61P43/00GK1620439SQ02828252
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者戴維·維特, 阿靈多·L·卡斯特漢諾 申請(qǐng)人:Osi藥物公司