專(zhuān)利名稱(chēng)：作為egf－r和her2激酶抑制劑的3－氰基喹啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些取代的3-氰基喹啉化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物抑制某些生長(zhǎng)因子受體蛋白酪氨酸激酶(PTK)以及其它蛋白激酶的作用，因此抑制某些細(xì)胞類(lèi)型的非正常生長(zhǎng)。本發(fā)明化合物因此可用于治療由這些PTKs失調(diào)所導(dǎo)致的某些疾病。本發(fā)明化合物是抗癌藥，可用于治療哺乳動(dòng)物癌癥。此外，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的多囊性腎病。本發(fā)明還涉及所述3-氰基喹啉的制備方法，它們?cè)谥委煱┌Y及多囊性腎病中的用途以及含有它們的藥用制劑。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶是催化ATP上的磷酸酯基轉(zhuǎn)移到位于蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸殘基的一類(lèi)酶。蛋白酪氨酸激酶在正常細(xì)胞的生長(zhǎng)中具有明顯的作用。許多生長(zhǎng)因子的受體蛋白具有酪氨酸激酶功能并通過(guò)這一過(guò)程影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。生長(zhǎng)因子與這些受體之間的相互作用是細(xì)胞生長(zhǎng)正常調(diào)節(jié)中的必須事件。然而，在某些情況下，作為突變或過(guò)度表達(dá)的結(jié)果，這些受體可以變得失調(diào)。這種情況的結(jié)果使細(xì)胞增殖失控從而可以導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)并最終導(dǎo)致稱(chēng)作癌癥的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.，Important Advances in Oncology，DeVita V.T.Ed.，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在這些生長(zhǎng)因子受體激酶以及它們的原癌基因中，已經(jīng)鑒定并且作為本發(fā)明化合物靶體是表皮生長(zhǎng)因子受體激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白產(chǎn)物)，以及由Her2(也稱(chēng)作neu或erbB-2)癌基因產(chǎn)生的產(chǎn)物。鑒于磷酸化事件是發(fā)生細(xì)胞分化的必須信號(hào)并且由于激酶的過(guò)度表達(dá)或突變一直與癌癥相關(guān)聯(lián)，因而此事件之抑制劑，即蛋白酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于癌癥以及以細(xì)胞生長(zhǎng)失控或失常為特征的其它疾病具有治療價(jià)值。例如，Her2癌基因的受體激酶產(chǎn)物的過(guò)度表達(dá)與人乳腺癌及卵巢癌相關(guān)[Slamon，D.J.等，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶失控與表皮樣瘤[Reiss，M.等，Cancer Res.，51，6254(1991)]，乳腺癌[Macias，A.等，Anticancer Res.，7，459(1987)]以及涉及其它重要器官的腫瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med.Bull.，47，87(1991)]相關(guān)。由于失控的受體激酶在癌癥發(fā)病發(fā)生中具有重要作用，因此新近有許多研究致力于開(kāi)發(fā)特定PTK抑制劑作為潛在的抗腫瘤治療藥[部分新近綜述Burke，T.R.，Drugs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。本發(fā)明化合物抑制EGF-R和Her2的激酶活性，因此可用于治療由(至少是部分地由)這些受體失控導(dǎo)致的某些疾病，例如癌癥。本發(fā)明化合物還可用于治療和預(yù)防由(至少是部分地由)這些受體失控導(dǎo)致的某些前癌癥性狀態(tài)，例如結(jié)腸息肉。
還已知EGF受體失控是在被稱(chēng)為多囊性腎病的疾病中上皮囊腫生長(zhǎng)中的因子[Du J.，Wilson P.D.，Amer.J.Physiol.，269(2Pt1)，487(1995)；Nauta，J.等，Pediatric Research，37(6)，755(1995)；Gattone，V.H.等，Developmental.Biology，169(2)，504(1995)；Wilson，P.D.等，Eur.J.Cell Biol.，61(1)，131，(1993)]。本發(fā)明化合物可抑制EGF受體的催化功能，因此可用于治療這些疾病。
一些3-氰基喹啉衍生物是酪氨酸激酶抑制劑，在申請(qǐng)WO9843960(US 6002008)中有描述。這些3-氰基喹啉可以在碳-5至碳-8位上被未取代的苯基、鏈烯基或炔基取代。申請(qǐng)WO0018761和WO0018740也描述了3-氰基喹啉抑制劑。具有4-(2-甲基苯胺基)取代基的3-氰基喹啉在高濃度下具有胃(H+/K+)-ATP酶抑制活性已見(jiàn)描述[Ife，R.，J.Med.Chem.，35(18)，3413(1992)]。
本發(fā)明化合物是3-氰基喹啉類(lèi)化合物，其能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和分化所需的蛋白激酶活性，由此可用于治療由這些蛋白激酶活性所導(dǎo)致的某些疾病。具體地講，本發(fā)明化合物抑制EGF-R和Her2激酶的激酶活性。本發(fā)明化合物為抗腫瘤藥，可用于治療哺乳動(dòng)物癌癥。此外，本發(fā)明化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的多囊性腎病。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1至6個(gè)碳原子的烷基或2至7個(gè)碳原子的烷基羰基(carboalkyl)；X是3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以任選被一個(gè)或一個(gè)以上的1至6個(gè)碳原子的烷基取代；或X是吡啶基、嘧啶基或芳基，其任選被選自以下的取代基一、二或三取代鹵原子、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；被?、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?、3至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?至8個(gè)碳原子的炔?；被?、2至7個(gè)碳原子的羧基烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被换騒是8至12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)可以任選被選自以下的取代基單、二、三或四取代鹵原子、氧代、硫代、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲?；⑵S基、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?至8個(gè)碳原子的鏈烯酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的炔?；被?、2至7個(gè)碳原子的羧基烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被换騒是基團(tuán) E是任選被選自以下取代基單、二或三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基鹵原子、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；被?、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?、3至8個(gè)碳原子的鏈烯酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2至7個(gè)碳原子的羧基烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被?；T在E上的碳原子處取代且為-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是任選被選自以下取代基單、二或三取代的芳基環(huán)鹵原子、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；?、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?至8個(gè)碳原子的鏈烯酰氨基、3至8個(gè)碳原子的炔?；被?至7個(gè)碳原子的羧基烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被?；或L是5-或6-元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；其中該雜芳基環(huán)任選被單或二取代，取代基選自鹵原子、氧代、硫代、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲?；?、芐基、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3至8個(gè)碳原子的炔?；被?至7個(gè)碳原子的羧基烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或芳基分別是任選被單、二或三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基基團(tuán)，其取代基選自鹵原子、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；?、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3至8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被籊1、G2、G3和G4各自獨(dú)立地選自氫、鹵原子、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2至6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、2至6個(gè)碳原子的烷?；趸?至8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3至8個(gè)碳原子的炔酰基氧基、2至7個(gè)碳原子烷酰氧基甲基、4至9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基甲基、4至9個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、1至6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?至6個(gè)碳原子的烷基磺?；?