專利名稱:用作基質(zhì)金屬蛋白酶和tace的抑制劑的丙二烯芳基磺酰胺異羥肟酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及丙二烯芳基磺酰胺異羥肟酸,其用作TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑。本發(fā)明化合物可用于MMP和TACE介導(dǎo)性疾病,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥、AIDS、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性回腸炎、退行性軟骨丟失、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、炎癥、發(fā)燒、胰島素抵抗、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病、炎癥性腸病和HIV。
背景技術(shù):
TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)催化膜結(jié)合的TNF-α前體蛋白形成TNF-α。TNF-α為促炎細(xì)胞因子,人們認(rèn)為該因子除其明確的抗腫瘤性質(zhì)外[Old,L.Science,1985,230,630.],它還在下列疾病中具有作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(5),531;Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women′s Health 1997,6(6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.;Lupia,E.Drugs,1998,55(5),613.]、敗血癥性休克[Mathison,et.al.J.Clin.Invest.1988,81,1925;Miethke,et.al.J.Exp.Med.1992,175,91.]、移植排斥反應(yīng)[Piguet,P.F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280.]、惡病質(zhì)[Beutler,B.;Cerami,A.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505]、厭食、炎癥[Ksontini,R,;MacKay,S.L.D.;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558.]、充血性心力衰竭[Packer,M.Circulation,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92(6),1479.]、局部缺血后再灌注損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、炎癥性腸病、胰島素抗性[Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman.,B.M.;et.al.Science,1993,259,87.]和HIV感染[Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin.Invest.1992,89,574;Pallares-Trujillo,J.;Lopez-Soriano,F(xiàn).J.Argiles,J.M.Med.Res.Reviews,1995,15(6),533.]。例如,在對抗TNF-抗體和轉(zhuǎn)基因動物中進(jìn)行的研究證明阻斷形成TNF-α可以抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[Rankin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Sopwith,A.M.;Isenberg,D.A.;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeutic Updates 17(Oct.),au197-M2Z.]。最近這一觀察也延伸至人類,詳見“TNF-α與人類疾病”,CurrentPharmaceutical Design,1996,2,662。
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是一組與結(jié)締組織和基膜的病理性破壞有關(guān)的酶。這些含鋅的內(nèi)肽酶由幾種酶組成,包括膠原酶、溶基質(zhì)素和明膠酶。已經(jīng)表明在這些酶中,明膠酶是與腫瘤的生長和擴(kuò)散最密切相關(guān)的MMP酶。人們已知在惡性腫瘤中明膠酶的表達(dá)水平升高,而且明膠酶可以降解基膜,導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。最近也證明實體瘤生長所需的血管生成在其病理中具有明膠酶組分。另外,有證據(jù)表明明膠酶與動脈粥樣硬化伴有的斑破裂有關(guān)。由MMP介導(dǎo)的其它疾病包括再狹窄、MMP-介導(dǎo)的骨質(zhì)減少、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、皮膚老化、腫瘤生長、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍、異常傷口愈合、骨疾病、蛋白尿、主動脈瘤疾病、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷引起的變性性軟骨丟失、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病、肝硬化、腎小球疾病、胎膜的早期破裂、炎癥性腸病、牙周疾病、年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、眼部炎癥、圓錐形角膜、Siogren氏綜合癥、近視、眼部腫瘤、眼部血管生成/新血管生成和角膜移植排斥。最近的綜述,見(1)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑研究最新進(jìn)展,R.P.Beckett,A.H.Davidson,A.H.Drummond,P.Huxley和M.Whittaker,Research Focus,Vol.1,16-26,(1996),(2)Curr.Opin.Ther.Patents,(1994)4(1)7-16,(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2743-762,(4)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(2)1087-110,(5)Exp.Opin.Ther.Patents(1995)5(12)1287-1196;(6)Exp.opin.Ther.Patents(1998)8(3)281-259。
因此,人們預(yù)期小分子的TACE抑制劑可以用于治療各種疾病。盡管已知各種TACE抑制劑,但是這些分子中有許多為肽和肽類似物,它們均有生物利用度和藥代動力學(xué)問題。另外,這些分子中許多為非選擇的,是基質(zhì)金屬蛋白酶的有效抑制劑,尤其是MMP-1。已經(jīng)認(rèn)為對MMP-1(膠原酶1)的抑制引起MMP抑制劑臨床試驗中的關(guān)節(jié)疼痛[Scrip,1998,2349,20],因此極其需要用于治療上述各種疾病的長效、選擇性、口服生物可利用的TACE非肽抑制劑。
美國專利5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822及歐洲專利申請EP606,046A1和WIPO國際公布號WO9600214和WO9722587公開了基質(zhì)金屬蛋白酶和/或TACE的非肽抑制劑,其中下面所示的芳基磺酰胺異羥肟酸就是代表性化合物。其它公開磺酰胺型MMP抑制劑(為下圖所示的磺酰胺-異羥肟酸鹽的各種變化形式)或類似物磺酰胺-羧酸鹽的其它出版物有歐洲專利申請EP-757037-A1、EP-757984-A1以及WIPO國際公布號WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697、WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson等在J.Med.Chem.,1997,40,2525上以及Tamura等在J.Med.Chem.1998,41,640上對這類MMP抑制劑的發(fā)現(xiàn)作了進(jìn)一步詳述。
多種出版物公開了MMP和/或TACE的β-磺酰胺-異羥肟酸鹽抑制劑,其中異羧肟酸的α碳加入磺酰胺氮環(huán)上,如下圖所示,包括美國專利5,753,653、WIPO國際公布號WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin,et.al.Bioorg. & Med.Chem.Letters1998,8,2657和Pikul,et.al.J.Med.Chem.1998,41,3568。
專利申請DE19,542,189-A1、WO9718194、EP803505公開了作為MMP和/或TACE抑制劑的其它環(huán)狀磺酰胺的實例。這時含磺酰胺的環(huán)與芳族環(huán)或雜芳族環(huán)形成稠合環(huán)。
2個碳原子的鏈分隔異羥肟酸和磺酰胺氮的磺酰胺異羧肟酸MMP/TACE抑制劑的實例,如下圖所示,公開于WIPO國際公布號WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520。
以下結(jié)構(gòu)式例證的磺酰胺類似物是次膦酸酰胺異羥肟酸MMP/TACE抑制劑,公布于WIOP國際公布號WO9808853。
如下所示,硫醇是鋅螯合基的磺酰胺MMP/TACE抑制劑公開于WIPO國際申請9803166。
本發(fā)明的目的是提供芳基磺酰胺異羧肟酸MMP/TACE抑制劑,該抑制劑的磺?;蓟趯ξ槐蝗〈谋┎糠秩〈?。
發(fā)明概述本發(fā)明提供式(I)的TACE和MMP抑制劑或其藥物上可接受的鹽 其中X是-S-、-SO-、-SO2-或-P(O)-R8;Y是芳基或雜芳基,前提條件是X和Z不可以與Y的相鄰原子鍵合;Z是-O-、-NH-、-CH2-或-S-;R1是氫、芳基、雜芳基、C5-C8環(huán)雜烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的鏈炔基;R2是氫、芳基、雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、C5-C8環(huán)雜烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的鏈炔基;R1和R2可與它們連接的原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)或環(huán)雜烷基環(huán),其定義與本文下文相同;R3是氫、3-6個碳原子的環(huán)烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的鏈炔基;或者R1和R3可與它們連接的原子一起形成5-8元環(huán),其中R1和R3表示下式的二價部分 和 A是芳基或雜芳基;Q是C-C單鍵或雙鍵、-Q-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11或-CONR12;s是0-3的整數(shù);u是1-4的整數(shù);m是1-3的整數(shù);R4和R5各自獨立是氫或1-6個碳原子的烷基;R6和R7各自獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基;或R6和R7可與它們連接的原子一起形成3-7元環(huán)烷基環(huán)或環(huán)雜烷基環(huán);R8是1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基;R9和R10各自獨立選自H、-OR13、-NR13R14、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-COOR13或-CONR13R14;或R9和R10一起構(gòu)成3-6個碳原子的C3-C6-環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán);或R9和R10與它們連接的原子一起構(gòu)成羰基;R11是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、-S(O)nR13、-COOR13、-CONR13R14、-SO2NR13R14或-COR13,且n是0-2的整數(shù);R12是氫、芳基、雜芳基、1-6個碳原子的烷基或3-6個碳原子的環(huán)烷基;且R13和R14各自獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基;在本發(fā)明的化合物中Y的實例是芳基,例如苯基,例如在這種情況下X和Z位于1、4位。
X可以是例如-SO2-。
Z的實例是氧。
R4和R5的實例可分別是氫。
R6的實例是氫。
R7的實例是氫和甲基。
在某些實施方案中R2可是氫或異丙基。在某些實施方案中R1和R3可分別是氫。
R1和R3一起的實例是下式的二價部分 其中Q是S。s和m是例如2,例如其中R1和R3與它們連接的氮一起構(gòu)成硫代嗎啉環(huán)。絕對立體化學(xué)例如可以用下式表示
R1和R3一起的其它實例是下式的二價部分 其中Q是NR11,u和m是1,A是芳基例如苯基。
R9和R10的實例是氫。
優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明的優(yōu)選化合物是其中Y為在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧的式(I)化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧且R4、R5和R6是氫的式(I)化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氫,而R7是氫或甲基的式(I)化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧,R2、R4、R5和R6是氫,而R7是氫或甲基,R1和R3與它們連接的碳原子一起構(gòu)成硫代嗎啉環(huán)的式(I)化合物。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是以下這樣的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧,R2、R4、R5和R6是氫,而R7是氫或甲基,R1和R3與它們連接的原子一起構(gòu)成硫代嗎啉環(huán),從而使式(I)具有前面所示的絕對立體化學(xué)。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是以下這樣的式(I)化合物其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氫,R7是氫或甲基,R3是氫或甲基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是以下這樣的式(I)化合物其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氫,R7和R3是氫或甲基,而R2是如下所示的異丙基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是以下這樣的式(I)化合物其中Y是在1和4位上分別被X和Z取代的苯環(huán),X是SO2,Z是氧,R4、R5和R6是氫,R7和R3是氫或甲基,R2是異丙基,而R1是氫,從而使得這類化合物具有如下所示的D-構(gòu)型。
