酶法生產(chǎn)一種手性四氫吡唑并嘧啶的工藝的制作方法
【專利摘要】一種酶催化手性拆分制備3-甲酸-5R-乙苯-7S-3氟甲烷-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶的工藝，工藝調(diào)節(jié)溫和，不使用有機(jī)溶劑，使用固定化豬胰脂肪酶催化3-乙酯-5-乙苯-7-3氟甲烷-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶選擇性水解，得到產(chǎn)品。產(chǎn)品反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品ee值高，有較好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】酶法生產(chǎn)一種手性四氫吡唑并嘧啶的工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥工程領(lǐng)域，特別是涉及到一種酶催化手性拆分制備3-甲 酸-5R-乙苯-7S-3氟甲烷-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶的技術(shù)。

【背景技術(shù)】
[0002] 由于四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶分子中同時(shí)存在吡唑和嘧啶兩類重要的活性結(jié)構(gòu) 單元，因而這類化合物往往具有較好的藥物和生物活性，長期以來受到人們的廣泛關(guān)注。 例如，治療骨質(zhì)疏松癥、丙肝、結(jié)核病、抗病毒等。四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶分子中有2個(gè) 手性中心，其不同異構(gòu)體的藥理活性相差很大，例如，（5R，7S)異構(gòu)體的抗丙肝病毒的活性、 治療結(jié)核病的用分別比（5S，7R)異構(gòu)體大10倍、2個(gè)數(shù)量級。根據(jù)我國藥品食品監(jiān)督管理 局的規(guī)定，含手性藥物，必須明確個(gè)異構(gòu)體的藥理活性，然后決定是否是否采用單一對映體 (異構(gòu)體）給藥。目前，制備單一對映體(異構(gòu)體）是制藥工業(yè)的熱點(diǎn)之一。本發(fā)明將采用酶 法手性拆分方法，從外消旋四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶類化合物拆分得到單一異構(gòu)體：3_甲 酸-5R-乙苯-7S-3氟甲烷-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶，其結(jié)構(gòu)式為 ：

【權(quán)利要求】
1. 一種酶催化制備3-甲酸-5R-乙苯-7S-3氟甲烷-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶的工 藝，其特征在于使用固定化豬胰脂肪酶手性拆分3-乙酯-5-乙苯-7-3氟甲烷-四氫吡唑并 [1，5-a]嘧陡，制取3-甲酸-5R-乙苯-7S-3氟甲烷-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶；催化反應(yīng) 過程為，使用攪拌反應(yīng)釜，渦輪攪拌槳，加入磷酸緩沖液，其pH為6. 8-7,裝料系數(shù)0. 7-0. 8， 加入表面活性劑吐溫80,加入量為25-50g/L，加入底物3-乙酯-5-乙苯-7-3氟甲烷-四 氫吡唑并[1，5-a]嘧啶，加入量50-100 g/L;劇烈攪拌，使其乳化后，加入固定化豬胰脂肪 酶，酶添加量為120_140U/mL，反應(yīng)溫度30-35°C，反應(yīng)時(shí)間為9-llh ;反應(yīng)結(jié)束后，濾出固定 化脂胰脂肪酶，調(diào)pH至10-11，離心，分離有機(jī)相，得到未反應(yīng)的3-乙酯-5S-乙苯-7R-3氟 甲燒-四氫吡唑并[1，5-a]嘧啶，外消旋后重用；水相調(diào)節(jié)pH為4-5,離心，分離水與3-甲 酸-5R-乙苯-7S-3氟甲烷-四氫吡唑并[1，5-a]嘧陡，即得到產(chǎn)物3-甲酸-5R-乙苯-7S-3 氟甲烷-四氫吡唑并[l，5-a]嘧啶，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率50-53%，產(chǎn)品ee值為96-98%。
【文檔編號】C12P41/00GK104232730SQ201410442165
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月2日
【發(fā)明者】張媛媛, 鄒慧斌, 劉濤, 劉均洪 申請人:青島科技大學(xué)