至6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2至6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、芐基、氨基、羥氨基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、4至12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6至12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，前提是G2或G3之一或G2或G3都是R2NH；Y是二價(jià)基團(tuán)，選自-S-，-(CH2)a-，-O-和 R7是-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)；M是＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6、-O-或者是一個(gè)鍵；Het是一個(gè)雜環(huán)基，其選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、噻唑、噻唑烷、四氮唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃、和 其可以在碳原子上任選被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)SN(R6)2單或二取代；任選在氮原子上被R6單取代；并且任選在飽和碳原子上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)SO-單或二取代；R6是氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、2至7個(gè)碳原子的羧基烷基、苯基或任選被一個(gè)或一個(gè)以上的選自以下取代基取代的苯基鹵原子、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1至3個(gè)碳原子的烷基氨基、2至6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(烷基C1-C6)S-、羥基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?、1至6個(gè)碳原子的烷基；前提是鏈烯基和炔基通過(guò)飽和碳原子與氮或氧原子連接。
R2選自 R3是氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基， R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R4是-NR6R6，-OR6，-SR6，R7-(C(R6)2)p-S-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-R7-(C(R6)2)p-O-，R8R9-CH-N(R6)-，R8R9-CH-S-，R8R9-CH-O-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-S-，Het-(C(R6)2)q-O-， 半胱氨酸或者包括2至10個(gè)天然氨基酸殘基的肽，所述殘基含有至少一個(gè)未氧化的半胱氨酸殘基，其中R4通過(guò)一個(gè)或一個(gè)以上的半胱氨酸殘基中的硫原子與該分子的其它部分連接；R8和R9各自獨(dú)立為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立地為氫原子、氯、氟或溴；a是0-1的整數(shù)；g是1-6的整數(shù)；k是0-4的整數(shù)；n是0-1的整數(shù)；
m是0-3的整數(shù)；p是2-4的整數(shù)；q是0-4的整數(shù)；r是1-4的整數(shù)；s是1-6的整數(shù)；u是2-6的整數(shù)；Q-是選自由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸成鹽的反離子；前提是a.當(dāng)R6是2至7個(gè)碳原子的鏈烯基或2至7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基和炔基部分通過(guò)飽和碳原子與氮或氧原子連接；b.當(dāng)Y是-NR6-且R7是-NR6R6、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)時(shí)，則g是2至6的整數(shù)；c.當(dāng)M是-O-且R7是-OR6時(shí)，則p是1至4的整數(shù)；d.當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，則k是2至4的整數(shù)；e.當(dāng)Y是-O-且M或W是-O-時(shí)，則k是1至4的整數(shù)；f.當(dāng)W不是通過(guò)氮原子與Het連接的鍵時(shí)，則q是2至4的整數(shù)，而當(dāng)W是通過(guò)氮原子與Het連接的鍵且Y是-O-或-NR6-時(shí)，則k是2至4的整數(shù)。
本發(fā)明化合物是一些取代的3-氰基喹啉。在本專(zhuān)利申請(qǐng)書(shū)全文中，喹啉和喹唑啉環(huán)系統(tǒng)的編號(hào)按下式標(biāo)示。
優(yōu)選的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)包括萘、1，2，3，4-四氫化萘、四氫化萘、茚滿、1-氧代-茚滿、1，2，3，4-四氫喹啉、萘啶、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、2，3-二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、鄰苯二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑、1，2-亞甲基二氧基苯、2-羥基吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫酞嗪、2-氧代-1，2-二氫喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜或鄰二氮萘。
優(yōu)選的含半胱氨酸的肽為谷胱甘肽。
當(dāng)L為5或6元雜芳基環(huán)時(shí)，優(yōu)選的雜芳基環(huán)包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基的其中之一環(huán)或兩個(gè)環(huán)可以是完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基上的氧代取代基是指其中的一個(gè)碳原子具有羰基。所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基上的硫代取代基是指其中的一個(gè)碳原子具有硫代羰基。當(dāng)本發(fā)明化合物含有含雜芳基環(huán)的部分時(shí)，這些雜芳基環(huán)的環(huán)中不含O-O、S-S或S-O鍵。
當(dāng)L是5或6元雜芳基環(huán)時(shí)，它可以是完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的。此雜芳基環(huán)可以通過(guò)碳原子或氮原子與T鍵合。雜芳環(huán)上的氧代取代基是指其中的一個(gè)碳原子帶有羰基。雜芳環(huán)上的硫代取代基是指其中的一個(gè)碳原子帶有硫代羰基。
所述烷基、烷氧基、烷?；趸⑼檠趸谆?、烷酰氧基甲基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛前坊?、烷氧基羰基、羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷?；被?、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括1至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。所述鏈烯基、鏈烯酰氧基甲基、鏈烯氧基、鏈烯基磺胺基取代基的鏈烯基部分包括2至6個(gè)碳原子的直鏈以及支鏈的碳鏈，并且包括有一個(gè)或一個(gè)以上的不飽和位點(diǎn)以及所有可能構(gòu)型的異構(gòu)體。所述炔基、炔?；趸谆⑷不前坊?、炔氧基取代基的炔基部分包括2至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈碳鏈，并且含有一個(gè)或一個(gè)以上的不飽和位點(diǎn)。羧基被定義為-CO2H基團(tuán)。2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基被定義為-CO2R″基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。羧基烷基被定義為HO2C-R-基團(tuán)，其中R是1至6個(gè)碳原子的二價(jià)烷基。烷氧基羰基烷基被定義為R″O2C-R-基團(tuán)，其中R是二價(jià)烷基，并且其中R″和R一共具有2至7個(gè)碳原子。羰基烷基被定義為-COR″基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。烷酰氧基被定義為-OCOR″基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。烷酰氧基甲基被定義為R″CO2CH2-基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。烷氧基甲基被定義為R″OCH2-基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基團(tuán)。烷基亞磺?；欢x為R″SO-基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基磺?；欢x為R″SO2-基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基亞磺酰胺基、鏈烯基亞磺酰胺基、炔基亞磺酰胺基被定義為R″SO2NH-基團(tuán)，其中R″分別是1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；欢x為R″NHCO-基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；欢x為R″R′N(xiāo)CO-基團(tuán)，其中R″是1至6個(gè)碳原子的烷基，R′是1至6個(gè)碳原子的烷基，并且R′和R″可以相同也可以不同。當(dāng)X被取代時(shí)，其優(yōu)選被單、雙或三取代，以單和雙取代為最優(yōu)選。優(yōu)選的取代基G1和G4中，至少一個(gè)為氫原子并且最優(yōu)選兩個(gè)都是氫原子。還優(yōu)選X是任選取代的苯基、Z是-NH-，而n是整數(shù)0。
Het是如上文所述的雜環(huán)，其任選在碳原子上被R6單或二取代，任選在氮原子上被R6單取代，任選在碳原子上被羥基、-N(R6)2或OR6單或二取代，任選在碳原子上被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2單或二取代以及任選在飽和碳原子上被二價(jià)的-O-或-O(C(R6)2)sO-(分別為羰基和縮酮基團(tuán))單或二取代；在當(dāng)Het被-O-(羰基)取代的某些情況下，該羰基基團(tuán)可以被水合。當(dāng)q是整數(shù)0時(shí)，Het可以通過(guò)雜環(huán)上的碳原子連接于W，或當(dāng)Het是還含有飽和碳-氮鍵的含氮雜環(huán)時(shí)，當(dāng)W是一個(gè)鍵時(shí)，這種雜環(huán)可以通過(guò)氮原子與碳原子鍵合。當(dāng)q是整數(shù)0且Het是還含有不飽和碳-氮鍵的含氮雜環(huán)時(shí)，當(dāng)W是一個(gè)鍵時(shí)，該雜環(huán)的氮原子可以連接于碳原子，得到的雜環(huán)帶有一個(gè)正電荷。當(dāng)Het被R6取代時(shí)，這種取代可以在環(huán)的碳原子上，或者在，還含有飽和碳-氮鍵的含有氮雜環(huán)的情況下，這種氮原子可以被R6取代，或者在還含有不飽和碳-氮鍵的含有氮雜環(huán)的情況下，這種氮原子可以被R6取代，在此情況下雜環(huán)將帶有一個(gè)正電荷。優(yōu)選的雜環(huán)包括吡啶、2，6-二取代嗎啉、2，5-二取代硫代嗎啉、2-取代咪唑、取代噻唑、N-取代咪唑、N-取代1，4-哌嗪、N-取代哌啶和N-取代的吡咯烷。