本發(fā)明特別優(yōu)選的式(I)化合物為以下化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽2-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)-N-羥基-3-甲基丁酰胺、2-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀(甲基)氨基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺、N-羥基-3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰胺、N-羥基-3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)丁酰胺、(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺、(3S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代嗎啉甲酰胺、1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酰胺、1-苯甲?;?4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-3-甲酸羥基酰胺和1-苯甲酰基-N-羥基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酰胺。
本文使用的雜芳基是5-10元、具有1-3個雜原子的單環(huán)或雙環(huán),所述雜原子選自-N-、-NR11、-S-和-O-。雜芳基優(yōu)選為以下雜芳基
或 其中K′是-O-,-S-或-NR11,而-R11與本文上文定義相同。優(yōu)選雜芳環(huán)包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、異噻唑、噻唑、異噁唑、噁唑、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噁唑和苯并噁唑。雜芳基可任選被單取代或雙取代。
本文使用的環(huán)雜烷基為具有1或2個雜原子的5-8元飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán),所述雜原子獨立選自-N-、-NR11、-S-或-O-。本發(fā)明的雜環(huán)烷基環(huán)優(yōu)選自 和
其中K′是-NR11,-O-或-S-,而-NR11與本文上文定義相同。優(yōu)選環(huán)雜烷基環(huán)包括哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、四氫呋喃或吡咯烷。本發(fā)明的環(huán)雜烷基可任選被單取代或雙取代。
本文使用術(shù)語芳基是指可任選被單取代、雙取代或三取代的苯基環(huán)或萘基環(huán)。
烷基意指1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基。實例包括1-6個碳原子的烷基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基或己基。
鏈烯基意指2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烴基,該烴基包含至少一個C-C雙鍵,每個雙鍵為獨立的順式、反式或非幾何異構(gòu)體。
鏈炔基意指具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烴基,該烴基包含至少一個C-C三鍵。
全氟烴基意指2-6個碳原子的直鏈及支鏈烷基,其中每個氫均被氟原子取代,例如三氟甲基。
烷基、鏈烯基、鏈炔基和環(huán)烷基可未被取代(碳原子與氫或鏈上或環(huán)上的其它碳原子連接)或可被單取代或多取代。
鹵素意指溴、氯、氟和碘。
環(huán)烷基表示3-6元環(huán),例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、鏈炔基和環(huán)烷基的合適取代基包括但不限于氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、-OR8、-CN、-COR8、1-4個碳原子的全氟烴基、1-4個碳原子的-O-全氟烴基、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、雜芳基或-環(huán)雜烷基;
其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、四氫噻唑、吡唑烷、哌嗪或氮雜環(huán)丁烷環(huán);且當(dāng)一個基團(tuán)包含更多同一符號表示的取代基(例如,R1三取代的苯基)時,其中各個取代基(此處為R1)可以相同或不同;而R8,R13和R14與本文上文定義相同。
相應(yīng)地,R1-7的每一獨立的烷基實例包括可任選被一個或多個(例如3個)相同或不同的取代基取代的C1-C6烷基,所述取代基選自鹵素、1-6個碳原子的烷基、-OR8、-CN、-COR8、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、被1-5個取代基取代的苯基、雜芳基或-環(huán)雜烷基;其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、四氫噻唑、吡唑烷、哌嗪或氮雜環(huán)丁烷環(huán)。
類似地,A、Y和R1、R2、R6-11的每一獨立的芳基或雜芳基實例包括可任選被一個或多個(例如3個)相同或不同取代基取代的芳基和雜芳基,所述取代基選自鹵素、1-6個碳原子的烷基、-OR8、-CN、-COR8、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、被1-5個取代基的苯基、雜芳基或-環(huán)雜烷基;其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、四氫噻唑、吡唑烷、哌嗪或氮雜環(huán)丁烷環(huán)。
本文使用的堿金屬堿意指堿金屬氫氧化物,優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰。
當(dāng)本發(fā)明的化合物包含堿性部分時,可用有機(jī)酸和無機(jī)酸形成藥物學(xué)上可接受鹽,例如醋酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯亞磺酸、樟腦磺酸以及類似的已知的可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的化合物包含酸性部分時,也可由有機(jī)堿或無機(jī)堿形成鹽,優(yōu)選堿金屬鹽,例如鈉、鋰或鉀。
本發(fā)明的化合物可包含不對稱碳原子,且本發(fā)明的某些化合物可包含一個或多個不對稱中心,可因此產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。不管立體化學(xué)如何,本發(fā)明包括這類旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體;也包括外消旋體和拆分的對映純R及S立體異構(gòu)體;也包括R和S立體異構(gòu)體和其藥物學(xué)上可接受鹽的其它混合物。人們普遍認(rèn)為,一種旋光異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或立體異構(gòu)體可具有超過別的異構(gòu)體的良好特性。因此本發(fā)明在公開和要求權(quán)利時,當(dāng)公開一種外消旋混合物時,兩種旋光異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體)或其它大體上不含其它異構(gòu)體的立體異構(gòu)體也被公開和要求權(quán)利。
本發(fā)明的化合物對酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)表現(xiàn)出抑制作用,因此可用于治療關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、組織潰瘍、異常傷口愈合、牙周疾病、移植排斥反應(yīng)、胰島素抵抗、骨疾病和HIV感染。尤其是在活外和細(xì)胞分析時本發(fā)明化合物對TACE活性的抑制作用更強(qiáng)和/或?qū)MP-1選擇性更高,因此特別可用于治療TNF介導(dǎo)性疾病。
特別地,治療有效量的本發(fā)明式(I)化合物可作為哺乳動物的TNF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)介導(dǎo)疾病的治療方法,因此可用于治療以下疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、AIDS、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性回腸炎、退行性軟骨丟失、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、炎癥、發(fā)燒、胰島素抵抗、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、炎癥性腸病或HIV。
此外,治療有效量的本發(fā)明式(I)化合物可作為哺乳動物的基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)疾病的治療方法,因此可用于治療以下疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒癥、AIDS、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性回腸炎、退行性軟骨丟失、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、炎癥、發(fā)燒、胰島素抵抗、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、炎癥性腸病或HIV。
因此,本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和藥物學(xué)上可接受載體的的藥用組合物。本發(fā)明尤其提供包含有效量的本發(fā)明化合物和藥物學(xué)上可接受載體的藥用組合物。
這些組合物優(yōu)選經(jīng)口給藥。但它們?nèi)匀贿m合于其它給藥形式,例如對患者進(jìn)行腸胃外給藥。
為了獲得給藥的一致性,本發(fā)明組合物優(yōu)選單位劑量形式。合適的單位劑型包括片劑、膠囊劑、小藥囊裝或小瓶裝粉劑。此類單位劑型可包含0.1-100mg本發(fā)明化合物??梢砸悦抗锛s0.01-100mg的劑量經(jīng)口給予本發(fā)明的化合物。這類組合物可以每日給藥1-6次,通常為每日1-4次。
可以用常規(guī)的賦形劑如充填劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等來配制本發(fā)明的組合物。可以以常規(guī)方式進(jìn)行配制。
本發(fā)明也提供了制備式(I)化合物的方法,該方法包括a)使下式V化合物或其反應(yīng)性衍生物與羥胺反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z與本文定義相同,且Q是COOH,獲得式(I)的相應(yīng)化合物;或者b)使下式VI化合物去保護(hù) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z與本文定義相同,且R20是保護(hù)基,獲得式(I)化合物;c)拆分式(I)化合物的旋光異構(gòu)體混合物(例如消旋體)以分離出一種大體上沒有另一種對映體或非對映體的對映體或非對映體;或者d)用藥物學(xué)上可接受的酸酸化式(I)堿性化合物獲得藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及以下結(jié)構(gòu)式中間體的制備方法, 以上結(jié)構(gòu)式中間體可用于制備式(I)化合物,該方法包括以下步驟(a)使以下結(jié)構(gòu)式的炔基試劑 其中R4和R5與本文上文定義相同,與以下結(jié)構(gòu)式的羰基化合物反應(yīng)
其中R6和R7與本文上文定義相同,在強(qiáng)堿例如n-BuLi存在下,在甲基碘(MeI)以及有機(jī)酸例如優(yōu)選對甲苯磺酸吡啶鎓存在下,獲得以下結(jié)構(gòu)式的醇 其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同;(b)使上述步驟a的醇與氫化物試劑例如氫化鋰鋁(LAH)而且存在碘的情形下反應(yīng)獲得以下結(jié)構(gòu)式的丙二烯 其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同;(c)使步驟b的丙二烯與三苯基膦和三光氣反應(yīng)獲得以下結(jié)構(gòu)式的氯丙二烯 其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同;(d)使步驟c的氯丙二烯與以下結(jié)構(gòu)式的磺酸或其鹽或其溶劑化物反應(yīng) 在堿金屬堿例如優(yōu)選氫氧化鈉存在下,獲得以下結(jié)構(gòu)式的醚
其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同;(e)使步驟d的醚或其鹽或其溶劑化物與氯化劑(例如亞硫酰氯、氯磺酸、草酰氯或五氯化磷)或其它鹵化劑(例如氟磺酸或亞硫酰溴)反應(yīng)獲得以下結(jié)構(gòu)式的丙二烯 其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同,且J是氟、氯或溴。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備以下結(jié)構(gòu)式的丙二烯的方法 以上結(jié)構(gòu)式的丙二烯可用于合成式I化合物,該方法包括以下步驟(a)使以下結(jié)構(gòu)式的胺 其中R6和R7與本文上文定義相同,與以下結(jié)構(gòu)式的羰基化合物反應(yīng)
其中R4和R5與本文上文定義相同,在強(qiáng)堿例如優(yōu)選n-丁基鋰存在下反應(yīng),獲得以下結(jié)構(gòu)式的醇 其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同;(b)使步驟a的醇與甲基碘反應(yīng)產(chǎn)生以下結(jié)構(gòu)式的醇 其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同;(c)使步驟b的醇與氫化物還原劑例如優(yōu)選氫化鋰鋁反應(yīng)獲得以下結(jié)構(gòu)式的丙二烯 本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備以下結(jié)構(gòu)式丙二烯的方法 以上結(jié)構(gòu)式丙二烯可用于制備式I化合物,其中R4、R5、R6和R7與本文上文定義相同且J是氟、氯或溴,使以下結(jié)構(gòu)式的酚