包括在R4取代基中的肽由2至10個(gè)氨基酸殘基組成，該殘基含有至少一個(gè)未氧化的半胱氨酸殘基。這些肽的N-端可以被C1-C5烷酰基?；?或其C-端可以被C1-C5烷氧基酯化。在其中存在一個(gè)以上的半胱氨酸殘基的那些情況下，每個(gè)半胱氨酸可以任選通過(guò)硫原子與3-氰基喹啉鍵合。
Z可以是例如-NH-。n的一個(gè)實(shí)例是0。在某些實(shí)施方案中，X以是例如-E-T-L-。E可以是例如任選取代的芳基。T可以是O(CH2)m-，其中m是0或1。L可以是例如任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，例如吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑和1，2，4-三唑。
在某些實(shí)施方案中，X是任選取代的芳基，例如，任選取代的苯基。
在其它實(shí)施方案中X可以是取代或未取代的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，例如萘、1，2，3，4-四氫化萘、茚滿、1-氧代-茚滿、1，2，3，4-四氫喹啉、萘啶、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、2，3-二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、鄰苯二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑、1，2-亞甲基二氧基苯、2-羥基吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫酞嗪、2-氧代-1，2-二氫喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜或鄰二氮萘。
任選取代基可以例如選自鹵原子(例如氯)以及苯基。
在某些實(shí)施方案中，G1和G4都是H。
R4可以是例如NR6R6或含有至少一個(gè)未氧化的半胱氨酸殘基的2至10個(gè)天然氨基酸殘基的肽，其中R4通過(guò)一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸殘基的硫原子連接于所述分子的其它部分。
各R3可以選自氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、R7-(C(R6)2)s，其中R7是NR6R6和Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-。
本發(fā)明化合物中，各R6可以選自氫和1至6個(gè)碳原子的烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物如下文所述。除另有說(shuō)明外，其取代基同上文定義。
A.根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-NH-，n是整數(shù)0，X是任選取代的芳基。
B.根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-NH-，n是整數(shù)0，X是任選取代的苯基。
C.根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-NH-，n是整數(shù)0，X是任選取代的芳基，G1和G4都是H。
D.根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-NH-，n是整數(shù)0，X是取代或未取代雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳環(huán)基系統(tǒng)。
E.根據(jù)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Z是-NH-，n是整數(shù)0，X是任選取代的苯基，G1和G4都是H。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽包括N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-雙(二甲氨基)-2-丁酰胺，N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-3，4-雙-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺，N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(二甲氨基)丁酰胺，N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，6-雙(二甲氨基)己酰胺，N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-二(1-吡咯烷基)丁酰胺，(2R)-2-氨基-5-({2-[(羧甲基)氨基]-1-[({3-{[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基}-1-[(二甲氨基)甲基]-3-氧代丙基}烷硫基)甲基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氧代戊酸，和N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基})-3，4-雙(二甲氨基)丁酰胺，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱(chēng)碳原子；在這種情況下，本發(fā)明化合物包括其各種單一非對(duì)映異構(gòu)體、消旋體以及單一R和S對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明之部分化合物可能含有一個(gè)或一個(gè)以上的雙鍵；在這種情況下，本發(fā)明的這些化合物包括每一種可能的構(gòu)型異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。當(dāng)本發(fā)明化合物包含含有一個(gè)以上的相同的取代基的部分時(shí)(例如當(dāng)R7是-NR6R6時(shí))，各取代基(這個(gè)例子中的R6)可以相同或不同。
對(duì)于上述定義的及本說(shuō)明書(shū)所提及的式(I)化合物，除另有說(shuō)明外，下列術(shù)語(yǔ)被定義為本文所用的鹵原子是指氯、氟、溴和碘。
本文所用烷基是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈。烷基實(shí)例包括任選被苯基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等，苯基任選被一個(gè)或一個(gè)以上(優(yōu)選一至三個(gè))獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、全鹵代烷基、鹵原子、硝基、羥基、氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫代烷基、烷氧基羰基及?；娜〈〈?br> 本文所用鏈烯基是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈，該鏈至少含有一個(gè)碳-碳雙鍵以及全部可能構(gòu)型的異構(gòu)體。鏈烯基，可以與術(shù)語(yǔ)烯烴同義使用并且包括亞烷基。鏈烯基實(shí)例包括任選被苯基取代的乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、3-己烯-1-基等，苯基任選被一個(gè)或一個(gè)以上的(優(yōu)選一至三個(gè))獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、全鹵代烷基、鹵原子、硝基、羥基、氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫代烷基、烷氧基羰基及?；娜〈〈?。
本文所用炔基是指具有2至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈，其含有至少一個(gè)碳-碳三鍵，包括任選被苯基取代的丙炔基等，苯基任選被一個(gè)或一個(gè)以上的(優(yōu)選一至三個(gè))獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、全鹵代烷基、鹵原子、硝基、羥基、氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫代烷基、烷氧基羰基及?；娜〈〈?。
本文所用烷氧基是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前文定義。烷氧基實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和聚醚，包括-O-(CH2)2OCH3。
環(huán)烷基在用于本文時(shí)是指具有3至7個(gè)碳原子并且更優(yōu)選3至6個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單飽和碳環(huán)，其任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自1至6個(gè)碳原子的烷基取代。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基等。
芳基在用于本文時(shí)是指含有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)。單環(huán)優(yōu)選具有6元環(huán)結(jié)構(gòu)，雙環(huán)優(yōu)選具有8、9、10或12元環(huán)結(jié)構(gòu)。芳基實(shí)例包括苯基、α-萘基、β-萘基、茚等，其獨(dú)立地被一個(gè)或一個(gè)以上的(優(yōu)選1至3個(gè))取代基取代。苯基在用于本文時(shí)是指任選被單、雙或三取代的6元芳環(huán)。
雜芳基表示未取代或任選取代的5或6元單環(huán)，其含有1至4個(gè)，或者特別是1至2個(gè)可以相同或不同的雜原子。氮原子、氧原子和硫原子是優(yōu)選的雜原子，前提是所述雜芳基不含O-O、S-S或S-O鍵。具體的實(shí)例包括噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噻唑、異噁唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪及1，3，5-三嗪。當(dāng)雜原子為氮原子時(shí)，該雜芳環(huán)可以被氧化得到相應(yīng)的N-氧化物，包括吡啶-N-氧化物。該雜芳環(huán)可以在硫原子上被氧化得到相應(yīng)的亞砜和砜，包括噻吩-1-氧化物。所述雜環(huán)可以在其中一個(gè)碳原子上含有羰基，例如1，3，4-噁二唑-2-酮。
雙環(huán)雜芳基在用于本文時(shí)是指具有8至20個(gè)環(huán)原子的飽和或部分不飽和的雙環(huán)稠合環(huán)，其含有1至4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的可以相同或不同的雜原子，并且任選被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的可以相同或不同的取代基取代，前提是該雜環(huán)中不含O-O、S-S或S-O鍵。具體實(shí)例包括吲哚、2，3-二氫吲哚、2-吲唑、異吲唑、喹啉、異喹啉、四氫喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、1，2-苯并吡喃、鄰二氮雜萘、酞嗪、喹唑啉、1，8-萘啶、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、嘌呤以及蝶啶等。雙環(huán)系統(tǒng)中的一個(gè)環(huán)或兩個(gè)環(huán)可以是部分飽和或完全飽和的。該雙環(huán)基團(tuán)可以在氮原子上被氧化而提供相應(yīng)的N-氧化物，例如喹啉-N-氧化物。該雙環(huán)基團(tuán)可以在硫原子上被氧化以提供相應(yīng)的亞砜或砜，如苯并噻吩-1-氧化物。該雙環(huán)系統(tǒng)可以在其中的一個(gè)碳原子上含有羰基，例如2-二氫茚酮。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)被組合使用時(shí)，除另有說(shuō)明外，所述定義適用于組合中各個(gè)單一部分。例如，全鹵代烷基是指同上文定義的烷基團(tuán)，而全鹵代是指該烷基上的所有氫原子均被上文定義的鹵原子取代。一個(gè)實(shí)例是三氟甲基。
本發(fā)明的部分化合物具有不對(duì)稱(chēng)中心。因此，這些化合物可存在至少兩種而通常有更多種的立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明包括所述化合物的全部立體異構(gòu)體，不論是游離于其它立體異構(gòu)體的形式還是以任何比例與其它立體異構(gòu)體混合的形式，因此包括例如各對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物以及各異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。所有化合物的絕對(duì)構(gòu)型均可通過(guò)常規(guī)X-射線晶體衍射圖譜測(cè)定。例如，可以通過(guò)拆分外消旋體衍生物或通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成制備旋光活性異構(gòu)體。所述拆分可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如在拆分試劑存在下、通過(guò)層析方法或它們的組合方法。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以獲得無(wú)機(jī)或有機(jī)鹽形式的式(I)化合物(Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，411-415，1989)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知可根據(jù)物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性、吸濕性和溶解性來(lái)選擇合適的鹽的形式。
具有酸性基團(tuán)的式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以用有機(jī)和無(wú)機(jī)堿形成。例如與堿金屬或堿土金屬(如鈉、鉀、鋰、鈣或鎂)或有機(jī)堿和N-四烷基銨鹽(如N-四丁基銨)成鹽。類(lèi)似地，當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性基團(tuán)時(shí)，則可以由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(即-N(R6)3Q-)成鹽。例如可以由乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、杏仁酸、蘋(píng)果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸以及類(lèi)似的已知可接受的酸形成鹽。Q-是相反離子，其包括但不限于乙酸根、鹽酸根、溴化物和硝酸根。這些化合物也可以采用酯、氨基甲酸酯和其它前藥形式，當(dāng)以這種形式給藥時(shí)，其在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚曰鶊F(tuán)。
因此本發(fā)明提供包括與藥學(xué)上可接受的載體組合或結(jié)合的本發(fā)明化合物的藥用組合物。更詳細(xì)地講，本發(fā)明提供一種藥用組合物其含有有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
除這些用途外，本文所述之部分本發(fā)明化合物可用作制備本發(fā)明的其它化合物的中間體。
本發(fā)明還提供式(I)化合物的制備過(guò)程，該過(guò)程包括下列步驟之一a)使式(II)化合物 其中，R3、G1-4、X和Z如本文定義，與下式的化合物反應(yīng)R4-H(III)其中R4如本文定義，獲得相應(yīng)的式(I)化合物；或b)使式(IV)化合物
其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如本文定義且J′是Cl、Br或I，與式(V)化合物反應(yīng)R10-H(V)其中R10選自基團(tuán)R8R9-CH-N(R6)- R7-(C(R6)2)p-N(R6)- Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，(R6)2N-， 或 其中a、R6、R7、R8、R9、p、u和q如本文定義，獲得相應(yīng)的式(Ia)化合物 或c)使式(VI)化合物 其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如本文定義且J′是Cl、Br或I，與式(V)化合物反應(yīng)R10-H(V)其中R10如上文定義，獲得相應(yīng)的式(Ib)化合物 如有必要將可以在反應(yīng)前本文所述的任何反應(yīng)中，的活性取代基團(tuán)或位點(diǎn)進(jìn)行保護(hù)，然后在反應(yīng)后去保護(hù)。
本發(fā)明化合物可以方便地由以下原料制備(a)商業(yè)上可獲得的起始物，(b)可以按照文獻(xiàn)所述步驟制備的已知起始物或(c)本文流程和實(shí)驗(yàn)步驟中所述的新的中間體。
各反應(yīng)在適合于所用試劑和原料并且適合于有效轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解分子上的各種官能團(tuán)必須符合擬進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這可能根據(jù)合成步驟的順序來(lái)做必要的判斷。必須合理考慮保護(hù)活性官能團(tuán)以防止不需要的副反應(yīng)。
起始物上的取代基可能與某些反應(yīng)條件不相容。這種與反應(yīng)條件一致的對(duì)取代基的限制對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。反應(yīng)適合在惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。
下文流程

圖1描述了式2和式4所包括的本發(fā)明化合物的制備方法，其中Z、X、n、R3、R4、G1、G2、G3和G4如上文所述。在堿性催化劑(如三乙胺等)存在下，在惰性溶劑(如四氫呋喃)中，用式5的醇、胺、硫醇或含半胱氨酸的肽處理式1或2的不飽和酰胺，引起Michael加成反應(yīng)，產(chǎn)生式2和4代表的本發(fā)明化合物。在其中化合物1或3已經(jīng)含有堿性官能團(tuán)的某些情況下，可能沒(méi)有必要添加堿性催化劑以分別獲得本發(fā)明化合物2和4。在其中產(chǎn)物含有一個(gè)以上的不對(duì)稱(chēng)碳原子的那些情況下，可以通過(guò)層析方法分離所得的非對(duì)映異構(gòu)體。
流程圖1 式8和式9所代表的本發(fā)明化合物也可以按流程圖2所示制備，其中Z、X、n、R3、R4、G1、G2、G3和G4如上文所述。J′是鹵原子Br、I或Cl，10為伯胺或仲胺，其中R10選自基團(tuán)R8R9-CH-N(R6)-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，(R6)2N-， 或
其中R6、R7、R8、R9、p、u和q如上文定義。化合物6或7與胺10在惰性溶劑(如四氫呋喃或乙腈)中反應(yīng)，結(jié)果經(jīng)過(guò)涉及用胺取代鹵原子以及將胺加成到不飽和酰胺雙鍵的Michael加成的兩個(gè)步驟，分別獲得本發(fā)明化合物8或9。
流程圖2 類(lèi)似的化學(xué)反應(yīng)可以應(yīng)用于異構(gòu)體中間體11-14，獲得本發(fā)明其它化合物15-18。
制備本發(fā)明化合物所需起始原料1、3、6、7和11-14可以按照專(zhuān)利US 6,002,008以及專(zhuān)利申請(qǐng)WO0018761和WO0018740中所述方法制備。
本發(fā)明的代表性化合物以數(shù)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程評(píng)價(jià)，結(jié)果表明本發(fā)明化合物作為蛋白激酶抑制劑具有顯著活性并且可作為抗增殖藥。可以用蛋白激酶抑制劑治療或抑制的疾病包括那些其中病因?qū)W上至少部分由上游蛋白激酶信號(hào)途徑缺陷所致的疾病(即結(jié)腸癌)；那些其中病因?qū)W上至少部分由蛋白激酶過(guò)度表達(dá)所致的疾病(即肺癌和結(jié)腸息肉)；以及那些其中病因?qū)W上至少部分由蛋白激酶失調(diào)所致的疾病(基因在所有時(shí)間里都啟動(dòng)；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)。基于所述標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)程序評(píng)價(jià)中所顯示的活性，本發(fā)明化合物因而可用作抗腫瘤藥。更詳細(xì)地講，這些化合物可用于治療、抑制其生長(zhǎng)或殺滅以下腫瘤，如乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢、肺、胰腺、肝、前列腺和皮膚的腫瘤。
除抗腫瘤特性外，本發(fā)明化合物還可用于治療或抑制多種與蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的疾病，包括多囊腎病、結(jié)腸息肉、再狹窄；動(dòng)脈粥樣硬化；血管纖維瘤；血管瘤；糖尿??；急性和慢性腎??；卡波濟(jì)氏肉瘤；與新血管生成相關(guān)的黃斑變性；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；移植排斥；銀屑??；狼瘡；移植物抗宿主疾??；腎小球性腎炎；氣管和皮膚變態(tài)反應(yīng)；自身免疫性脫發(fā)；自身免疫性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)；多發(fā)性硬化；特應(yīng)性皮炎和系統(tǒng)性硬化；并且可用作抗菌和抗病毒藥。
在用于本發(fā)明時(shí)，癌和腫瘤可以互換使用，都是指不發(fā)揮生理功能的組織的異常生長(zhǎng)。
在用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語(yǔ)“提供有效量的化合物”是指或者直接給予這些化合物或者給予能在體內(nèi)形成有效的所述化合物的劑量的前藥、衍生物或類(lèi)似物。
除上述應(yīng)用外，本發(fā)明的某些化合物還可用于制備本發(fā)明的其它化合物。
下文敘述所采用的檢驗(yàn)規(guī)程以及所得結(jié)果。
標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程本發(fā)明之代表性化合物以數(shù)項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程評(píng)價(jià)，結(jié)果表明本發(fā)明的這些化合物作為蛋白激酶抑制劑具有顯著活性并可作為抗增殖藥?；谠跇?biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程中所顯示的活性，本發(fā)明化合物因而可用作抗腫瘤藥。所采用的檢驗(yàn)規(guī)程以及所得結(jié)果如下文所述。