其中J與本文上文定義相同,與以下結(jié)構(gòu)式的醇, 在三苯基膦和二乙基偶氮二甲酸酯存在的情形下反應(yīng)獲得以下結(jié)構(gòu)式的丙二烯 本發(fā)明化合物采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)方法制備。用于制備本發(fā)明化合物的原料是已知的,可根據(jù)下列參考文獻(xiàn)描述方法制備或商售可得美國專利號5,753,653;Kogami,Yuji;Okawa,Kenji.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60(8),2963;Auvin,S.;Cochet,O.;KucharcZyk,N.;LeGoffic,F(xiàn).;Badet,B.Bioorganic Chemistry,1991,19,143;Angle,S.R.;Breitenbucher,J.G.;Arnaiz,D.O.J.Org.Chem.1992,57,5947;Asher,Vikram;Becu,Christian;Anteunis,Marc J.O.;Callens,RolandTetrahedrod Lett.1981,22(2),141;Levin,J.I.;DiJoseph,J.F.;Killar,L.M.;Sung,A.;Walter,T.;Sharr,M.A.;Roth,C.E.;Skotnicki,J.S.;Albright,J.D.Bioorg. & Med.Chem.Lett.1998,8,2657;美國專利5,770,624;Pikul,S.;McDow Dunham,K.L.;Almstead,N.G.;De,B.;Natchus,M.G.;Anastasio,M.V.;McPhail,S.J.;Snider,C.E.;Taiwo,Y.O.;Rydel,T.;Dunaway,C.M.;Gu,F(xiàn).;Mieling,G.E.J.Med.Chem.1998,41,3568;U.S.Patent.Nos.5,455,258,5,506,242,5,552,419和5,770,624;MacPherson,et.al.,J.Med.Chem.,1997,40,2525;美國專利號5,455,258和5,552,419;美國專利號5,804,593;Tamura,et.al.,J.Med.Chem.1998,41,640。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道,某些反應(yīng)實施時最好將分子的其它潛在反應(yīng)性官能團(tuán)隱蔽或保護(hù)起來,因此避免不良反應(yīng)和/或提高反應(yīng)的得率。為此,本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用保護(hù)基。這些保護(hù)基部分的實例可參見T.W.Green,P.G.M.Wuts″Protective Groups in OrganicSynthesis″,第二版,1991,Wiley & Sons,New York。氨基酸原料的反應(yīng)性側(cè)鏈官能團(tuán)優(yōu)選被保護(hù)。具體反應(yīng)是否需要保護(hù)基和保護(hù)基的選擇對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的,并且取決于需要保護(hù)的官能團(tuán)(羥基、氨基、羧基等)的性質(zhì)、取代基為其組成部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性,以及反應(yīng)條件。具體來說,第2章描述了羥基的保護(hù)/脫保護(hù),第5章描述了羧基的保護(hù)/脫保護(hù),第7章描述了氨基的保護(hù)/脫保護(hù)。
在制備或詳細(xì)說明包含雜環(huán)的本發(fā)明化合物時,本領(lǐng)域技術(shù)人員知道,環(huán)上的取代基可以在制備環(huán)之前、之后或同時制備。為清楚起見,在下文的流程圖中把這些環(huán)上的取代基略去了。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道,為了優(yōu)化制備本發(fā)明化合物,所提供的合成步驟的性質(zhì)和次序可改變。
流程1
根據(jù)流程1,本發(fā)明異羥肟酸1的制備如下使羧酸2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?;取⑺狒蚧旌闲退狒?a,接著與羥胺反應(yīng)?;蛘?,不形成?;?、酸酐或混合型酸酐,使羧酸2直接與合適的肽偶聯(lián)劑反應(yīng),肽偶聯(lián)劑包括但不限于例如N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑;六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP-試劑);N,N′-雙[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基磷酰氯(BOB-Cl);二苯基次膦酰氯(DPP-Cl);二乙氧基磷?;杌?;2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓;或苯基二氯磷酸酯加咪唑,接著與羥胺反應(yīng)也可獲得異羥肟酸1。酰基氯、酸酐、混合型酸酐或肽偶聯(lián)劑的產(chǎn)物2a定義為活化劑。此外,羧酸2與保護(hù)的羥胺衍生物3a反應(yīng)獲得丙二烯3。然后丙二烯3(其中R20為t-丁基、芐基、三-烷基甲硅烷基或其他適合掩蔽基)可用已知方法(包括用酸處理)進(jìn)行去保護(hù)獲得異羥肟酸1。
活化劑2a由羧酸2與活化劑反應(yīng)形成,其中活化劑包括氯化劑,例如亞硫酰氯、氯磺酸、乙二酰氯或五氯化磷,或其它鹵化劑,例如氟磺酸或亞硫酰溴,合適的肽偶聯(lián)劑包括但不限于例如N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺加上1-羥基苯并三唑;苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸磷鎓(BOP-試劑);N,N′-雙[2-氧代-3-噁唑烷基]二氨基膦酰氯(BOB-Cl);二苯基氧膦基氯(DPP-Cl);二乙氧基磷酰基氰化物;2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓或苯基二氯磷酸酯加咪唑;或混合酸酐與氯甲酸乙酯的制劑。
羧酸2可用流程2所示方法制備。氨基酸衍生物4,其中R25是氫或合適的羧酸保護(hù)基,可與丙二烯6進(jìn)行磺?;蛄姿峄磻?yīng),其中J是合適離去基團(tuán),該基團(tuán)包括但不限于氯。氨基酸衍生物7然后與R3J 7a和堿例如碳酸鉀或氫化鈉溶于極性惰性溶劑例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氫呋喃(THF)中進(jìn)行烷基化反應(yīng),獲得被護(hù)酸8。被護(hù)酸8也可通過丙二烯6與N-取代氨基酸衍生物5反應(yīng)直接獲得。氨基酸衍生物7或被護(hù)酸8通過酸或堿水解轉(zhuǎn)化為羧酸2,或應(yīng)用其它與選擇的保護(hù)基R25且存在丙二烯官能團(tuán)一致的方法。
流程2 磺酰氯12的制備方法如流程3所示。磺酸鹽9,其中ZR30是羥基、硫醇或取代的胺部分,可與丙二烯10反應(yīng),其中J是合適的離去基團(tuán)例如鹵素、甲磺酸基、甲苯磺酸基、或三氟甲磺酸基(Lathbury,D.;Gallagher,T.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1986,114.Black D.K.;Landor,S.R.;Patel,A.N.;Whiter,P.F.J.Chem.Soc.(C)1967,2260.)獲得磺酸鹽11?;撬猁}11用已知方法(例如與乙二酰氯或適合丙二烯官能團(tuán)的其他試劑反應(yīng))可轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的磺酰氯12。
另一方面,磺酸鹽9可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺酰氯;或者轉(zhuǎn)化為其它磺酰化劑13(Campbell,R.W.;Hill,H.W.J.Org.Chem.1973,38,1047.),其中ZR30是羥基,然后用丙二烯醇14處理(Cowie,J.S.;Landor,P.D.;Landor,S.R.J.Chem.Soc.Pedkin I 1973,720.Galant,E.;Bacso,I.;Coombs,R.V.Synthesis 1974,344Keck,G.E.;Webb,R.R.Tetrahedron Lett.1982,23,3051),其中ZR30是羥基部分,在Mitsunobu條件下獲得磺酰氯12。
流程3 另外,如流程4所示,酚或苯硫酚15,其中Z分別是O或S,與丙二烯10或丙二烯14分別在堿性條件下或Mitsunobu條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)獲得16,接著與氯磺酸反應(yīng)獲得磺酸17?;撬?7可與草酰氯或其它適宜試劑迅速轉(zhuǎn)化為磺酰氯12。
流程4 氨基酸衍生物4或N-取代氨基酸衍生物5的丙二烯側(cè)鏈可以如流程5所示連接。因此,氨基酸衍生物4或N-取代氨基酸衍生物5可與酚或被保護(hù)的酚13進(jìn)行磺?;磻?yīng),接著與R3J(其中ZR30是羥基或被保護(hù)的羥基且X與本文前文定義相同)進(jìn)行烷基化反應(yīng),獲得被保護(hù)酸18。除去保護(hù)基R30獲得被保護(hù)酸19,它可與丙二烯10或14進(jìn)行烷基化反應(yīng)獲得被保護(hù)酸8。
流程5 本發(fā)明化合物,其中R1和R3一起構(gòu)成硫代嗎啉環(huán),可根據(jù)流程6所示方法制備。硫醇20可與雙取代的烷基26(其中J是合適的離去基團(tuán))在堿性條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)獲得硫代嗎啉21。硫代嗎啉21可直接與磺酰氯12進(jìn)行磺?;磻?yīng)獲得砜23,或硫代嗎啉21首先與13(其中Z是-O-,X是-SO2-,J是氯)進(jìn)行磺?;磻?yīng)獲得硫代嗎啉22,接著與丙二烯14在Mitsunobu條件下進(jìn)行反應(yīng)獲得砜23。砜23可通過除去保護(hù)基R25轉(zhuǎn)化為羧酸24,接著按照流程1和流程2所述方法與羥胺進(jìn)行反應(yīng)獲得異羥肟酸25。
流程6 本發(fā)明化合物,其中R1和R3一起構(gòu)成苯并二氮雜環(huán),可根據(jù)流程7(WO200044730)所示方法制備。被保護(hù)氨基酸26,其中R40和R41分別為氫或甲基,例如蘇氨酸、絲氨酸、β-羥纈氨酸和相關(guān)的衍生物,可通過與苯磺酰鹵27在有堿例如三乙胺存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺胺28?;前?8可與適當(dāng)取代或非取代的2-硝基芐基鹵29在條件例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中的氫化鈉中進(jìn)行烷基化反應(yīng),獲得相應(yīng)的硝基衍生物31。在常規(guī)還原條件例如催化氫化(用Pd/C)或化學(xué)還原物(用SnCl2或FeCl3)進(jìn)行還原反應(yīng)獲得N-(2-氨基芐基)衍生物32。N-(2-氨基芐基)衍生物32與不同酰基氯和磺酰氯,在三烷基胺或嘧啶存在條件下,進(jìn)行反應(yīng)獲得脫氫衍生物33。脫氫衍生物33與弱堿例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的醇類溶劑例如甲醇或乙醇溶液中進(jìn)行閉環(huán)作用獲得[1,4]苯并二氮雜衍生物34。脫保護(hù)[1,4]苯并二氮雜衍生物34的保護(hù)基R30獲得苯酚35。苯酚35可與丙二烯醇14在流程4、流程5和流程6所示的Mitsunobu條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)獲得酯衍生物36,在存在氫氧化鋰條件下酯衍生物36可轉(zhuǎn)化為砜37。按照以下條件獲得異羥肟酸衍生物38砜37與1-羥基苯并三唑(HOBT)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(DEAC)進(jìn)行反應(yīng)后,然后與羥胺反應(yīng)獲得異羥肟酸衍生物38或者在流程1和流程2所示條件進(jìn)行反應(yīng)。
流程7
流程8-10概括了可用于制備式I化合物的中間體的制備方法。
如流程8所示,鏈炔基試劑39,其中R4和R5本文前文已定義,與羰基化合物40,其中R6和R7本文前文已定義,在存在強(qiáng)堿、優(yōu)選丁基鋰在溶劑例如四氫呋喃(THF)等中,在甲基碘和有機(jī)酸、優(yōu)選對甲苯磺酸吡啶鎓存在下進(jìn)行反應(yīng),獲得醇41,醇41與氫化物試劑優(yōu)選氫化鋰鋁(LAH)和碘在例如四氫呋喃等溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)獲得丙二烯42。丙二烯42與三苯基膦和三光氣在氯代烴類溶劑例如二氯甲烷等中進(jìn)一步反應(yīng)獲得氯丙二烯43,氯丙二烯43在堿金屬堿優(yōu)選氫氧化鈉條件下進(jìn)一步與磺酸44反應(yīng)獲得醚45,醚45與氯化劑例如亞硫酰氯、氯磺酸、乙二酰氯或五氯化磷,或鹵化劑例如氟磺酸或亞硫酰溴在例如乙腈和環(huán)丁砜等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)獲得丙二烯46。
流程8
流程9進(jìn)一步所示,胺47,其中R6和R7本文前文已定義,與羰基化合物48,其中R4和R5本文前文已定義,在存在強(qiáng)堿、優(yōu)選丁基鋰在例如四氫呋喃等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)獲得醇49,醇49與甲基碘進(jìn)一步反應(yīng)獲得醇50,醇50與氫化物還原劑優(yōu)選氫化鋰鋁在例如四氫呋喃等溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)獲得醇51。
流程9 如流程10所示,醇51與三苯基膦在二偶氮二甲酸二乙基酯和酚52在例如苯等溶劑中進(jìn)行反應(yīng)獲得丙二烯46。
流程10
藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測試方法對本發(fā)明代表化合物作為酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-a轉(zhuǎn)化酶(TACE)的抑制劑進(jìn)行評價。以下為所采用的標(biāo)準(zhǔn)藥物理測試方法和所獲得的結(jié)果,所獲得的結(jié)果確立了本發(fā)明化合物的上述生物學(xué)作用。
測定對MMP-1、MMP-9和MMP-13的抑制作用的方法這些標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測試步驟的基礎(chǔ)是基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-1,MMP-13(膠原酶)或MMP-9(明膠酶)裂解硫代肽底物(例如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巰基-4-甲基-戊?;?-Leu-Gly-OEt),導(dǎo)致與DTNB(5,5′-二硫雙(2-硝基-苯甲酸)進(jìn)行比色反應(yīng)的底物產(chǎn)物的釋放。通過增色率測量酶活性。硫代肽底物為新鮮的溶于100%DMSO的20mM母液,DTNB溶于100%DMSO的100mM母液,在室溫下儲存于暗處。使用前用底物緩沖液(50mM HEPES pH7.5,5mM CaCl2)把底物和DTNB一起稀釋至1mM,使用緩沖液(50mM HEPES,pH7.5,5mMCaCl2,0.02%Brij)稀釋酶母液至要求的最終濃度。以緩沖液、酶、溶媒或抑制劑、以及DTNB/底物的順序依次加入到96孔板(總反應(yīng)容量200μL),在孔板讀數(shù)器上于405nm利用分光譜原理監(jiān)測5分鐘的顏色增加程度,并繪出隨時間變化顏色增加的直線圖。