用重組酶評(píng)價(jià)表皮生長(zhǎng)因子受體激酶(EGF-R)和HER2的抑制作用將編碼人HER2胞內(nèi)區(qū)(HER2-CD，氨基酸676-1255)的1.7kbcDNA和EGFR胞內(nèi)區(qū)(EGFR-CD，氨基酸645-1186)的1.6kb cDNA分別克隆到桿狀病毒表達(dá)載體pBlueBacHis2B(Invitrogen)和pFASTBacHTc(GIBCO)中。將編碼(His)6的序列定位于HER2和EGFR序列的5′端。將Sf-9細(xì)胞在濕度＝10下侵染3天以表達(dá)蛋白。將Sf-9細(xì)胞團(tuán)在冰上凍溶解于含50mM HEPES、PH7.4、10mM NaCl、1％Triton、10μM鉬酸銨、100μM釩酸銨、10μg/ml抑肽酶、10μg/ml亮肽素、10μg/ml胃酶抑素和16μg/ml苯甲酰胺HCl的緩沖液中20min，然后離心20min。將粗提上清液通過(guò)平衡的Ni-NTA superflow填充柱(Qiagen，Valencia，CA)，然后用10mM和100mM咪唑洗去非特異性的結(jié)合。以250mM和500mM咪唑洗脫組氨酸標(biāo)記蛋白，然后用50mM NaCl、20mM HEPES、10％甘油以及各1μg/ml的抑肽酶、亮肽素、胃酶抑素透析2小時(shí)。全部層析步驟均在4℃下或在冰上進(jìn)行。純化物進(jìn)行電泳，然后經(jīng)考馬斯藍(lán)染色以測(cè)定樣品純度，并以Western blot進(jìn)行蛋白鑒定。將酶分裝并貯存于-80℃。
用DELFIA/時(shí)間-分解熒光光度分析法(time-resolved fluorometryassay)測(cè)定EGFR和HER2激酶自動(dòng)磷酸化的抑制作用。將化合物溶解于100％DMSO中，然后用pH7.4的25mM HEPES稀釋到合適的濃度。在每個(gè)孔中，將10μl的化合物與10μl重組EGF-R或HER2酶(1∶80稀釋于100mM HEPES中)在室溫下孵育10分鐘。然后，在1小時(shí)內(nèi)加入10μl的5×緩沖液(含20mM HEPES、2mM MnCl2、100μMNa3VO4和1mM DTT)和20μl 0.1mM ATP/50mM MgCl2。各培養(yǎng)板均包括在有或無(wú)ATP/MgCl2下與酶一起孵育的陽(yáng)性和陰性對(duì)照。孵育結(jié)束后，吸出液體，以洗滌緩沖液洗滌三遍。向每孔中加入75μl(400ng)銪標(biāo)記的抗磷酸絲氨酸抗體再孵育1小時(shí)。洗滌后，加入促進(jìn)液，然后在340nm激發(fā)波長(zhǎng)和615nm發(fā)射波長(zhǎng)下，用Victor(Wallac Inc)檢測(cè)信號(hào)。全部試劑均由Wallac Inc(Wallac/Perkin-Elimer)提供。通過(guò)100-[(測(cè)試-陰性對(duì)照)/(陽(yáng)性對(duì)照-陰性對(duì)照)]公式計(jì)算自動(dòng)磷酸化抑制百分率。從用8個(gè)劑量化合物的百分率抑制曲線中得出IC50值。本發(fā)明化合物的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表1所示。
表1HER2和EGF-R激酶的抑制作用(IC50μg/ml)實(shí)施例HER2 HER2 EGF-R
IC50(μg/ml) 2μg/ml下的％抑制率 IC50(μg/ml)1 0.8861 0.529 3.21 632 573 4.7 0.335 1 1.07 0.0228 0.662 1.7抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)采用四種人癌細(xì)胞系，A431(鱗狀細(xì)胞癌)、SKBR3(乳腺癌)、SW620(結(jié)腸癌)和MDA-MB435(乳腺癌)、BT474(乳腺癌)以及兩種小鼠細(xì)胞系，3T3(小鼠成纖維細(xì)胞)和HER2-3T3(轉(zhuǎn)染了人HER2的小鼠成纖維細(xì)胞)進(jìn)行細(xì)胞增殖試驗(yàn)。將細(xì)胞保持在添加了5％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基中。3T3和3T3/HER2以2.5×104/ml的密度而其它細(xì)胞系以5.0×104/ml的密度，將這些細(xì)胞接種于96-孔培養(yǎng)板中。次日，按0.5、5、50、500和5000ng/ml的劑量加入化合物，然后培養(yǎng)2天。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，按已有描述的方法通過(guò)磺化若丹明B檢測(cè)法測(cè)定細(xì)胞存活(Skehan，P；Stornet，R.；Scudiero，D.；Monks，A.；McMahon，J.；Vistica D.，Warren，J.；Bokbosch，H.；Kenny，S.；Boyd，M.New Colorimetric Cytotoxic Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112)。由生長(zhǎng)曲線計(jì)算IC50值(抑制細(xì)胞50％生長(zhǎng)所需的濃度)，見(jiàn)表2中所示，其中包括了多次測(cè)定的結(jié)果。
表2體外癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制(IC50μg/ml)實(shí)施例 WDA-SW620 A431SKBR3 3T3HER2- BT474MB435 3T310.420.67 0.242 0.006 0.76 0.04110.6 0.34 0.370.009 0.70.04 0.02
10.09＞5 0.28 0.0030.570.0323.252.580.4660.1284.390.70224.052.950.5720.1294.471.2637.1 0.48 0.1132.8 1.1 0.27 0.17 1.3 1.750.360.87 0.5850.490.190.73 0.14 0.421.170.480.13 0.002570.220.230.09 0.0025 0.350.01770.280.0570.0011 0.370.0148＞5 ＞5 0.098＞5 2.2483.5 ＞5 0.2 0.107＞5 0.481.9 ＞5 0.21 0.208＞5 0.35轉(zhuǎn)染HER2的小鼠3T3細(xì)胞的體內(nèi)生長(zhǎng)的抑制以測(cè)定化合物抑制裸鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的能力的體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程評(píng)價(jià)本發(fā)明之代表性化合物(后文列出)。使轉(zhuǎn)染了Her2的小鼠3T3成纖維細(xì)胞在體外生長(zhǎng)。將Athymic nu/nu雌性小鼠(CharlesRiver，Wilmington，MA)用于此體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程中。給小鼠皮下注射(SC)每份2×106細(xì)胞(第0天)。自第1天開(kāi)始，在總計(jì)11天中每隔一天以30mg/kg的劑量IP給予小鼠待評(píng)價(jià)化合物的0.5％甲醇/0.4％吐溫80的溶液。對(duì)照動(dòng)物只給予溶媒。在21天的時(shí)段中，每7天測(cè)量一次腫瘤重量[(長(zhǎng)度×寬度2)/2]。以mg計(jì)算各治療組的絕對(duì)腫瘤生長(zhǎng)(7、14和21天的腫瘤平均重量)。統(tǒng)計(jì)分析(Student t-test)比較治療組和對(duì)照組的平均腫瘤重量。p-值≤0.05表示與對(duì)照組相比，治療組的腫瘤生長(zhǎng)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上顯著降低。
采用上述標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)檢驗(yàn)規(guī)程評(píng)價(jià)實(shí)施例7化合物在體內(nèi)抑制轉(zhuǎn)染了人HER2的小鼠成纖維細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)的能力。所得結(jié)果見(jiàn)表3所示。
表3實(shí)施例7化合物在體內(nèi)對(duì)轉(zhuǎn)染了人HER2的小鼠成纖維細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的抑制作用
全部化合物在第1、3、5、7、9和11天給予。
b)mg單位下的腫瘤重量。
c)
d)腫瘤重量統(tǒng)計(jì)分析(Student’s檢驗(yàn))。p-值≤0.05表示與對(duì)照組相比，治療組的腫瘤生長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著降低。
e)S/T＝存活數(shù)/腫瘤細(xì)胞接種28天后的存活數(shù)*第14天時(shí)因腫瘤過(guò)大被處死。
如表3所示，實(shí)施例7化合物顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。30mg/kg(i.p.給藥)給藥14天時(shí)，對(duì)照小鼠腫瘤比用實(shí)施例7化合物治療的小鼠的腫瘤平均大8.5倍。
根據(jù)本發(fā)明代表性化合物所獲得的結(jié)果可知，本發(fā)明化合物是可用于治療、抑制生長(zhǎng)或殺滅腫瘤的抗腫瘤藥。更詳細(xì)地講，本發(fā)明化合物可用于治療、抑制生長(zhǎng)或殺滅表達(dá)EGFR的腫瘤，如乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食管、胃、結(jié)腸、卵巢或肺部腫瘤。此外本發(fā)明化合物可用于治療、抑制生長(zhǎng)或殺滅表達(dá)由erbB2(Her2)癌基因產(chǎn)生的受體蛋白的乳腺腫瘤。根據(jù)所得結(jié)果，本發(fā)明化合物還有益于治療多囊性腎病。
本發(fā)明化合物可以作為前藥在體內(nèi)發(fā)揮作用。通過(guò)或者化學(xué)反應(yīng)或者代謝的結(jié)果，本發(fā)明化合物可以被轉(zhuǎn)變成可用于治療癌或多囊性腎病的其它化合物。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或與一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的載體組合制成制劑以供給藥。例如，溶劑、稀釋劑等，可以用口服劑型給藥，如片劑、膠囊、可分散粉末、顆粒劑，或含有例如約0.05％至5％助懸劑的混懸劑，含有例如約10％至50％糖的糖漿劑，以及含有例如約20％至50％乙醇的酏劑等等，或以無(wú)菌注射液或在等滲溶媒中含有約0.05％至5％助懸劑的混懸液的形式胃腸道外給藥。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如約0.05至約90％重量的活性成分，更常見(jiàn)約5％至60％之間重量的活性成分。
所采用的活性成分的有效劑量可以根據(jù)所采用的特定化合物、給藥途徑和被治療的病情嚴(yán)重性而變化。然而，當(dāng)本發(fā)明化合物以約0.5至約1000mg/kg體重的日劑量給藥時(shí)，通?？梢垣@得滿意結(jié)果，任選一天分為二至四次給藥，或采用控釋劑型給藥。計(jì)劃總?cè)談┝考s1至1000mg，優(yōu)選約2至500mg。適合腸道用藥的劑型除包含藥學(xué)上可接受的固體或液體載體外，包括約0.5至1000mg活性化合物。可調(diào)整這些劑量方案以獲得最佳療效反應(yīng)。例如，可以每日以數(shù)次分劑量給予，或者根據(jù)緊急治療條件下指示適當(dāng)比例減少劑量。