或者使用熒光肽底物。在本測試步驟中,肽底物包含熒光基和淬滅基。通過MMP裂解底物,在熒光板讀數(shù)器上定量測定產(chǎn)生的熒光量。該測定采用人重組MMP-1、MMP-9或MMP-13在HCBC測定緩沖液(50mM HEPES,pH7.0,5mM Ca+2,0.02%Brij,0.5%半胱氨酸)中進(jìn)行。把底物于甲醇中,以1mM等份冷凍儲存。測定時,用HCBC緩沖液把底物和酶稀釋至要求的濃度。將各化合物加入到含酶的96孔板,加入底物啟動反應(yīng)。讀取反應(yīng)10分鐘(于340nm激發(fā),于444nm發(fā)射),將熒光隨時間增加以直線作圖。
不論是硫肽還是熒光肽的測試步驟,計算代表反應(yīng)速率的該直線的斜率。證實該反應(yīng)速率為線性(r2>0.85)。計算對照速率的均值(x±sem),用Dunnett氏多項對比檢驗說明,與藥物處理組率比較具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p<0.05)。利用多劑量藥物獲得劑量反應(yīng)關(guān)系,根據(jù)線性回歸估計95%CI的IC50值。
測定TACE抑制作用的測試方法在96孔黑色微量滴定板的各孔中加入下列溶液10μL TACE(最終濃度1μg/ml)、70μL Tris緩沖液,pH 7.4,其中含有10%丙三醇(最終濃度10mM)和受試化合物的DMSO溶液10μL(最終濃度1μM,DMSO濃度<1%),在室溫下將滴定板孵育10分鐘。向各孔中加入熒光肽底物(最終濃度100μM)同時在振搖器上搖動5秒啟動反應(yīng)。
讀取(于340nm激發(fā),420nm發(fā)射)反應(yīng)10分鐘。繪出隨著時間延長熒光增加的直線圖。計算出代表反應(yīng)速率的該直線的斜率。
證實該反應(yīng)速率為線性(r2>0.85)。計算出對照速率的均值(x±sem),用Dunnett氏多項對比檢驗說明,與藥處理率比較具有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p<0.05)。用多個藥物劑量得到劑量反應(yīng)關(guān)系,采用線性回歸法估計95%CI的IC50值。
在下表1中給出了這些標(biāo)準(zhǔn)藥理實驗測試方法獲得的體外基質(zhì)金屬蛋白酶抑制作用和TACE抑制作用的測試結(jié)果。
接下來用以下非限制性實施例說明本發(fā)明。
實施例14-丁-2-炔基氧基苯磺酰氟 在-78℃溫度下,向1-二甲基-2-氨基丙炔(10g,120mmol)的四氫呋喃(270ml)溶液加入n-丁基鋰溶液(52.8ml,132mmol)并攪拌所得混合物20分鐘。然后加入甲醛(3.96g,132mmol)的四氫呋喃(150ml)懸浮溶液并在-78℃溫度下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)溫度加熱至室溫,用飽和氯化銨溶液淬滅,用乙酸乙酯萃取。真空除去溶劑獲得10g(74%)產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.30(s,6H),3.26(m,2H),4.26(m,2H)。
實施例21-(叔丁基)4-甲基1,4-哌啶甲酸鹽 向?qū)嵤├?產(chǎn)物(8g,70.8mmol)的丙酮(300ml)溶液加入甲基碘溶液(15g,105.6mmol)并在室溫下攪拌所得混合物4小時。搜集固體并干燥獲得13.5g(75%)的鹽。
實施例3丁-2,3-二烯-1-醇 向?qū)嵤├?產(chǎn)物(10g,39.2mmol)的四氫呋喃(200ml)懸浮溶液加入氫化鋰鋁(2.23g,58.7mmol)并攪拌所得混合物4小時。用Rochelle氏鹽淬滅并用二乙醚萃取混合物。用1N鹽酸、飽和硫代硫酸鈉溶液、飽和氯化鈉溶液沖洗有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得2.15g(98%)的油狀產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.73(m,1H),4.15(m,2H),4.86(m,2H),5.36(m,1H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ60.6,77.5,91.2,208.0。
實施例41-(叔丁氧羰基)-4-{[4-(2-丁炔氧基)苯基]磺?;鶀-4-哌啶甲酸 將亞硫酰氯(16ml,200mmol)和二甲基甲酰胺(0.3ml)的溶液快速加入到裝有固體4-羥苯磺酸鈉(10g,40mmol)的燒瓶內(nèi)并在60℃溫度下加熱所得混合物3小時。將混合物倒入冰中用力攪拌,加入二氯甲烷并分離水層。另取二氯甲烷萃取水層,用冰水沖洗有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得4g(52%)固體狀產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.36(brs,1H),6.98(d,2H,J=9.0Hz),7.96(d,2H,J=9.0Hz)。
實施例54-(2,3-丁二烯基氧基)苯磺酰氯 向?qū)嵤├?產(chǎn)物(1.98g,10.28mmol)的苯(70ml)溶液加入實施例3產(chǎn)物(600mg,8.57mmol),接著加入偶氮二甲酸二乙基酯(1.6ml,10.28mmol)。將三苯基膦(2.7g,10.28mmol)的苯(10ml)溶液滴加入反應(yīng)混合液并在室溫下攪拌15分鐘。搜集固體形成物并真空除去溶劑獲得粗產(chǎn)物,用快速色譜法提純粗產(chǎn)物獲得850mg(41%)的產(chǎn)物。
IR1956,1590,1576,1372,1260,1166,832cm-1;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.68(m,2H),4.93(m,2H),5.38(m,1H),7.04(d,2H,J=9.0Hz),7.98(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ66.9,77.6,86.3,115.8,129.8,136.5,164.0,210.0。
實施例64-(甲氧基)戊-2-炔基-1-醇4-(Methoxy)penta-2-ynyl-1-ol 在-78℃溫度下,向n-丁基鋰(64ml,156.8mmol)的四氫呋喃(300ml)溶液滴加入四氫-2-(2-丙炔基氧基)-2H-吡喃(20g,142.6mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液并攪拌混合物10分鐘。然后加入乙醛(8ml,142.6mmol)溶液并在-78℃溫度下攪拌所得混合物20分鐘。加入純甲基碘溶液(36ml,570mmol)并將混合物溫度升至室溫。在將混合物溫度升至室溫的同時加入六甲基二磷酰酰胺(40ml),攪拌混合物1.5小時。用水淬滅反應(yīng)并用二乙醚萃取。向粗產(chǎn)物的甲醇(200ml)溶液加入對甲苯磺酸吡啶鎓(1.5g)攪拌混合物過夜,用飽和碳酸氫鈉溶液中和混合物,并真空除去溶劑。使粗產(chǎn)物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層,蒸餾(95℃,20mmHg)殘余物獲得12g(75%)的液狀產(chǎn)物。
IR3416,2936,1449,1112,850cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(d,3H,J=6.6Hz),1.79(brs,1H),3.40(s,3H),4.11(m,1H),4.32(m,2H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ22.2,51.4,56.7,67.2,83.6,85.7;MS(ES)m/z 115(M+H)+。
實施例7
戊-2,3-二烯-1-醇 在室溫下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(430mg,3.77mmol)的二乙醚(30ml)溶液分次加入氫化鋰鋁(287mg,7.54mmol)并攪拌混合物10分鐘。將固體碘一次性加入已冷卻(-78℃)溶液并攪拌所得混合物2小時。用冰浴代替-78℃浴,滴加入飽和Rochelle氏鹽溶液直至形成明顯的分層。加入硫代硫酸鈉溶液除去過量的碘。分離二乙醚層,無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑獲得350mg(91%)的產(chǎn)物。
IR3379,2936,1967,1725,1374,1080,877cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69(m,3H),2.27(brs,1H),4.14(m,2H),5.26(m,2H);13C MR(75MHz,CDCl3)δ14.5,61.0,88.6,91.4,205.0。
實施例81-氯-戊-2,3-二烯 向三苯基膦(1.36g,5.2mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液分次加入三苯基光氣(593mg,2.0mmol)且在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。把實施例7產(chǎn)物(400mg,4.76mmol)的溶液加入并攪拌混合物30分鐘。
真空蒸餾反應(yīng)混合物,將餾出物收集入-78℃捕集器。再蒸餾(b.p.56℃,100mmHg)餾出物獲得200mg(41%)液態(tài)產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69(m,3H),4.05(m,2H),5.27(m,2H)。
實施例94-(2,3-戊二烯基氧基)苯磺酸鈉鹽
向4-羥苯磺酸鈉(1.3g,5.6mmol)的異丙醇(20ml)懸浮溶液加入實施例8的產(chǎn)物(700mg,6.8mmol),接著加入1N氫氧化鈉(6.1ml,6.1mmol)并在65-70℃溫度下加熱所得混合物15小時。真空濃縮反應(yīng)混合物,搜集固體物并用二乙醚沖洗獲得880mg(53%)固態(tài)產(chǎn)物。
IR1973,1182,1139,1051,834cm-1;1H NMR(300MHz,D2O)δ1.46(m,3H),4.53(m,2H),5.22(m,2H),6.95(d,2H,J=9.0Hz),7.64(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,D2O)δ13.3,66.5,86.5,88.9,115.6,127.9,135.5,160.1,206.1;HR-MSm/z C11H12O4S(M-H)的計算值239.0383;實測值239.0386。
實施例104-(2,3-戊二烯基氧基)苯磺酰氯 向?qū)嵤├?產(chǎn)物(740mg,2.48mmol)的乙腈(2ml)和環(huán)丁砜(2ml)懸浮溶液加入磷?;?0.9ml,9.93mmol)后,在60-65℃溫度下加熱所得混合物2小時。用冰冷卻混合物,滴加入冷水并同時攪拌15分鐘。用乙酸乙酯萃取混合物并用無水硫酸鈉干燥有機(jī)層。用快速色譜法提純粗產(chǎn)物獲得415mg(65%)的產(chǎn)物。
IR2928,1970,1590,1576,1166,1085,833cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.74(m,3H),4.66(m,2H),5.29(m,2H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),7.99(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ14.1,67.4,86.2,88.7,115.9,129.8,
136.4,164.1,208.0;MS-ESm/z 258(M+H)+。
實施例112-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)-3-甲基丁酸甲酯 向DL-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(527mg,3.15mmol)溶液加入三乙胺(579mg,5.72mmol),接著加入實施例5的產(chǎn)物(700mg,2.86mmol)并在室溫下攪拌所得混合物10小時。真空除去溶劑,使殘余物在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉沖洗有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得850mg(87%)的固態(tài)產(chǎn)物。
IR3283,2969,1962,1737,1595,1259,839cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(d,3H,J=6.9Hz),0.95(d,3H,J=6.9Hz),2.02(m,2H),3.47(s,3H),3.71(m,1H),4.62(m,2H),4.90(m,2H),5.02(d,1H,J=10.2Hz), 5.36(m,1H),6.96(d,2H,J=9.0Hz),7.75(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ17.4,18.9,31.6,52.2,61.0,66.1,77.2,86.3,115.0,129.4,131.4,161.8,171.9,209.7;HR-MSm/z C16H21NO5S的計算值340.1213;實測值340.1221。
實施例12N-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}纈氨酸
向?qū)嵤├?1產(chǎn)物(300mg,0.88mmol)的混合溶劑四氫呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(3ml)的溶液加入氫氧化鋰(64mg,2.67mmol)并在60℃溫度下加熱所得混合物8小時。真空濃縮混合物,接著加入水。用1N鹽酸酸化溶液至pH~2,用乙酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉溶液沖洗有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥,除去溶劑獲得250mg(81%)的產(chǎn)物。
IR3266,2967,1961,1723,1594,1332,1163,829cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78(d,3H,J=6.3Hz),0.81(d,3H,J=6.3Hz),1.92(m,1H),3.31(s,3H),3.44(m,1H),4.63(m,2H),4.98(m,2H),5.51(m,1H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz),7.82(d,1H,J=9.3Hz),1 2.51(s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ17.7,18.9,30.2,61.0,65.3,77.0,86.3,114.6,128.6,133.0,160.6,172.1,208.7;HR-MSm/z C15H19NO5S的計算值326.1057;實測值326.1052。
實施例132-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}氨基)-N-羥基-3-甲基丁酰胺 向?qū)嵤├?2產(chǎn)物(210mg,0.65mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液加入1-羥基苯并三唑(105mg,0.78mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(173mg,0.90mmol)和N-甲基嗎啉(0.106mmol,0.97mmol),在室溫下攪拌所得混合物1小時。加入50%的羥胺(0.119ml,1.94mmol)水溶液并在室溫下攪拌混合物15小時。真空濃縮反應(yīng)混合物,用水稀釋,并用乙酸乙酯萃取。用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉沖洗有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得100mg(45%)的產(chǎn)物。
IR3313,2973,1954,1671,1594,1324,1253,1153,829cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.72(t,6H,J=7.2Hz),1.75(m,1H),3.25(m,1H),4.64(m,2H),4.98(m,2H),5.51(m,1H),7.06(d,2H,J=9.0Hz),7.67(d,2H,J=9.0Hz),7.75(d,1H,J=9.3Hz),8.78(d,1H,J=1.8Hz),10.48(d,1H,J=1.8Hz);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ18.8,19.2,31.0,59.9,65.7,77.5,84.2,86.8,115.0,128.8,133.8,160.9,167.1,209.2;HR-MSm/z C15H20N2O5S的計算值341.1166;實測值341.1163。
實施例142-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀(甲基)氨基]-3-甲基丁酸甲酯 向60%氫化鈉(57mg,1.42mmol)的四氫呋喃(2ml)懸浮溶液加入實施例11產(chǎn)物(400mg,1.18mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液并攪拌所得混合物30分鐘,在攪拌的同時加入甲基碘(335mg,2.36mmol)溶液。攪拌所得混合物15小時,使其在水和乙酸乙酯之間進(jìn)行分配。用飽和氯化鈉沖洗有機(jī)層,無水硫酸鈉干燥后用快速色譜法提純粗產(chǎn)物獲得350mg(84%)的產(chǎn)物。
IR2971,1958,1735,1593,13336,1255,1144,993cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(d,3H,J=6.6Hz),0.98(d,3H,J=6.6Hz),2.07(m,1H),2.86(s,3H),3.43(s,3H),4.11(d,1H,J=10.8Hz),4.62(m,2H),4.89(m,2H),5.37(m,1H),6.96(d,2H,J=9.0Hz),7.72(d,2H,J=9.0Hz);
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ19.1,27.8,29.9,51.3,64.6,66.1,77.2,86.3,114.7,129.4,130.9,161.5,170.7,209.7;HR-MSm/z C17H23NO5S的計算值354.1370;實測值354.1378。
實施例15N-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀纈氨酸 使實施例14的產(chǎn)物(300mg,0.85mmol)和氫氧化鋰(41mg,1.7mmol)在四氫呋喃(3ml)、甲醇(3ml)和水(1.5ml)中采用實施例12的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得247mg(86%)的產(chǎn)物。
IR2970,1956,1707,1592,1334,1154,835cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(d,3H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz),1.95(m,1H),2.76(s,3H),3.88(d,1H,J=10.5Hz),4.64(m,2H),5.00(m,2H),5.51(m,1H),7.08(d,2H,J=9.0Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz);HR-MSm/z C16H21NO5S的計算值340.1213;實測值340.1204。
實施例162-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀(甲基)氨基]-N-羥基-3-甲基丁酰胺 對實施例15的產(chǎn)物(250mg,0.74mmol)、1-羥基苯并三唑(119mg,0.88mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(199mg,1.04mmol)、N-甲基嗎啉(0.122mmol,1.11mmol)和羥胺(0.226ml,3.7mmol)采用實施例13的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得150mg(57%)的產(chǎn)物。
IR3351,3238,2969,1957,1653,1594,1327,1150,834cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78(m,6H),2.02(m,1H),2.80(s,3H),3.70(d,1H,J=10.8Hz),4.65(m,2H),5.00(m,2H),5.51(m,1H),7.08(d,2H,J=9.0Hz),7.69(d,2H,J=9.0Hz),8.87(s,1H),10.80(s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ19.1,19.5,27.1,30.0,62.0,65.8,77.5,86.7,115.3,129.3,131.3,161.3,165.7,209.2;HR-MSm/z C16H22N2O5S的計算值355.1322;實測值355.1313。
實施例173-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)丁酸甲酯 對DL-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(246mg,1.47mmol)、實施例10的產(chǎn)物(388.0mg,1.5mmol)和三乙胺(297mg,2.94mmol)在二氯甲烷(10ml)溶液中采用實施例11的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得350mg(68%)的產(chǎn)物。
IR3261,2967,1968,1732,1595,1159,996,834cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(d,3H,J=6.9Hz),0.94(d,3H,J=6.9Hz),1.67(m,3H),2.02(m,1H),3.46(s,3H),3.71(m,1H),4.59(m,2H),5.26(m,3H),6.97(d,2H,J=9.0Hz),7.77(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.7,17.5,18.9,31.5,52.2,61.0,66.7,86.2,88.0,114.9,129.3,131.2,161.8,171.8,206.0;HR-MSm/z C17H23NO5S的計算值353.1298;實測值353.1297。
實施例18
N-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀纈氨酸 將實施例17的產(chǎn)物(320mg,0.91mmol)和氫氧化鋰(64mg,2.67mmol)在四氫呋喃(5ml)、甲醇(5ml)和水(3ml)溶液中采用實施例12的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得250mg(81%)的產(chǎn)物。
IR3279,2969,1972,1715,1595,1160,835cm-1;1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ0.89(d,3H,J=6.9Hz),0.95(d,3H,J=6.9Hz),1.63(m,3H),2.09(m,1H),3.14(brs,1H),3.68(m,1H),4.65(m,2H),5.32(m,2H),6.43(d,1H,J=9.2Hz),7.05(d,2H,J=9.0Hz),7.78(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,丙酮-d6)δ14.3,18.2,19.8,32.3,62.2,67.5,87.8,88.7,116.0,130.4,134.3,162.8,173.0,206.0;HR-MSm/z C16H21NO5S的計算值339.1141;實測值339.1116。
實施例19N-羥基-3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)丁酰胺 將實施例18的產(chǎn)物(230mg,0.67mmol)、1-羥基苯并三唑(80mg,0.59mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(132mg,0.69mmol)、N-甲基嗎啉(0.81mmol,0.74mmol)和羥胺(0.150ml,2.45mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)溶液中采用實施例13的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得100mg(42%)的產(chǎn)物。
IR3739,3318,2969,1971,1672,1595,1323,1154,998cm-1;
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.72(m,6H),1.59(m,3H),1.75(m,1H),3.24(t,1H,J=8.4Hz),4.60(dd,2H,J1=2.4Hz,J2=6.3Hz),5.35(m,2H),7.05(d,2H,J=9.0Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),7.70(m,1H),8.77(s,1H),10.47(s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ13.4,18.4,18.8,30.6,59.5,65.7,86.6,87.3,114.6,128.3,133.3,160.5,166.7,205.3。
HR-MSm/z C16H22N2O5S(M+Na)的計算值377.1141;實測值377.1141。
實施例203-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)丁酸甲酯 將實施例17的產(chǎn)物(300mg,0.85mmol)、氫化鈉(41mg,1.02mmol)和甲基碘(241mg,1.7mmol)在四氫呋喃(8ml)溶液中采用實施例14的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得240mg(77%)的產(chǎn)物。
IR2965,1969,1739,1594,1496,1340,1148,834cm-1;1H NMR(300 Hz,CDCl3)δ0.92(d,3H,J=6.6Hz),0.99(d,3H,J=6.6Hz),1.68(m,3H),2.08(m,1H),2.85(s,3H),3.43(s,3H),4.13(d,1H,J=6.9Hz),4.58(m,2H),5.27(m,1H),6.96(d,2H,J=9.0Hz),7.71(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ13.7,19.1,19.2,27.8,29.9,51.3,64.6,66.7,67.3,77.2,86.3,88.0,114.8,129.4,130.7,161.6,170.7,206.3;HR-MSm/z C18H25NO5S的計算值368.1526;實測值368.1533。
實施例21
N-甲基-N-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀纈氨酸 將實施例20的產(chǎn)物(240mg,0.65mmol)和氫氧化鋰(31mg,1.31mmol)在四氫呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(1ml)溶液中采用實施例12的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得200mg(87%)的產(chǎn)物。
IR3245,2967,1970,1714,1594,1151,833cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82(d,3H,J=6.6Hz),0.89(d,3H,J=6.6Hz),1.59(m,3H),2.75(s,3H),3.88(d,1H,J=10.5Hz),4.62(m,2H),5.38(m,2H),7.08(d,2H,J=9.0Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),12.80(brs,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ13.4,18.9,19.1,27.0,29.5,64.4,65.8,86.5,87.4,114.9,129.0,130.4,144.7,161.0,171.1,205.4;HR-MSm/z C17H23NO5S的計算值354.1370;實測值354.1364。
實施例22N-羥基-3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)丁酰胺 將實施例21的產(chǎn)物(185mg,0.52mmol)、1-羥苯并三唑(84mg,0.62mmol)、1-[3-(二甲基氨基)-丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(140mg,0.73mmol)、N-甲基嗎啉(0.86mmol,0.78mmol)和羥胺(0.159ml,2.6mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)溶液中采用實施例13的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得120mg(63%)的產(chǎn)物。
IR3357,3223,2918,1970,1653,1596,1327,1150,998cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78(m,6H),1.60(m,3H),2.02(m,1H),2.79(s,3H),3.71(d,1H,J=10.8Hz),4.62(m,2H),5.38(m,1H),7.06(d,2H,J=8.7 Hz),7.69(d,2H,J=8.7Hz),8.86(s,1H),10.78(s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ13.4,18.6,19.1,26.6,29.5,61.6,65.8,86.6,87.4,114.9,128.8,130.8,160.9,165.3,205.4;HR-MSm/z C17H24N2O5S的計算值369.1479;實測值369.1469。