本發(fā)明化合物可以通過(guò)口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無(wú)菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑以及食用油如玉米、花生和芝麻油，所述載體應(yīng)符合所述活性成分性質(zhì)以及特定給藥途徑。藥用組合物制劑中常規(guī)采用的賦形劑可以擇優(yōu)包括例如矯味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，例如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從易于制備和易于給藥的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選的藥用組合物為固體組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊劑。優(yōu)選口服給予化合物。
在某些情況下，可能需要以氣霧劑形式將所述化合物直接對(duì)呼吸道給藥。
本發(fā)明化合物也可以經(jīng)胃腸外或腹腔給藥?？梢杂门c表面活性劑(如羥丙基纖維素)適當(dāng)混合的水制備這些化合物游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的的形式溶液劑或混懸劑。也可以用甘油、液體聚乙二醇以及它們?cè)谟椭械幕旌衔镏苽浞稚⒁?。在常?guī)貯存和使用條件下，這些制劑中含有以防微生物生長(zhǎng)的防腐劑。
適合注射使用的藥用劑型包括無(wú)菌水溶液或分散液以及用于臨時(shí)配制無(wú)菌注射液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有情況下，這些劑型都必須無(wú)菌并且必須有足夠的流動(dòng)性使其易于注射。它們?cè)谏a(chǎn)和貯藏條件下必須穩(wěn)定，并且必須防止微生物(如細(xì)菌和真菌)的污染作用。所述載體可以是溶劑或分散溶媒，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的合適的混合物以及植物油。
對(duì)于腫瘤治療，可將本發(fā)明化合物與其它抗腫瘤物質(zhì)或放射治療聯(lián)合應(yīng)用。這些其它物質(zhì)或放射治療可以與本發(fā)明化合物同時(shí)或在不同時(shí)間給予。這些聯(lián)合治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用并且能改善作用效果。例如，可將本發(fā)明化合物與以下藥物聯(lián)合使用有絲分裂抑制劑(如紫杉醇或長(zhǎng)春化堿)、烷化劑(如順鉑或環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥如(5-氟尿嘧啶或羥基脲)、DNA插入劑(如阿霉素或博萊霉素)、拓樸異構(gòu)酶抑制劑(如依托泊甙或喜樹(shù)堿)、抗血管發(fā)生藥(如angiostatin)以及抗雌激素藥(如它莫西芬)。
本發(fā)明化合物及其制劑通過(guò)下列非限制性實(shí)施例說(shuō)明。
實(shí)施例1N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-雙(二甲氨基)-2-丁酰胺將12ml的2M二甲胺的四氫呋喃溶液冰浴冷卻，逐滴加入溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺中的3.28g(4.95mmol)的N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-溴-2-丁酰胺。使反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝?，總?jì)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰上，然后以1∶1(v/v)乙酸乙酯-四氫呋喃萃取所得混合物。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)硅膠層析。將層析柱以1∶19(v/v)甲醇-乙酸乙酯洗滌，然后以94∶5∶1(v/v/v)乙酸乙酯-甲醇-三乙胺混合液洗脫標(biāo)題化合物和N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-4-(二甲氨基)-2-丁酰胺的混合產(chǎn)物。將該混合物再次經(jīng)硅膠層析，用99∶1(v/v)二氯甲烷-三乙胺洗脫標(biāo)題化合物。由此獲得724mg(23％)的N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-雙(二甲氨基)-2-丁酰胺。電子噴霧MS(M+H)＝672.2，(M+2H)＝336.8。
實(shí)施例2N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-3，4-雙-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺在室溫下，使0.7ml DMF中的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-溴-2-丁酰胺(150mg，0.3mmol)與(R)-(+)-3-吡咯烷醇(0.2mL，2.4mmol)反應(yīng)。反應(yīng)4小時(shí)后，將反應(yīng)溶液加入到飽和碳酸氫鈉溶液中。過(guò)濾所得沉淀，然后連續(xù)用水和乙醚洗滌，得到150mg淺棕色固體的標(biāo)題化合物，mp139-143℃；MS(ES)m/z計(jì)算值583.2236，實(shí)測(cè)值583.2242(M+1)。
實(shí)施例3N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(二甲氨基)丁酰胺向攪拌的N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-2-丁酰胺(0.212g，0.50mmol)的25ml的2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液中加入0.02ml的40％Triton B水溶液。25℃下66h后，濃縮該溶液，然后使殘留液分配于二氯甲烷和水之間。將有機(jī)層中殘留物溶解于乙醚中，然后使該溶液通過(guò)Magnesol濾墊。用乙醚和乙酸乙酯洗滌該濾墊，蒸發(fā)后得到琥珀色泡沫狀產(chǎn)物(0.23g)。質(zhì)譜(電子噴霧，m/e)469.9(M+H)+，235.5(M+2H)+2。
實(shí)施例4N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-6-氯-2-己烯酰胺在30s的時(shí)間中，向0℃下攪拌的6-氨基-4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈(0.89g，2.0mmol)和二異丙基乙胺(0.47ml，2.7mmol)的16ml四氫呋喃溶液中加入新配制的6-氯-2-己烯酰氯的4ml四氫呋喃溶液。然后在25℃下攪拌該混合物2.5小時(shí)，之后分配于乙酸乙酯和水之間。將有機(jī)層用水洗滌、干燥并濃縮。殘留物以二氯甲烷-乙酸乙酯進(jìn)行硅膠層析，得到0.83g琥珀色固體；質(zhì)譜(電子噴霧，m/e)574.8(M+H)+。
實(shí)施例5N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，6-雙(二甲氨基)己酰胺將攪拌的N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-6-氯-2-己烯酰胺(0.58g，1.0mmol)、NaI(0.15g，1.0mmol)、碘化四丁銨(74mg，0.20mmol)、4.0ml二甲基甲酰胺和10ml 2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液的混合液在50℃下加熱8小時(shí)。再加入5ml 2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液后，將混合液在50℃下再加熱8小時(shí)。蒸發(fā)二甲胺和四氫呋喃溶液，然后在水中攪拌該混合物，用碳酸鉀調(diào)至pH～9，然后過(guò)濾。將粗產(chǎn)物用水洗滌、干燥，然后用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-三甲胺進(jìn)行硅膠層析，得到464mg淺白色固體的標(biāo)題化合物；質(zhì)譜(電子噴霧，m/e)628.9(M+H)+，315.1(M+2H)+2。
實(shí)施例6(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺和(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺將3.4g(7.66mmol)6-氨基-4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-7-乙氧基-3-喹啉甲腈和N，N-二異丙基乙胺(2.65ml，15.3mmol)混合物在68ml四氫呋喃中攪拌，然后冷卻至0℃。在一小時(shí)的時(shí)間中，向該溶液中滴加4-溴-丁-2-烯酰氯(1.13ml，9.95mmol)。攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑，將得到的油狀物與飽和碳酸氫鈉一起攪拌，然后用乙酸乙酯萃取。分離各層，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后蒸發(fā)得油狀物。用快速層析(含50％乙酸乙酯的二氯甲烷)進(jìn)行純化，得到棕褐色固體(7.3g，80％產(chǎn)率)，其包括50％(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺和50％(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺，mp117～120℃；MS(ESI)547.1(M+1)，593.0(M+1)。
分析(50％C29H24BrClN4O3+50％C29H24Cl2N4O3)·0.8H2O實(shí)測(cè)值C，59.32；H，4.07；N，9.45。
計(jì)算值C，59.64；H，4.42；N，9.59。
實(shí)施例7N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-二(1-吡咯烷基)丁酰胺將總量為612mg(1.1mmol)的(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-氯-2-丁烯酰胺和(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-溴-2-丁烯酰胺在6ml N，N-二甲基甲酰胺中攪拌，冷卻至-50℃。在30min時(shí)間中，逐滴加入吡咯烷(55μl，0.66mmol)。-50℃下攪拌2hr后，在1.5小時(shí)內(nèi)再逐滴加入吡咯烷0.250ml(3.0mmol)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?6小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取產(chǎn)物。合并這兩種有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，通過(guò)Magnesol濾塞，蒸發(fā)至油狀物。用快速層析進(jìn)行純化(乙酸乙酯∶甲醇∶氫氧化銨＝40∶4∶2)，再經(jīng)制備型薄層層析(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝40∶4∶1)純化，獲得黃色固體的標(biāo)題化合物(284mg，40％)，mp 85-87℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.59(bs，1H)，9.57(s，1H)，9.01(s，1H)，8.46(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.26-7.16(m，2H)，5.21(s，2H)，4.23(q，2H)，2.98(bs，1H)，2.71-2.60(m，8H)，2.49(m，2H)1.74(m，5H)，1.64(m，5H)，1.43(t，3H)；HRMS(ESI-FTMS)653.29959(M+1).