實施例23(3S)-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酸甲酯 在30分鐘內(nèi),向1,2-二溴乙烷(6.77g,36mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液加入D-青霉胺甲酯鹽酸鹽(6g,30mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(13.7g,90mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室溫下攪拌所得混合物18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑獲得5.5g(97%)的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.29(s,3H),1.42(s,3H),1.78(s,1H),2.29(m,1H),2.94(m,3H),3.39(m,1H),3.72(s,3H)。
實施例24(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酸甲酯
向?qū)嵤├?3產(chǎn)物(155mg,0.82mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入N-甲基嗎啉(0.180ml,1.64mmol),接著加入實施例5產(chǎn)物(200mg,0.82mmol)。在室溫下攪拌所得混合物15小時。真空除去溶劑并用乙酸乙酯溶解殘余物。用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化鈉沖洗有機(jī)層并用無水硫酸鈉干燥。用快速色譜法提純粗產(chǎn)物獲得170mg(52%)的產(chǎn)物。
IR2960,1957,1745,1594,1495,1156,877cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(s,3H),1.61(s,3H),2.46(m,1H),3.12(m,1H),3.41(s,3H),3.76(m,1H),4.05(m,1H),4.41(s,1H),4.62(m,2H),4.89(m,2H),5.36(m,1H),6.94(d,2H,J=9.0Hz),7.65(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ24.6,27.2,28.4,29.7,40.1,41.2,51.3,62.7,66.1,86.3,114.9,129.1,130.7,161.7,168.7,209.6;HR-MSm/z C18H23NO5S2的計算值398.1090;實測值398.1089。
實施例25(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酸 將實施例24的產(chǎn)物(150mg,0.38mmol)、氫氧化鋰(18mg,0.76mmol)在四氫呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和水(1ml)溶液中采用實施例12的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得50mg(53%,以未反應(yīng)初始物計)的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,丙酮-d6)δ1.35(s,3H),1.55(s,3H),2.52(m,1H),3.05(m,1H),3.82(m,1H),4.02(m,1H),4.40(s,1H),4.68(m,2H),4.94(m,2H),5.46(m,1H),7.07(d,2H,J=9.0Hz),7.75(d,2H,J=9.0Hz);13C NMR(75MHz,丙酮-d6)δ24.5,27.3,28.4,40.0,41.1,62.7,66.2,77.2,86.2,115.0,129.3,130.7,162.0,172.3,209.6;HR-MSm/z C17H21NO5S2的計算值384.0933;實測值384.0932。
實施例26(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺 將實施例25的產(chǎn)物(65mg,0.17mmol)、1-羥基苯并三唑(28mg,0.20mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(46mg,0.24mmol)、N-甲基嗎啉(0.028ml,0.26mmol)和羥胺(0.052ml,0.85mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中采用實施例13的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得40mg(59%)的產(chǎn)物。
IR3351,3241,2963,1960,1655,1594,1153,874cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,3H),1.46(s,3H),2.61(m,1H),2.93(m,1H),3.80(m,1H),4.02(m,1H),4.09(s,1H),4.72(m,2H),5.07(m,2H),5.58(m,1H),7.13(d,2H,J=9.0 Hz),7.68(d,2H,J=9.0Hz),8.91(s,1H),10.8(s,1H);13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ24.0,26.5,28.5,41.0,58.6,65.4,77.2,86.4,115.1,128.7,130.9,161.1,164.0,208.9;
HR-MSm/z C17H22N2O5S2的計算值399.1042;實測399.1039。
實施例27(3S)-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-3-硫代嗎啉甲酸叔丁酯 向4-(4-羥基苯磺?;?-2,2-二甲基硫代嗎啉-3-甲酸叔丁酯(697mg,1.8mmol)的四氫呋喃(6ml)溶液加入三苯基膦(566mg,2.16mmol)和實施例7的產(chǎn)物(160mg,1.9mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液,接著在0℃溫度下加入偶氮二甲酸二乙基酯(0.312ml,1.98mmol)。在室溫下攪拌所得混合物4小時并真空除去溶劑。用硅膠柱色譜法提純殘余物獲得(400mg,49%)白色固體產(chǎn)物。
IR2975,1969,1736,1594,1154,882cm-1;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(s,9H),1.32(s,3H),1.61(s,3H),1.68(d,3H,J=7.2Hz),2.43(m,1H),3.12(m,1H),3.87(m,1H),4.04(m,1H),4.32(s,1H),4.57(m,1H),5.27(m,1H),5.26(m,1H),6.94(d,2H,J=7.4Hz),7.66(d,2H,J=7.4Hz);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13.7,24.7,27.6,27.9,28.7,29.7,40.3,41.0,63.1,66.7,82.1,86.3,88.0,88.1,115.1,129.1,131.5,161.7,167.6,206.2,206.3;HR-MSm/z C22H31NO5S2的計算值454.1716;實測值454.1713。
實施例28(3S)-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-3-硫代嗎啉甲酸
向?qū)嵤├?7的產(chǎn)物(200mg,0.44mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液加入三氟乙酸溶液(1ml)并在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空除去溶劑并用硅膠柱色譜法提純殘余物獲得(120mg,69%)白色固體產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ1.35(s,3H),1.55(s,3H),1.63(m,3H),2.51(m,1H),3.05(m,1H),3.80(m,1H),4.01(m,1H),4.39(s,1H),4.65(m,1H),5.33(m,1H),7.07(d,2H,J=7.4Hz),7.71(d,2H,J=7.4Hz);13C NMR(100MHz,丙酮-d6)δ14.0,15.6,25.1,27.9,40.4,41.9,63.5,66.1,67.2,87.4,88.3,115.8,130.0,162.7,169.9,206.1;HR-MSm/z C18H23NO5S2的計算值415.1355;實測值415.1349。
實施例29(3S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-3-硫代嗎啉甲酰胺 將實施例28的產(chǎn)物(190mg,0.46mmol)、1-羥苯并三唑(75mg,0.55mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(123mg,0.64mmol)、N-甲基嗎啉(0.076ml,0.69mmol)和羥胺(0.141ml,2.3mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)溶液中采用實施例13的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得50mg(32%)的產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(s,3H),1.39(s,3H),1.60(m,3H),2.54(m,1H),2.86(m,1H),3.74(m,1H),3.95(m,1H),4.03(s,1H),4.63(m,1H),5.35(m,1H),7.06(d,2H,J=7.0Hz),7.62(d,2H,J=7.0Hz),8.82(s,1H),10.80(s,1H)。
HR-MSm/z C18H24N2O5S2的計算值413.1199;413.1209。
實施例303-羥基-2-(4-甲氧基苯磺?;被?丙酸甲酯 向D,L-絲氨酸甲酯(5.0g,32.14mmol)和三乙胺(15.7ml,0.012mmol)的二氯甲烷(100ml)混合溶液(冷卻到0℃),分次加入4-甲氧基苯磺酰氯(6.64g,32.14mmol)。然后在氬氣流、室溫下攪拌混合物48小時。用二氯甲烷(100ml)稀釋反應(yīng)物,用水(60ml)、2N檸檬酸(60ml)、飽和氯化鈉(60ml)沖洗并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得固體物。用乙酸乙酯結(jié)晶所得固體物獲得5.0g(54%)白色結(jié)晶產(chǎn)物,mp92-94℃。
對C11H15NO6S的分析計算值C,45.7;H,5.2;N,4.8;S,11.1;實測值C,45.6;H,5.2;N,4.8;S,11.1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.04(b,1H),3.63(s,3H),3.87(s,3H),3.89(d,2H,J=3.7Hz),3.97(m,1H),5.66(d,1H,J=7.5Hz);6.98(d,2H,J=9Hz);7.8(d,2H,J=9Hz);MS(ES)m/z 290.1(M+H)+。
實施例313-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?;?-(2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯
向在冰浴中冷卻的3-羥基-2-(4-甲氧基苯磺?;被?-丙酸甲酯(15.0g,51.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(125ml)溶液,分批加入氫化鈉(2.29g,57.03mmol,60%的油溶液)。在0℃溫度下攪拌混合物20分鐘后滴加入2-硝基芐基溴(12.32g,57.03mmol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液。在室溫下攪拌溶液48小時并用乙酸乙酯(500ml)和水稀釋溶液。分離有機(jī)層,再用乙酸乙酯(250ml)萃取水層。用水(200ml)、1N碳酸氫鈉(200ml)和飽和氯化鈉(200ml)沖洗合并的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑并用乙酸乙酯研磨殘余固體物、冷卻并過濾獲得13.5g(61%)白色晶體物,mp 127-129℃。
對C18H20N2O8S的分析計算值C,50.9;H,4.8;N,6.6;實測值C,50.9;H,4.8;N,6.5;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.06(m,1H),3.51(s,3H),3.89(s,3H),3.92(m,2H),4.59(t,1H,J=5.7Hz);4.83(d,1H,J=18Hz);4.96(d,1H,J=18Hz),6.96(d,2H,J=6.9Hz),7.43(m,1H),7.69(m,1H),7.76(d,2H,J=6.8Hz),7.97(d,1H,J=6),8.03(d,1H,J=9Hz);MS(ES)m/z 425.2(M+H)+。
實施例322-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?;?氨基]-3-羥基丙酸甲酯
在氮氣流下,向3-羥基-2-[(4-甲氧基苯磺?;?-(2-硝基芐基)氨基]丙酸甲酯(1.5g,3.53mmol)的無水乙醇(5ml)混合溶液加入甲酸銨(1.12g,17.69mmol),接著加入10%碳載鈀(0.50g)。在室溫下攪拌混合物過夜然后在80℃溫度下加熱2小時。用硅藻土過濾混合物并真空濃縮濾液直到干獲得半固體狀物質(zhì)。用乙酸乙酯研磨獲得0.65g(47%)的白色晶體,m.p.138-140℃。
C18H22N2O6S的分析值計算值C,54.8;H,5.6;N,7.1;實測值C,53.0;H,5.6;N,6.8;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.6(寬峰,1H),3.29(dd,1H,J=6Hz),3.56(s,3H),3.78(m,1H),3.89(s,3H);4.2(d,1H,J=15Hz);4.62(d,1H,J=15Hz),4.71(m,1H),6.67(d,2H,J=6Hz),6.98(d,1H,J=6Hz),7.01(m,2H),7.12(m,1H),7.84(m,2H);MS(ES)m/z 395.3(M+H)+。
實施例332-[(2-乙?;被S基)-(4-甲氧基苯磺?;?-氨基]丙烯酸甲酯 使2-[(2-氨基芐基)-(4-甲氧基苯磺?;?氨基]-3-羥基丙酸甲酯(8.0g,20.28mmol)的二氯甲烷(60ml)混合溶液冷卻至0℃,然后加入三乙胺(12.69ml,91.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液,接著加入乙酰氯(4.34ml,60.84mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜并用二氯甲烷稀釋。用水、2N檸檬酸、飽和氯化鈉沖洗混合物后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得8.6g黃色油。
C20H22N2O6S的分析值計算值C,57.40;H,5.30;N,6.69;實測值C,55.34;H,5.19;N,6.02;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.31(s,3H),3.67(s,3H),3.91(s,3H),4.44(s,2H),5.46(s,1H);6.27(s,1H);6.82(d,1H,J=6.6Hz),7.02(m,1H),7.03(d,2H,J=6Hz),7.28(m,1H),7.77(d,2H,J=6Hz),8.05(d,1H,J=8Hz),8.6(br,1H);MS(ES)m/z 418.9(M+H)+。
實施例342-[(2-苯甲酰基氨基-芐基)-(4-甲氧基-苯磺?;?-氨基]-丙烯酸甲酯 將實施例32的產(chǎn)物(500mg,1.268mmol)、三乙胺(0.884ml,6.34mmol)和苯甲酰氯(0.324ml,2.79mmol)在二氯甲烷(60ml)溶液中采用實施例33的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得620mg(100%)的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.5(s,3H),3.89(s,3H),4.48(s,2H),5.37(s,1H);6.25(s,1H);6.8(m,1H),6.99(m,3H),7.38(m,1H),7.56(m,3H),7.72(m,2H),8.18(m,3H),9.29(s,1H)。
MS(ES)m/z 480.9(M+H)。
實施例351-乙?;?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯 向2-[(2-乙?;被?芐基)-(4-甲氧基苯磺?;?氨基]丙烯酸甲酯(8.40g,20.07mmol)的無水甲醇(5ml)溶液加入無水碳酸氫鈉(2.19g,26.09mmol)溶液并在室溫下攪拌混合物過夜。加入無水碳酸氫鈉(2.2g)并攪拌混合物18小時,加熱至50℃溫度3小時并真空除去溶劑。用水和乙酸乙酯溶解殘余物。分離有機(jī)層,用飽和氯化鈉沖洗并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后在真空中干燥殘余物獲得6.64g白色晶體物,m.p.150-155℃。
C20H22N2O6S的分析值計算值C,57.40;H,5.30;N,6.69;實測值C,57.47;H,5.29;N,6.62;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.82(s,3H),2.93(dd,1H,J=12Hz),3.68(s,3H),3.84(s,3H),4.61(d,2H,J=15Hz);4.93(d,1H,J=15Hz);5.12(d,1H,J=15Hz),6.89(d,2H,J=9Hz),7.13(dd,1H,J=6Hz),7.33(m,2H),7.48(dd,1H,J=6Hz),7.62(d,2H,J=9Hz);MS(ES)m/z 419.1(M+H)+。
實施例361-苯甲?;?4-(4-甲氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]苯并二氮雜-
3-甲酸甲酯 將實施例34的產(chǎn)物(500mg,1.04mmol)和碳酸氫鈉(114mg,1.35mmol)在甲醇溶液(5ml)中用實施例35的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得460mg(92%)的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.07(b,1H),3.64(s,3H),3.84(s,3H),4.88(d,2H,J=14.55Hz);5.31(b,1H);5.57(b,1H),6.59(d,1H,J=7.23Hz),6.93(m,3H),7.15(m,4H),7.22(m,1H),7.38(m,2H),7.67(m,2H)。
MS(ES)m/z 480.9(M+H)。
實施例371-乙?;?4-(4-羥基苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯 向1-乙?;?4-(4-甲氧基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(9.8g,23.42mmol)的二氯甲烷(50ml)的0℃溶液滴加入1.0M的三溴化硼(51.52ml,51.52mmol)的二氯甲烷溶液并在室溫下攪拌混合物過夜。把冰和水加入反應(yīng)混合物中,濾出不溶性物質(zhì)。用二氯甲烷和水稀釋濾液。分離出有機(jī)層,用飽和氯化鈉沖洗后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑獲得粗產(chǎn)物,用硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯(1∶1))提純粗產(chǎn)物獲得3.2g白色泡沫狀物質(zhì)。
C19H20N2O6S的分析值計算值C,56.43;H,4.98;N,6.93;實測值C,55.07;H,4.72;N,6.47;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.69(br,1H),1.89(s,3H),2.95(dd,1H,J=12Hz),3.56(s,3H),4.6(br,2H);4.64(d,1H,J=15Hz);5.06(d,1H,J=12Hz),5.15(d,1H,J=12Hz),6.78(d,2H,J=9Hz),7.08(t,1H,J=6Hz),7.28(t,1H,J=6Hz),7.41(d,1H,J=6Hz),7.5(d,2H,J=9Hz),7.6(d,1 H,J=6Hz);MS(ES)m/z 404.9(M+H)+。
實施例381-苯甲酰基-4-(4-羥基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-3-甲酸甲酯 將實施例36的產(chǎn)物(9.8g,20.4mmol)、1M三溴化硼(40.8ml,40.8mmol)在二氯甲烷(50ml)溶液中用實施例37的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得4.8g(50%)的產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.05(b,1H),3.63(s,3H),4.87(b,2H),5.28(b,1H),5.55(b,1H);6.6(b,2H),6.82(d,2H,J=8.7Hz),6.98(b,1H),7.15(b,4H),7.23(b,1H),7.40(b,1H),7.63(d,2H,J=7.8)。
MS(ES)m/z 466.9(M+H)。
實施例391-乙?;?4-{[4-丁-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯 向三苯基膦(525mg,2.0mmol)的甲苯(5ml)攪拌溶液加入丁-2,3-二烯-1-醇(140mg,2.0mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液,接著加入1-乙?;?4-(4-羥基苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-[1,4]苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(750mg,1.85mmol)。在氮氣流下,向該溶液緩慢滴加偶氮二甲酸二乙基酯(0.315ml,2.0mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜并真空濃縮至干。在硅膠制備型板上用色譜法(乙酸乙酯己烷(1∶1))提純殘余物獲得670mg白色晶體產(chǎn)物m.p.80℃-85℃。
IR(KBR)3040,1966,1748,1697,1249,1028cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.86(s,3H),2.96(dd,1H,J=4.2),3.67(s,3H),4.6(m,2H);4.66(br,1H);4.69(d,1H,J=12Hz),4.89(m,2H),5.07(d,1H,J=12Hz),5.15(d,1H,J=12Hz),5.35(m,1H),6.9(d,2H,J=6Hz),7.13(dd,1H,J=4Hz),7.33(dd,1H,J=4Hz),7.47(d,1H,J=3Hz),7.63(d,1H,J=3Hz),7.67(m,2H);MS(ES)m/z 457.2(M+H)+。
實施例401-苯甲?;?4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯 將實施例38的產(chǎn)物(650mg,1.39mmol)、丁-2,3-二烯-1-醇(105mg,1.5mmol)、三苯基膦(393mg,1.50mmol)、偶氮二甲酸二乙基酯(0.273ml,1.50mmol)和四氫呋喃(0.4ml)在甲苯(3ml)溶液中采用實施例39的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得300mg(42%)產(chǎn)物。
IR(KBR)2954,1959,1750,1634,1494,1329,1157,839cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.06(b,1H),3.6(s,3H),4.59(m,2H),4.88(m,4H);5.35(m,2H);5.56(b,1H),6.59(d,1H,J=5.6Hz),6.92(m,2H),6.97(b,1H),7.14(m,5H),7.24(b,1H),7.42(b,1H),7.71(b,2H)。
MS(ES)m/z 518.9(M+H)。
實施例411-苯甲?;?4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯
將實施例38的產(chǎn)物(840mg,1.80mmol)、戊-2,3-二烯-1-醇(197mg,2.34mmol)、三苯基膦(614mg,2.34mmol)、偶氮二甲酸二乙基酯(0.367ml,2.34mmol)和四氫呋喃(0.6ml)在甲苯(4ml)溶液中采用實施例39的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得310mg(32%)產(chǎn)物。
IR(KBR)2953,1971,1749,1636,1329,1157,767cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67(m,3H),3.06(b,1H),3.64(s,3H),4.57(m,2H);4.87(d,2H,J=11.2);5.28(m,3H),5.55(b,1H),6.58(d,2H,J=5.55),6.95(m,4H),7.14(m,5H),7.43(b,1H),7.69(b,2H)。
MS(ES)m/z 532.8(M+H)。
實施例421-乙?;?4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-23,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸 向1-乙酰基-4-{[4-丁(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸甲酯(550mg,1.21mmol)的四氫呋喃(1ml)、甲醇(1ml)和水(5ml)溶液加入氫氧化鋰水合物(127mg,3.03mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時后真空濃縮至干。把水加入殘余物并用二乙醚沖洗,用2N鹽酸酸化,乙酸乙酯萃取,用飽和氯化鈉沖洗后用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后真空干燥殘余物獲得525mg白色泡沫狀物質(zhì)。
IR(KBR)3245,3040,1957,1746,1624,1252,1154,895cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.88(s,3H),3.0(dd,1H,J=4.2Hz),4.53(m,2H),4.66(m,2H);4.86(m,2H);5.13(d,1H,J=15Hz),5.37(m,2H),6.52(b,1H),6.84(d,2H,J=15Hz),7.12(m,1H),7.35(m,1H),7.46(m,1H),7.55(m,1H),7.65(m,2H);C22H22N2O6S的分析值計算值C,59.72;H,5.01;N,6.33;實測值C,57.00;H,5.43;N,6.85;MS(ES)m/z 443.2(M+H)+。
實施例431-苯甲?;?4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-3-甲酸 將實施例40的產(chǎn)物(270mg,0.521mmol)、氫氧化鋰(55mg,1.3mmol)在水(0.4ml)、甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)溶液中采用實施例42的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得260mg(99%)產(chǎn)物。
IR(KBR)3390,2939,1957,1741,1594,1495,1155,1093,833cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.06(b,1H),3.05-3.7(b,1H),4.5(m,2H);4.83(b,2H);4.89(m,2H),5.18(b,1H),5.36(m,1H),5.65(b,1H),6.57(d,1H,J=5.6Hz),6.89(m,2H),6.98(b,1H);7.13(m,5H),7.28(b,1H),7.43(b,1H),7.67(d,2H,J=5.6)。
MS(ES)m/z 502.9(M-H)。
實施例441-苯甲?;?4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸 將實施例41的產(chǎn)物(280mg,0.526mmol)、氫氧化鋰(55mg,1.32mmol)在水(0.4ml)、甲醇(1ml)和四氫呋喃(1ml)溶液中采用實施例42的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得260mg(95%)產(chǎn)物。
IR(KBR);3436,2945,1969,1748,1595,1495,1317,1154,808cm-1;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67(m,3H),2.2-2.9(b,1H),3.02(b,1H),4.56(m,2H);4.83(b,2H);5.26(m,3H),5.65(b,1H),6.57(d,2H,J=5.7),6.94(m,3H),7.14(m,4H),7.26(m,2H),7.43(b,1H),7.67(d,2H,J=5.7)。
MS(ES)m/z 516.9(M-H)。
實施例451-乙?;?4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酰胺 向1-乙酰基-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酸(400mg,0.90mmol)的二氯甲烷(3ml)和二甲基甲酰胺(1ml)的攪拌溶液加入1-羥基苯并-三唑(147mg,1.08mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(225mg,1.18mmol)。攪拌溶液1小時后加入羥胺(477μl,7.23mmol,50%水溶液)。在室溫下攪拌反應(yīng)液24小時,用二氯甲烷稀釋,水沖洗后真空濃縮。在硅膠制備型板(含10%MeOH的EtOAc溶液)上用色譜法提純粗產(chǎn)物獲得228mg的白色泡沫物質(zhì)。