實(shí)施例8(2R)-2-氨基-5-({2-[(羧甲基)氨基]-1-[({3-{[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基}-1-[(二甲氨基)甲基]-3-氧代丙基}烷硫基)甲基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氧代戊酸，將0.50g(1.07mmol)4-二甲氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]酰胺，0.328g(1.07mmol)谷胱甘肽和0.2ml三乙胺混合物在10ml甲醇、4ml水和4ml四氫呋喃的混合溶劑中攪拌7h，然后在冰箱中保存過(guò)夜。在30℃下減壓除去溶劑。三次加入和除去乙醇，獲得0.81g黃褐色粉末的標(biāo)題化合物。該樣品經(jīng)HPLC純化，然后分離為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。分析C34H40N8O8ClFS+(C2HF3O2)3；計(jì)算值C，43.00；H，3.88；N，10.03；Cl，3.17；實(shí)測(cè)值C，42.23；H，4.17；N，10.03；Cl，3.23。
實(shí)施例9N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-雙(二甲氨基)丁酰胺，
將(E)-N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺(400mg，0.719mmol)和1.5mL的2N二甲胺的THF溶液在36℃下封管加熱20小時(shí)。除去揮發(fā)性溶劑，然后將殘留物用1.5mL的2N二甲胺的THF溶液處理，隨后再次于36℃下封管加熱20小時(shí)。除去溶劑后，將殘留物用制備型TCL純化(用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶1∶1展開(kāi))，獲得260mg黃色固體的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率60％)，mp 102-104℃；MS(ES)601.3(M+1)。
實(shí)施例10N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-雙(二甲氨基)丁酰胺，將N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-雙(二甲氨基)丁酰胺(400mg，0.719mmol)和1.5mL的2N二甲胺的THF溶液在36℃下封管加熱20小時(shí)。除去揮發(fā)性溶劑后，將殘留物用1.5mL的2N二甲胺的THF溶液處理，然后再次于36℃下封管加熱20小時(shí)。除去溶劑后，將殘留物用制備型TCL純化(用乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶1∶1展開(kāi))，獲得260mg黃色固體(產(chǎn)率60％)，mp102-104℃；MS(ES)601.3(M+1)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式(I)所代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Z是-NH-、-O-、-S-或-NR-；R是1至6個(gè)碳原子的烷基，或2至7個(gè)碳原子的烷基羰基；X是3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其可以任選被一個(gè)或一個(gè)以上的1至6個(gè)碳原子的烷基取代；或X是吡啶基、嘧啶基或芳基，它們可任選被選自以下的取代基一-、二-或三-取代鹵素、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；?、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3至8個(gè)碳原子的炔?；被?、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被?；或X是8至12個(gè)原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中所述雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)含有1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；其中所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)可以任選被選自以下的取代基單-、二-、三-或四-取代鹵素、氧代、硫代、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、芐基、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的鏈烯酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲酰基氨基；或X是基團(tuán) E是任選被選自以下取代基單-、二-或三-取代的吡啶基、嘧啶基或芳基鹵素、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；?、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?、3至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3至8個(gè)碳原子的炔?；被?、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被?；T在E上的碳原子處取代且為b)NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是任選被選自以下取代基單-、二-或三-取代的芳基環(huán)鹵素、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；?、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3至8個(gè)碳原子的炔?；被?至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲酰基氨基；或L是5或6元雜芳基環(huán)，其中所述雜芳環(huán)含有1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子；其中所述雜芳基環(huán)任選單-或二-取代，其取代基選自鹵素、氧代、硫代、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲酰基、芐基、氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?、3至8個(gè)碳原子的炔酰基氨基、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲酰基氨基；吡啶基、嘧啶基或芳基分別是任選被單-、二-或-三取代的吡啶基、嘧啶基或芳基基團(tuán)，其取代基選自鹵素、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、疊氮基、1至6個(gè)碳原子的羥基烷基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯甲?；被?、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷酰基氨基、3至8個(gè)碳原子的鏈烯?；被?至8個(gè)碳原子的炔?；被?、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、3至8個(gè)碳原子的烷氧基羰基烷基、1至5個(gè)碳原子的氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2至9個(gè)碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3至10個(gè)碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基和苯甲?；被?；G1、G2、G3和G4各自獨(dú)立地為選自氫、鹵素、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯氧基、2至6個(gè)碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、2至6個(gè)碳原子的烷?；趸?、3至8個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基、3至8個(gè)碳原子的炔酰氧基、2至7個(gè)碳原子烷酰氧基甲基、4至9個(gè)碳原子的鏈烯酰氧基甲基、4至9個(gè)碳原子的炔酰氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(C1-C6烷基)S-、1至6個(gè)碳原子的烷基亞磺?；?、1至6個(gè)碳原子的烷基磺?；?、1至6個(gè)碳原子的烷基亞磺酰氨基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2至6個(gè)碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、芐基、氨基、羥氨基、1至4個(gè)碳原子的烷氧基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷基氨基、2至12個(gè)碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?至12個(gè)碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6至12個(gè)碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，前提是G2或G3之一或G2或G3都是R2NH；Y是二價(jià)基團(tuán)，選自-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6、-OR6、-J、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)；M是＞NR6、-O-、＞N-(C(R6)2)pNR6R6或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6、-O-或者是一個(gè)鍵；Het是一個(gè)雜環(huán)基，選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其可以在碳原子上任選被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6、-(C(R6)2)SOR6或-(C(R6)2)SN(R6)2單-或二-取代；任選在氮原子上被R6單-取代；并且任選在飽和碳原子上被二價(jià)基團(tuán)-O-或-O(C(R6)2)SO-單-或二-取代；各R6為相同或不同的，其選自氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、2至6個(gè)碳原子的鏈烯基、2至6個(gè)碳原子的炔基、3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基、2至7個(gè)碳原子的羧烷基、苯基或任選被一個(gè)或一個(gè)以上的選自以下以取代基取代的苯基鹵素、1至6個(gè)碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1至3個(gè)碳原子的烷基氨基、2至6個(gè)碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基甲基、2至7個(gè)碳原子的烷酰氧基甲基、1至6個(gè)碳原子的烷硫基(烷基C1-C6)S-、羥基、羧基、2至7個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基(C6H5S-)、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1至6個(gè)碳原子的烷?