IR(KBR)3180,2962,1956,1660,1494,1260,1153,1028,802cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73(s,3H),4.62(m,2H),4.85(br,4H),4.99(m,2H);5.18(br,1H),5.48(m,1H),6.99(d,2H,J=8Hz),7.2(br,2H),7.59(m,4H),9.0(br,1H),11.0(br,1H);C22H23N3O6S的分析值計算值C,57.76;H,5.07;N,9.18;實測值C,58.98;H,5.55;N,7.78;MS(ES)m/z 458.2(M+H)+。
實施例461-苯甲?;?4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺?;?-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-3-甲酸羥酰胺 將實施例43的產(chǎn)物(230mg,0.456mmol)、1-羥基苯并三唑(111mg,0.821mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(157mg,0.821mmol)和羥胺在二甲基甲酰胺(3ml)的50%水溶液(0.251ml,4.1mmol)中采用實施例45的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得95mg(40%)的產(chǎn)物。
IR(KBR)3224,2962,1956,1643,1494,1323,1154,766cm-1;1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.32(b,1H),4.64(m,2H),4.78(br,2H),5.0(m,2H);5.26(br,1H),5.5(m,2H),6.5(b,2H),6.89(br,1H),7.06(m,2H),7.28(m,5H),7.7(b,2H),8.97(br,1H),11.0(br,1H);MS(ES)m/z 519.8(M+H)。
實施例471-苯甲酰基-N-羥基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酰胺
將實施例44的產(chǎn)物(230mg,0.444mmol)、1-羥基苯并三唑(72mg,0.533mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(111mg,0.579mmol)和羥胺在二甲基甲酰胺(3ml)的50%水溶液(0.217ml,3.55mmol)中采用實施例45的步驟進(jìn)行反應(yīng)獲得130mg(55%)的產(chǎn)物。
IR(KBR)3220,2962,1968,1645,1494,1323,1261,1154,801cm-1;1H MR(300MHz,DMSO)δ1.59(m,3H),4.62(m,3H),4.79(b,3H);5.34(m,3H),6.5(b,1H),7.06(m,4H),7.22(m,6H),7.71(b,2H),8.96(b,1H),11.0(b,1H)MS(ES)m/z 531.8(M-H)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中X是-S-、-SO-、-SO2-或-P(O)-R8;Y是芳基或雜芳基,前提條件是X和Z不能與Y的相鄰原子鍵合;Z是-O-、-NH-、-CH2-或-S-;R1是氫、芳基、雜芳基、環(huán)雜烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基;R2是氫、芳基、雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、C5-C8環(huán)雜烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基;R1和R2可與所連接的原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)烷基環(huán)或環(huán)雜烷基環(huán),該術(shù)語與下文定義相同;R3是氫、3-6個碳原子的環(huán)烷基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基;或者R1和R3可與所連接的原子一起構(gòu)成5-8元環(huán),其中R1和R3代表以下結(jié)構(gòu)式的二價部分 和 A是芳基或雜芳基;Q是C-C單鍵或雙鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR11或-CONR12;s是0-3的整數(shù);u是1-4的整數(shù);m是1-3的整數(shù);R4和R5各自獨立是氫或1-6個碳原子的烷基;R6和R7各自獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基;或者R6和R7可與所連接的原子一起構(gòu)成3-7元環(huán)烷基環(huán)或環(huán)雜烷基環(huán);R8是1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基或雜芳基;R9和R10各自獨立選自氫、-OR13、-NR13R14、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-COOR13或-CONR13R14;或者R9和R10一起構(gòu)成3-6個碳原子的C3-C6環(huán)烷基或環(huán)雜烷基環(huán);或者R9和R10與所連接的碳原子一起構(gòu)成羰基;R11是氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)雜烷基、芳基、雜芳基、-S(O)nR13、-COOR13、-CONR13R14、-SO2NR13R14或-COR13,并且n是0-2的整數(shù);R12是氫、芳基、雜芳基、1-6個碳原子的烷基或3-6個碳原子的環(huán)烷基;R13和R14各自獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、芳基、雜芳基或環(huán)雜烷基;且其中-NR13R14可形成吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮雜環(huán)丁烷;且在上述定義中所述芳基具有6-10個碳原子且任選被單取代、雙取代或三取代;所述雜芳基是具有1-3個選自-N-、-NR11、-S-和-O-的雜原子的5-10元單環(huán)或雙環(huán),而且任選被單取代或雙取代;所述烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基任選被單取代或多取代;所述芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、鏈炔基或環(huán)烷基的取代基為選自以下基團(tuán)的相同或不同取代基鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的鏈炔基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、-OR8、-CN、-COR8、1-4個碳原子的全氟烷基、1-4個碳原子的-O-全氟烷基、-CONR13R14、-S(O)nR13、-OPO(OR13)OR14、-PO(OR13)R14、-OC(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-COOR13、-SO3H、-NR13R14、-N[(CH2)2]2NR13、-NR13COR14、-NR13COOR14、-SO2NR13R14、-NO2、-N(R13)SO2R14、-NR13CONR13R14、-NR13C(=NR14)NR13R14、-NR13C(=NR14)N(SO2R13)R14、NR13C(=NR14)N(C=OR13)R14-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR13R14、苯基、雜芳基或環(huán)雜烷基;所述環(huán)雜烷基是具有1或2個獨立選自-N-、-NR11、-S-或-O-的雜原子的5-8元飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán),而且任選被單取代或雙取代,其中取代基是選自以下基團(tuán)的相同或不同取代基1-6個碳原子的烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基和環(huán)雜烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中X是-SO2-。
3.權(quán)利要求1或2的化合物,其中Y是芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物,其中Y是苯基。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物,其中Z是氧。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物,其中R4和R5是氫。
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物,其中R6是氫。
8.權(quán)利要求1-7任一項的化合物,其中R7是氫或甲基。
9.權(quán)利要求1-8任一項的化合物,其中R2是異丙基。
10.權(quán)利要求1-8任一項的化合物,其中R1和R3代表以下結(jié)構(gòu)式的二價部分 其中Q是NR11,u和m是1,而A是苯基。
11.權(quán)利要求1-8任一項的化合物,其中R1和R3共同與各自連接的原子一起構(gòu)成硫代嗎啉環(huán)。
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽,其中所述絕對立體化學(xué)用以下結(jié)構(gòu)式表示
13.權(quán)利要求1的化合物,其中Y是芳基,X是-SO2-,Z是氧,R4、R5和R6是氫,R7是氫或甲基,且R2是異丙基。
14.權(quán)利要求1或13的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽,其中Y是芳基,R1和R3與各自連接的原子一起構(gòu)成硫代嗎啉環(huán)。
15.權(quán)利要求13或14的化合物,其中Y是苯基。
16.權(quán)利要求15化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽,其中絕對立體化學(xué)見用以下結(jié)構(gòu)式表示
17.權(quán)利要求1的化合物,其為一種下述化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽2-({[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)-N-羥基-3-甲基丁酰胺、2-[{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-羥基- 3-甲基丁酰胺、N-羥基-3-甲基-2-({[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀氨基)丁酰胺、N-羥基-3-甲基-2-(甲基{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺酰基}-氨基)丁酰胺、(3S)-4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-N-羥基-2,2-二甲基-3-硫代嗎啉甲酰胺、(3S)-N-羥基-2,2-二甲基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-3-硫代嗎啉甲酰胺、1-乙?;?4-{[4-(2,3-丁二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-N-羥基-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酰胺、1-苯甲?;?4-(4-丁-2,3-二烯基氧基-苯磺酰基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[e][1,4]二氮雜-3-甲酸羥酰胺、1-苯甲酰基-N-羥基-4-{[4-(2,3-戊二烯基氧基)苯基]磺?;鶀-2,3,4,5-四氫-1H-1,4-苯并二氮雜-3-甲酰胺。
18.一種治療需要這種治療的哺乳動物的THF-α轉(zhuǎn)化酶(TACE)介導(dǎo)性疾病的方法,該方法包括對所述哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-17任一項定義的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
19.一種治療需要這種治療的哺乳動物的基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)性疾病的方法,該方法包括對所述哺乳動物給予治療有效量的權(quán)利要求1-17任一項定義的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求18或19的方法,其中所治療的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥、AIDS、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性回腸炎、退行性軟骨丟失、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、炎癥、發(fā)燒、胰島素抵抗、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病、炎癥性腸病和HIV。
21.一種藥用組合物,該組合物包含權(quán)利要求1-17任一項定義的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體。
22.一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物的方法,該方法包括a)使以下結(jié)構(gòu)式V的化合物或其反應(yīng)性衍生物與羥胺反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z與權(quán)利要求1定義相同,Q是COOH,從而獲得相應(yīng)的式(I)化合物;或者b)使以下結(jié)構(gòu)式VI的化合物去保護(hù) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y和Z與權(quán)利要求1定義相同,R20是保護(hù)基,從而獲得式(I)化合物;c)折分式(I)化合物的旋光異構(gòu)體混合物(例如消旋體),從而分離出一種基本上不含其它對映體或非對映體的對映體或非對映體;或者d)用藥物學(xué)上可接受的酸酸化式(I)的堿性化合物獲得藥物學(xué)上可接受的鹽。
23.一種下式化合物, 其中R4、R5、R6和R7與權(quán)利要求1定義相同,且J是氟、氯或溴。
全文摘要
式(I)化合物可用于治療TNF-α介導(dǎo)性疾病,例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、敗血癥、AIDS、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、節(jié)段性回腸炎、退行性軟骨丟失、移植排斥反應(yīng)、惡病質(zhì)、炎癥、發(fā)燒、胰島素抵抗、敗血癥性休克、充血性心力衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病、炎癥性腸病和HIV。
文檔編號A61P31/04GK1610661SQ02826390
公開日2005年4月27日 申請日期2002年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月1日
發(fā)明者V·P·桑達(dá)納亞卡, E·G·德洛斯桑托斯 申請人:惠氏控股公司