；被?至6個(gè)碳原子的烷基；前提是鏈烯基和炔基部分通過(guò)飽和碳原子連接于氮或氧原子；R2選自 各R3為相同或不同的，選自氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、羧基、1至6個(gè)碳原子的烷氧基羰基、苯基、2至7個(gè)碳原子的烷基羰基， R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R4為-NR6R6，OR6，-SR6，R7-(C(R6)2)p-S-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-，R7-(C(R6)2)p-O-，R8R9-CH-N(R6)-，R8R9-CH-S-，R8R9-CH-O-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-S-，Het-(C(R6)2)q-O-， 半胱氨酸或者包括2至10個(gè)天然氨基酸殘基且含有至少一個(gè)未氧化的半胱氨酸殘基的肽，其中R4通過(guò)一個(gè)或一個(gè)以上的半胱氨酸殘基的硫原子與所述分子的其它部分連接；R8和R9各自獨(dú)立地為-(C(R6)2)rNR6R6或-(C(R6)2)rOR6；J獨(dú)立地為氫原子、氯、氟或溴；a是0-1的整數(shù)；g是1-6的整數(shù)；k是0-4的整數(shù)；n是0-1的整數(shù)；m是0-3的整數(shù)；p是2-4的整數(shù)；q是0-4的整數(shù)；r是1-4的整數(shù)；s是1-6的整數(shù)；u是2-6的整數(shù)；Q-是選自由有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成的鹽的相反離子；其前提是a.當(dāng)R6是2至7個(gè)碳原子的鏈烯基或2至7個(gè)碳原子的炔基時(shí)，這些鏈烯基或炔基部分通過(guò)飽和碳原子連接于氮或氧原子上；b.當(dāng)Y是-NR6-且R7是-NR6R6、-N(R6)3+Q-或-NR6(OR6)時(shí)，則g是2至6的整數(shù)；c.當(dāng)M是-O-且R7是-OR6時(shí)，則p是1至4的整數(shù)；d.當(dāng)Y是-NR6-時(shí)，則k是2至4的整數(shù)；e.當(dāng)Y是-O-且M或W是-O-時(shí)，則k是1至4的整數(shù)；f.當(dāng)W不是通過(guò)氮原子與Het連接的鍵時(shí)，則q是2至4的整數(shù)，而當(dāng)W是通過(guò)氮原子與Het連接的鍵且Y是-O-或-NR6-時(shí)，則k是2至4的整數(shù)。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Z是-NH-。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中n是整數(shù)0。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中X是-E-T-L。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中E是任選取代的芳基。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的化合物，其中T是O(CH2)m-其中m是0或1。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)的化合物，其中L是任選取代的芳基。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)的化合物，其中L是任選取代的雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述雜芳基環(huán)選自吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑和1，2，4-三唑。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中X是任選取代的芳基。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其中任選取代的芳基是任選取代的苯基。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中X是取代或未取代的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)選自萘、1，2，3，4-四氫萘、茚滿、1-氧代-茚滿、1，2，3，4-四氫喹啉、萘啶、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代苯并噻吩、吲哚、2，3-二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、鄰苯二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫苯并噻唑、1，2-亞甲基二氧基苯、2-羥吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、酞嗪、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫酞嗪、2-氧代-1，2-二氫喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮和鄰二氮萘。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物，其中任選的取代基選自鹵素例如氯和苯基。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中G1和G4都是H。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的化合物，其中R4是NR6R6或含有至少一個(gè)未氧化的半胱氨酸殘基的2至10個(gè)天然氨基酸殘基的肽，其中R4通過(guò)一個(gè)或一個(gè)以上的半胱氨酸殘基的硫原子連接于所述分子的其它部分。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R3各自選自氫、1至6個(gè)碳原子的烷基、R7-(C(R6)2)s，其中R7是NR6R6和Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物，其中R6各自選自氫和1至6個(gè)碳原子的烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-(4-{3-氯-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)烷硫基]苯胺基}-3-氰基-7-甲氧基-6-喹啉基)-3，4-雙(二甲氨基)-2-丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-甲氧基-喹啉-6-基]-3，4-雙-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-(二甲氨基)丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，6-雙(二甲氨基)己酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-二(1-吡咯烷基)丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為(2R)-2-氨基-5-({2-[(羧甲基)氨基]-1-[({3-{[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]氨基}-1-[(二甲氨基)甲基]-3-氧代丙基}烷硫基)甲基]-2-氧代乙基}氨基)-5-氧代戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它為N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-雙(二甲氨基)丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)或消除腫瘤的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述腫瘤選自乳腺、腎、膀胱、口腔、喉、食道、胃、結(jié)腸、卵巢和肺部的腫瘤。
28.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療多囊性腎病、抑制其發(fā)展或根除它的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療、抑制或消除結(jié)腸息肉的方法，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種藥用組合物，它包括權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的載體。
31.一種根據(jù)權(quán)利要求30的藥用組合物，其中所述式(I)化合物是N-{4-[4-(芐氧基)-3-氯苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-3，4-雙(二甲氨基)丁酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32.一種制備權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物的方法，該方法包括下述步驟之一a)使式(II)化合物 其中，R3、G1-4、X和Z如權(quán)利要求1中所定義，與下式化合物反應(yīng)，R4-H (III)其中，R4如權(quán)利要求1中所定義，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)使式(IV)化合物 其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如權(quán)利要求1中所定義且J′是Cl、Br或I，與式(V)化合物反應(yīng)R10-H (V)其中，R10選自以下基團(tuán)R8R9-CH-N(R6)-，R7-(C(R6)2)p-N(R6)-，Het-(C(R6)2)q-N(R6)-，(R6)2N-， 或 其中a、R6、R7、R8、R9、p、u和q如權(quán)利要求1中所定義，得到相應(yīng)的式(Ia)化合物 或c)使式(VI)化合物， 其中s、R3、R6、G1-4、X和Z如權(quán)利要求1中所定義且J′是Cl、Br或I，與式(V)化合物反應(yīng)R10-H (V)其中R10如上文所定義，獲得相應(yīng)的式(Ib)化合物 或d)將式(I)堿性的化合物轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供由以下結(jié)構(gòu)式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G
文檔編號(hào)A61P11/00GK1659145SQ02827538
公開(kāi)日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2002年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月27日
發(fā)明者A·維斯納, H·－R·左, M·B·小弗洛伊德, B·D·約翰森, E·G·奧弗貝克－克盧姆佩斯 申請(qǐng)人:惠氏控股公司